Золеост концентрат 4 мг/5 мл

Один мл концентрата содержит активное вещество - кислота золедроновая (в виде моногидрата) 0,8529 мг, вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрата дигидрат, вода для инъекций, натрия гидроксид (в виде 10 % раствора) или кислота хлороводородная (в виде 10 % раствора). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный бесцветный раствор

- профилактика явлений со стороны скелета (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, лучевая терапия или оперативные вмешательства на кости, или гиперкальциемия опухