Золекс концентрат 4 мг/5 мл

Один мл препарата содержит активное вещество - золедроновой кислоты моногидрат, 0,85 мг (в пересчете на золедроновую кислоту – 0,8 мг), вспомогательные вещества - маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный бесцветный раствор.

• профилактика нарушений со стороны скелета (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, лучевая терапия или оперативные вмешательства на кости, или гиперкальциемия опухолевого генеза) у взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей. • лечение взрослых пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ).

Механизм действия Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, обладающих избирательным селективным действием на костную ткань. Является ингибитором остеокластической резорбции кости. Селективное действие бисфосфонатов обусловлено высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако, точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В долгосрочных исследованиях на животных золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. В дополнение к тому, что золедроновая кислота является мощным ингибитором резорбции кости, золедроновая кислота также обладает несколькими противоопухолевыми свойствами, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастатического заболевания костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства: • in vivo: ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток, отмечается антиангиогенная и противоболевая активность; • in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптотическая активность на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими цитотоксическим лекарственными средствами; антиадгезивная/инвазивная активность. Результаты клинических испытаний профилактики осложнений у пациентов с распространёнными злокачественными новообразованиями В первом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании сравнивали применение золедроновой кислоты 4 мг с плацебо для профилактики костных осложнений (SRE) у пациентов с раком предстательной железы. Золедроновая кислота 4 мг значительно уменьшала долю пациентов, имеющих, по крайней мере, один вид осложнений со стороны костной системы (SRE), задерживала среднее время до первого SRE на> 5 месяцев и уменьшала ежегодную частоту событий на пациента - уровень костных осложнений. Анализ множественных событий показал снижение риска на 36 % при развитии SRE в группе, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечалось меньшее увеличение боли, чем у тех пациентов, которые получали плацебо, и различия были значимы на 3, 9, 21 и 24 месяцах. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту в дозе 4 мг, меньше страдали от патологических переломов. Эффективность лечения была менее выражена у пациентов с бластическими поражениями. Результаты эффективности приведены в Таблице 2. Во втором исследовании, включающем солидные опухоли, за исключением рака молочной железы или предстательной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно уменьшала долю пациентов с SRE, откладывала среднее время до первого SRE на> 2 месяца и уменьшала коэффициент осложнений со стороны костной системы. Анализ множественных событий показал снижение риска на 30,7 % при развитии SRE, в группе золедроновой кислоты в дозе 4 мг по сравнению с группой плацебо. Результаты эффективности представлены в Таблице 3. Таблица 2 Результаты эффективности (пациенты с раком предстательной железы, получавшие гормональную терапию) Любое SRE (+индуцированная опухолью гиперкальцемия) — Переломы* — Лучевая терапия костей Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 214 — 208 — 214 — 208 — 214 — 208 Доля пациентов с SRE (%) — 38 — 49 — 17 — 25 — 26 — 33 p-значение — 0,028 — 0,052 — 0,119 Среднее время до SRE (дней) — 488 — 321 — Не достигнуто — Не достигнуто — Не достигнуто — 640 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,055 Показатель костной заболеваемости — 0,77 — 1,47 — 0,20 — 0,45 — 0,42 — 0,89 p-значение — 0,005 — 0,023 — 0,060 Снижение риска испытания множественных событий** (%) — 36 — - — Не применимо — Не применимо — Не применимо — Не применимо p-значение — 0,002 — Не применимо — Не применимо * Включая вертебральные и невертебральные переломы ** Количество всех явлений со стороны костной системы, общее количество, а также время до каждого события во время исследования. Таблица 3 Результаты эффективности (пациенты с солидными опухолями, за исключением рака молочной железы или рака предстательной железы) Любое SRE (+индуцированная опухолью гиперкальцемия) — Переломы* — Лучевая терапия костей Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота 4 мг — Плацебо N — 257 — 250 — 257 — 250 — 257 — 250 Доля пациентов с SRE (%) — 39 — 48 — 16 — 22 — 29 — 34 p-значение — 0,039 — 0,064 — 0,173 Среднее время до SRE (дней) — 236 — 155 — Не достигнуто — Не достигнуто — 424 — 307 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,079 Показатель костной заболеваемости — 1,74 — 2,71 — 0,39 — 0,63 — 1,24 — 1,89 p-значение — 0,012 — 0,066 — 0,099 Снижение риска испытания множественных событий ** (%) — 30,7 — - — Не применимо — Не применимо — Не применимо — Не применимо p-значение — 0,003 — Не применимо — Не применимо * Включая вертебральные и невертебральные переломы ** Количество всех явлений со стороны костной системы, общее количество, а также время до каждого события во время исследования. В третьем рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы, введение золедроновой кислоты в дозе 4 мг или памидроната в дозе 90 мг каждые 3-4 недели сравнивали у пациентов с множественной миеломой или раком молочной железы, по меньшей мере, с одним поражением кости. Результаты показали, что золедроновая кислота в дозе 4 мг показала сравнимую эффективность с памидронатом в дозе 90 мг для профилактики SRE. Анализ множественных событий показал значительное снижение риска на 16 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, по сравнению с пациентами, получавшими памидронат. Результаты эффективности представлены в Таблице 4. Таблица 4 Результаты эффективности (пациенты с раком молочной железы и множественной миеломой) Любое SRE (+индуцированная опухолью гиперкальцемия) — Переломы* — Лучевая терапия костей Золедроновая кислота 4 мг — Памидронат 90 мг — Золедроновая кислота 4 мг — Памидронат 90 — Золедроновая кислота 4 мг — Памидронат 90 мг N — 561 — 555 — 561 — 555 — 561 — 555 Доля пациентов с SRE (%) — 48 — 52 — 37 — 39 — 19 — 24 p-значение — 0,198 — 0,653 — 0,037 Среднее время до SRE (дней) — 376 — 356 — Не достигнуто — 714 — Не достигнуто — Не достигнуто p-значение — 0,151 — 0,672 — 0,026 Показатель костной заболеваемости — 1,04 — 1,39 — 0,53 — 0,60 — 0,47 — 0,71 p-значение — 0,084 — 0,614 — 0,015 Снижение риска испытания множественных событий ** (%) — 16 — - — Не применимо — Не применимо — Не применимо — Не применимо p-значение — 0,030 — Не применимо — Не применимо * Включая вертебральные и невертебральные переломы ** Количество всех явлений со стороны костной системы, общее количество, а также время до каждого события во время исследования. Золедроновая кислота в дозе 4 мг также изучалась в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 228 пациентов с задокументированными метастазами в костях на фоне рака молочной железы, с целью оценить влияние 4 мг золедроновой кислоты на отношение скорости развития события со стороны костной системы (SRE), рассчитанное как общее количество SRE (исключая гиперкальциемии и скорректированное по предыдущим переломам), разделенное на общий период риска. Пациенты получали либо 4 мг золедроновой кислоты, либо плацебо каждые четыре недели в течение одного года. Пациенты были равномерно распределены по группам, 1 группа получала лечение золедроновой кислотой и 2 группа получала плацебо. Показатель SRE (события/человеко-год) составлял 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Доля пациентов с, по меньшей мере, одним SRE (исключая гиперкальциемию) составила 29,8 % в группе, получавшей золедроновую кислоту, по сравнению с 49,6 % в группе плацебо (р = 0,003). Медианное время начала первого SRE не было достигнуто в группе, пролеченной золедроновой кислотой, в конце исследования и значительно удлинилось по сравнению с плацебо (р=0,007). Золедроновая кислота в дозе 4 мг уменьшала риск SRE на 41 % при анализе многократных событий (отношение риска = 0,59, р = 0,019) по сравнению с плацебо. В группе, получавшей золедроновую кислоту, статистически значимое улучшение показателей боли (с использованием Краткой оценки боли, BPI) наблюдалось через 4 недели и в каждую последующую временную точку в ходе исследования по сравнению с плацебо (рисунок 1). Оценка по шкале выраженности боли для золедроновой кислоты была значительно ниже исходного уровня, а уменьшение болевого синдрома сопровождалось тенденцией снижения оценки анальгетиков. Рисунок 1.Средние изменения оценки по BPI от исходного уровня. Статистически значимые различия отмечались (* p < 0,05) для сравнений видов лечения (4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо) Плацебо Золедроновая кислотаПлацебо Золедроновая кислотаСреднее изменение BPI от исходного уровняСреднее изменение BPI от исходного уровняВремя в исследовании (недели)Время в исследовании (недели) Исследование CZOL446EUS122/SWOG Первичной целью данного обсервационного исследования была оценка накопительной частоты остеонекроза челюсти (ОНЧ) за 3 года у онкологических пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту. По клиническим показаниям были применены терапия ингибиторами остеокласта, другая противоопухолевая терапия и стоматологическая помощь, чтобы наилучшим образом представить помощь иностранным студентам и детям-сиротам. Профилактический осмотр у стоматолога рекомендован, но не обязателен. Из 3491 пациента, подлежащего оценке, было установлено 87 случаев заболевания ОНЧ. Общая предполагаемая кумулятивная частота подтвержденных случаев ОНЧ за 3 года составила 2,8 % (95 % ДИ: 2,3–3,5 %). Наблюдалась частота 0,8 % за первый год и 2,0 % за второй. Частота подтвержденного ОНЧ за третий год была наивысшей у пациентов с миеломой (4,3 %) и наиболее низкой у пациентов с раком молочной железы (2,4 %). Случаи подтвержденного ОНЧ статистически были значительно выше у пациентов с множественной миеломой (p = 0,03), чем у пациентов другими онкологическими заболеваниями. Результаты клинических испытаний при лечении индуцированной опухолью гиперкальцемии Клинические исследования по лечению индуцированной опухолью гиперкальцемии показали, что влияние золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В исследованиях I фазы с подбором дозы у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, от легкой до умеренной, эффективные дозы были в диапазоне примерно 1,2-2,5 мг. Для оценки влияния 4 мг золедроновой кислоты в сравнении с 90 мг памидроната, результаты двух основных мультицентровых исследований у пациентов с индуцированной опухолью гиперкальциемией были объединены для заранее запланированного анализа. Наблюдалась более быстрая нормализация скорректированного кальция в сыворотке крови на 4-й день для 8 мг золедроновой кислоты и на 7-й день для 4 мг и 8 мг золедроновой кислоты. Наблюдалась следующая частота ответа. Таблица 5 Доля полных ответов в день в комбинированных исследованиях гиперкальцемии, индуцированной опухолью 4 день — 7 день — 10 день Золедроновая кислота 4 мг (N = 86) — 45,3 (p=0,104) — 82,6% (p=0,005)* — 88,4% (p=0,002)* Золедроновая кислота 8 мг (N = 90) — 55,6%(p=0,021)* — 83,3% (p=0,010)* — 86,7%(p=0,015)* Памидронат 90 мг (N=99) — 33,3% — 63,6 % — 69,7% * р-значения сравнимы с памидронатом Среднее время до нормокальциемии составляло 4 дня. Среднее время до рецидива (повторное увеличение кальция в сыворотке, скорректированного альбумином ≥ 2,9 ммоль/л) составляло от 30 до 40 дней для пациентов, получавших золедроновую кислоту, в сравнении с 17 днями для пациентов, получавших памидронат 90 мг (значения р: 0,001 для 4 мг и 0,007 для 8 мг золедроновой кислоты). Не было статистически значимых различий между дозами золедроновой кислоты. В клинических испытаниях 69 пациентов, у которых наблюдался рецидив или были резистентны к первоначальному лечению (золедроновая кислота 4 мг, 8 мг или памидроната 90 мг), получали лечение золедроновой кислоты в дозе 8 мг. Частота ответа у этих пациентов составила около 52 %. Поскольку эти пациенты повторно пролечены дозой 8 мг, нет данных, позволяющих сравнивать с дозой 4 мг золедроновой кислоты. В клинических испытаниях, проведенных у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, общий профиль безопасности среди всех трех групп лечения (золедроновая кислота 4 и 8 мг и памидронат 90 мг) был сходным по типам и степени тяжести. Дети Результаты клинических исследований лечения тяжелого несовершенного остеогенеза у детей и подростков в возрасте от 1 до 17 лет Влияние золедроновой кислоты (внутривенно) на лечение детей и подростов (в возрасте от 1 до 17 лет) с тяжелой степенью остеогенеза (типы I, III и IV) сравнивали с памидронатом (внутривенно) в одном международном, мультицентровом, рандомизированном, открытом исследовании с 74 и 76 пациентами в каждой группе лечения, соответственно. Период исследуемого вида лечения составлял 12 месяцев, с предшествующим 4-9-недельным периодом скрининга, в течение которого витамин D и добавки элементарного кальция принимались в течение, по меньшей мере, 2 недель. По клиническому протоколу пациенты в возрасте от 1 до 3 лет получали 0,025 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной разовой дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте от 3 до 17 лет получали 0,05 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной разовой дозы 0,83 мг) каждые 3 месяца. Было проведено дополнительное исследование, чтобы изучить долгосрочную общую и почечную безопасность применения одного раза в год или дважды в год золедроновой кислоты в течение 12-месячного периода расширенного лечения у детей, которые завершили один год лечения либо золедроновой кислотой, либо памидронатом в основном исследовании. Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение от исходного уровня минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника (МПКТ) после 12 месяцев лечения. Оценочные эффекты лечения МПКТ были сходными, но дизайн исследования был недостаточно устойчивым, чтобы установить не меньшую эффективность для золедроновой кислоты. В частности, не было явных четких доказательств эффективности при переломах или болях. Переломы (нежелательные эффекты) длинных трубчатых костей нижних конечностей отмечались примерно в 24 % (бедренная кость) и 14 % (большая берцовая кость) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в сравнении с 12 % и 5 % у пациентов, получавших памидронат, с тяжелым несовершенным остеогенезом, независимо от типа и причинно-следственной связи заболевания, но общая частота переломов была сопоставима для пациентов, принимающих золедроновую кислоту, и пациентов, получавших памидронат: 43% (32/74) в сравнении 41 % (31/76). Интерпретация риска перелома искажается тем фактом, что переломы являются общими событиями у пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом, как часть процесса болезни. Нежелательные реакции, наблюдаемые у этой популяции, были подобны тем, которые ранее наблюдались у взрослых с распространенными злокачественными новообразованиями, с поражением костной ткани (см. раздел 4.8). Нежелательные реакции, ранжированные по частоте, представлены в Таблице 6. Используется следующая условная стандартная классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ˂1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Таблица 6 Нежелательные эффекты, наблюдаемые у детей с тяжелым несовершенным остеогенезом Нарушения со стороны нервной системы Часто — Головная боль Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Часто — Тахикардия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто — Ринофарингит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — Рвота, тошнота Часто — Боль в животе Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Часто — Боли в конечностях, артралгия, мышечно-скелетная боль Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто — Гипертермия, усталость Часто — Острая фазовая реакция, боль Лабораторные и инструментальные данные Очень часто — Гипокальциемия Часто — Гипофосфатемия 1 Нежелательные эффекты, происходящие с частотой <5 % были оценены с медицинской точки зрения и было показано, что эти случаи согласуются с хорошо известным профилем безопасности золедроновой кислоты (см. раздел 4.8). У детей и подростков с тяжелым несовершенным остеогенезом, введение золедроновой кислоты, по-видимому, был связан с более выраженным риском развития острой фазовой реакции, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии по сравнению с памидронатом, но эта разница снижалась после последующих инфузий. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований с золедроновой кислотой во всех подгруппах в педиатрической популяции при лечении гиперкальциемии, индуцированной опухолью, и предотвращении событий, связанных со скелетом у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костной ткани (см. раздел 4.2 касательно информации по использованию у детей и подростков).

Препарат Золекс должен назначаться и вводиться пациентам только медицинским персоналом, имеющим опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Пациентам, получающим лечение препаратом Золекс, необходимо предоставлять инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и памятку для пациента. Режим дозирования Профилактика нарушений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза для профилактики явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3–4 недели. Пациентам также следует дополнительно применять кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 ME в сутки. При принятии решения о лечении пациентов с костными метастазами с целью профилактики явлений со стороны костной ткани следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца после начала лечения препаратом. Лечение ГОГ Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты. Почечная недостаточность при ГОГ: Лечение препаратом Золекс пациентов с ГОГ с тяжелыми нарушениями функции почек следует рассматривать только после оценки соотношения риска и пользы лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл были исключены. Пациентам с ГОГ, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция режима дозировки не требуется. Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей: Перед началом лечения препаратом Золекс пациентам с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина (КК). КК рассчитывается на основании уровня креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта-Голта. Препарат Золекс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек на момент начала терапии, которые определяются для данной популяции как КК < 30 мл/мин. В клинических исследованиях препарата Золекс пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или > 3,0 мг/дл были исключены. Пациентам с метастазами в костях при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести до начала терапии, которые определяются для данной популяции как КК 30–60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы препарата Золекс: Исходный уровень клиренса креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза Золекс* > 60 — 4.0 мг золедроновая кислота 50–60 — 3.5 мг* золедроновая кислота 40–49 — 3.3 мг* золедроновая кислота 30–39 — 3.0 мг* золедроновая кислота * Дозы были рассчитаны с допущением, что целевая AUC составляет 0,66 (мг•ч/л) (КК = 75 мл/мин). Снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек допускается, чтобы достичь такого же значения AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата Золекс, а в случае ухудшения функции почек лечение следует отменить. В клинических испытаниях ухудшение функции почек было определено следующим образом: • Для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (< 1,4 мг/дл или < 124 мкмоль/л) повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л; • Для пациентов с аномальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или > 124 мкмоль/л) повышение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л. В клинических исследованиях лечение золедроновой кислотой возобновляли только после того, как уровень креатинина достигал значений в пределах 10 % от исходной величины. Терапию золедроновой кислотой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения. Дети Эффективность и безопасность золедроновой кислоты у детей в возрасте 1–17 лет не установлены. Инструкция по приготовлению сниженных доз препарата Золекс Необходимый объем концентрата отбирают следующим образом: • 4,4 мл для дозы 3,5 мг • 4,1 мл для дозы 3,3 мг • 3,8 мл для дозы 3,0 мг Отобранное количество концентрата необходимо дополнительно развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида (м/об) или 5 % раствора глюкозы (м/об). Дозу следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут. Концентрат препарата Золекс нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом, и его следует вводить в виде однократного раствора для внутривенного введения с использованием отдельной системы для в/в инфузий. У пациентов необходимо сохранять хорошую гидратацию до и после введения препарата Золекс. Метод и путь введения Предназначен для внутривенного введения. Извлеченное количество концентрата должно быть дополнительно разбавлено в 100 мл. Доза должна быть введена в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут. Во время приготовления инфузии необходимо соблюдать асептику. Только для одноразового использования. Следует использовать только прозрачный раствор без частиц и обесцвечивания. Дайте охлажденному раствору нагреться до комнатной температуры перед применением. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести рекомендуется принимать сниженные дозы Золекс. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Препарат должен вводить только специалист. Следует избегать внутриартериального введения препарата или попадания в окружающие ткани.

• гиперчувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ препарата • период кормления грудью

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Очень часто • гипофосфатемия Часто • анемия • головная боль • конъюнктивит • боль в костях • миалгия • артралгия • генерализованная боль • почечная недостаточность • лихорадка • гриппоподобный синдром (включая утомляемость, общее недомогание, озноб, приливы) • тошнота • рвота • снижение аппетита • повышение уровня креатинина и мочевины в крови • гипокальциемия Нечасто • тромбоцитопения • лейкопения • реакции повышенной чувствительности • беспокойство • нарушение сна • головокружение • парестезия • дисгевзия • гипестезия • гиперестезия • тремор • сонливость • помутнение зрения • склерит • орбитальное воспаление • артериальная гипертензия • гипотензия • мерцательная аритмия • гипотензия приводящая к обмороку или сосудистому коллапсу • одышка • кашель • бронхоспазм • диарея • запоры • боли в животе • диспепсия • стоматит • сухость во рту • зуд • сыпь (в том числе эритематозная и макулярная сыпь) • повышенное потоотделение • мышечные спазмы • остеонекроз челюсти • острая почечная недостаточность • гематурия • протеинурия • астения • периферические отеки • реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отек, уплотнение, покраснение) • боль в груди • увеличение веса • анафилактическая реакция/шок • крапивница • гипомагниемия • гипокалиемия Редко • панцитопения • ангионевротический отек • спутанность сознания • увеит • брадикардия • сердечная аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии) • интерстициальная болезнь легких • приобретенный синдром Фанкони • артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы • гиперкалиемия гипернатриемия Очень редко • судороги • гипестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии) • эписклерит • остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательная реакция класса бисфосфонатов) и других частей тела, в том числе бедренной кости и тазобедренного сустава. Неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно) • воспаление почек (тубулоинтерстициальный нефрит): признаки и симптомы могут включать уменьшение объема мочи, кровь в моче, тошноту, общее недомогание. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушение функции почек Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения золедроновой кислоты. В сводном анализе данных по безопасности из регистрационных исследований золедроновой кислоты, применявшегося с целью профилактики явлений со стороны костной ткани у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей, частота нежелательных явлений нарушения функции почек, предположительно связанных с золедроновой кислотой, (нежелательные реакции) была следующей: множественная миелома (3,2 %), рак предстательной железы (3,1 %), рак молочной железы (4,3 %), рак легкого и другие солидные опухоли (3,2 %). К факторам, которые могут увеличивать возможность ухудшения функции почек, относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты, или других бисфосфонатов, а также сопутствующее применение других нефротоксичных лекарственных средств или более короткое время инфузии по сравнению с рекомендованным. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. Остеонекроз челюсти Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получавших лекарственные средства, подавляющие резорбцию кости, такие как золедроновая кислота. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды, и у большинства этих пациентов были признаки местной инфекции, в том числе остеомиелит. Большинство сообщений касалось онкологических пациентов, у которых осложнения развивались после удаления зубов или других стоматологических хирургических операций. Фибрилляция предсердий В одном 3-летнем рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в год по сравнению с плацебо при лечении постменопаузального остеопороза (ПМО), общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862) и 1,9 % (75 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Частота серьезных нежелательных явлений, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Дисбаланс, наблюдавшийся в данном исследовании, отсутствовал в других исследованиях золедроновой кислоты, включая золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 недели у онкологических пациентов. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий в данном единственном исследовании не установлена. Реакция острой фазы Данная нежелательная лекарственная реакция представляет собой комплекс симптомов, который включает лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею, артралгию и артрит с последующим опуханием суставов. Время начала составляет < 3 дней после инфузии препарата Золекс, и реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Атипичные переломы бедренной кости. Во время постмаркетингового опыта были отмечены следующие реакции (редко встречающиеся): атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция класса бисфосфонатов). НЛР, связанные с гипокальциемией Гипокальциемия является важным выявленным риском при применении золедроновой кислоты по одобренным показаниям. На основании обзора клинических исследований и пострегистрационных случаев имеются достаточные доказательства, подтверждающие связь между терапией золедроновой кислоты, зарегистрированным явлением гипокальциемии и вторичным развитием аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, зарегистрированными в этих случаях, включая судороги, гипестезия и тетанию. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Клинический опыт при острой передозировке золедроновой кислотой ограничен. Сообщалось об ошибочном введении доз до 48 мг золедроновой кислоты. Пациенты, получившие дозы, превышающие рекомендуемые, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку наблюдались нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушения электролитного баланса сыворотки (включая кальций, фосфор и магний). В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Общие Перед введением препарата следует убедиться в достаточном уровень гидратации пациентов. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска развития сердечно-сосудистой недостаточности. После начала терапии лекарственным препаратом Золекс необходим тщательный контроль стандартных метаболических показателей, связанных с гиперкальциемией, таких как концентрации кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек какой-либо степени, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. Лекарственный препарат Золекс содержит такое же действующее вещество, что и лекарственный препарат Акласта (золедроновая кислота). Пациенты, получающие терапию лекарственным препаратом Золекс, не должны получать одновременно препарат Акласта или другие бисфосфонаты, так как комбинированные эффекты данных препаратов неизвестны. Почечная недостаточность У пациентов с ГОГ и признаками ухудшения функции почек необходимо оценить их состояние и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском. При принятии решения о терапии пациентов с метастазами в кости для предотвращения симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца. Имели место сообщения об ухудшении почечной функции при применении бисфосфонатов. К факторам, которые могут увеличивать возможность ухудшения функции почек, относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение лекарственного препарата Золекс или других бисфосфонатов, а также применение других нефротоксичных лекарственных средств. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек все равно сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении лекарственного препарата Золекс в рекомендованных дозах для профилактики явлений со стороны костной ткани, хотя менее часто. Перед введением каждой дозы препарата Золекс необходимо оценивать у пациентов уровни креатинина в сыворотке крови. В начале лечения препаратом пациентов с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек легкой и средней степени выраженности, рекомендуется применять лекарственный препарат Золекс в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии, лекарственный препарат Золекс должен быть отменен. Терапию лекарственным препаратом Золекс следует возобновить только после того, как концентрация креатинина вернется к значениям, которые находятся в пределах 10 % от исходной величины. Терапию препаратом Золекс следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения. Учитывая возможность нарушения функции почек при применении золедроновой кислоты, а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек на исходном этапе (которые в клинических исследованиях определялись как концентрация креатинина в сыворотке ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4,5 мг/дл у пациентов с ГОГ и ≥ 265 мкмоль/л или ≥ 3,0 мг/дл у больных со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с тяжелыми нарушениями функции почек на исходном этапе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение препарата Золекс у этого контингента больных не рекомендуется. Печеночная недостаточность Поскольку у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью имеются лишь ограниченные клинические данные, не может быть дано никаких конкретных рекомендаций для этой популяции пациентов. Остеонекроз Остеонекроз челюсти В клинических исследованиях нечасто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, получавших золедроновую кислоту. Однако опыт пострегистрационного применения и специализированная литература свидетельствуют о большей частоте сообщений об ОНЧ в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома). Исследование показало, что частота ОНЧ у пациентов с миеломой значительно выше, чем у пациентов с другими типами рака. Необходимо отложить начало лечения или нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта, за исключением экстренных медицинских случаев. Перед назначением бисфосфонатов пациентам с сопутствующими факторами следует провести стоматологическое обследование с соответствующими профилактическими процедурами и оценку соотношения польза/риск. При оценке индивидуального риска развития остеонекроз челюсти следует учитывать следующие факторы риска: • Активность бисфосфоната (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза бисфосфоната; • рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекция), курение; • комедикаментозная терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия шеи и головы, кортикостероиды; • болезни зубов в анамнезе, плохая гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохо прилегающие зубные протезы. Всем пациентам необходимо рекомендовать поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отечность, незаживающие ранки или отделяемое в ходе лечения лекарственным препаратом Золекс. Во время лечения стоматологические операции должны проводиться только после тщательной оценки, и их следует избегать в период времени, непосредственно близкий к введению золедроновой кислоты. У пациентов, у которых на фоне терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может обострить заболевание. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в проведении стоматологических вмешательств, снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прерывания лечения золедроновой кислотой до тех пор, пока заболевание не разрешится, а факторы риска, способствующие его развитию, по возможности, не будут устранены. Остеонекроз других частей тела Сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода при применении бисфосфонатов, в основном, в сочетании с длительной терапией. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового канала включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Следует рассмотреть возможность развития остеонекроза наружного слухового канала у пациентов, получающих бисфосфонаты, которые имеют признаки заболеваний уха, включая хронические ушные инфекции. Кроме того, были зафиксированы единичные случаи возникновения остеонекроза других частей тела, в том числе бедренной кости и тазобедренного сустава, преимущественно у взрослых пациентов с раковыми заболеваниями, принимавших золедроновую кислоту. Костно-мышечная боль В пострегистрационном опыте сообщается о сильной и в некоторых случаях приводящей к инвалидизации боли в костях, суставах и мышцах у пациентов, получающих золедроновую кислоту. Однако такие сообщения являются редкими. Время появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев с момента начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или назначении другого бисфосфоната. Атипичные переломы бедренной кости Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при лечении бисфосфонатами преимущественно у пациентов, длительное время получающих лечение по поводу остеопороза. Такие поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Данные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся визуальными признаками стрессовых переломов, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых возник перелом одной бедренной кости, должна быть исследована контралатеральная бедренная кость. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Решение о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, у которых предполагается наличие атипичного перелома бедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза. Пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. Гипокальциемия Сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (включая судороги, гипестезия и тетанию), сердечной аритмии. В некоторых случаях сообщалось о гипокальциемии, требующей госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Золекс одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом Золекс следует определить уровень кальция в сыворотке крови и устранить гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамина D. Препарат Золекс содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически является «безнатриевым» средством. Однако, если для разбавления препарата Золекс перед введением используется 0,9 % раствор хлорида натрия м/об, то полученная доза натрия будет выше Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нежелательные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автомобилем или использовать машины, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании Золекс, а также при вождении и эксплуатации машин.

Не существует адекватных данных по применению золедроновой кислоты у беременных. Доклинические исследования с золедроновой кислотой показали репродуктивные токсикологические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Золедроновая кислота не должна использоваться во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности. Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Золедроновая кислота противопоказана кормящим женщинам. Фертильность У животных проводилась оценка способности золедроновой кислоты вызывать нежелательные эффекты фертильности у родителей и поколения F1. Результатом этого являлись усиленные фармакологические эффекты, которые считаются связанными с ингибированием веществом метаболизма кальция в скелетных мышцах, что привело к околородовой гипокальциемии, классовому эффекту бисфосфонатов, дистоции и раннему прекращению исследования. Таким образом, эти результаты мешают установить определенный эффект золедроновой кислоты на фертильность у человека.

В клинических исследованиях золедроновую кислоту вводили одновременно с обычно используемыми противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками без клинически видимых взаимодействий. Золедроновая кислота не проявляет заметного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты P450 человека in vitro, но формальных клинических исследований взаимодействия не проводилось. Рекомендуется проявлять осторожность при введении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, так как эти агенты могут оказывать аддитивное действие, приводящее к снижению уровня кальция в сыворотке крови в течение более длительного периода времени, чем это требуется. С осторожностью следует применять золедроновую кислоту с другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами. Следует также обратить внимание на возможность развития гипомагниемии во время лечения. У пациентов с множественной миеломой при применении Золекс в сочетании с талидомидом может повыситься риск дисфункции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при введении золедроновой кислоты совместно с антиангиогенными лекарственными средствами, так как у пациентов, получающих сопутствующее лечение такими лекарственными препаратами, отмечалось увеличение частоты развития ОНЧ.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!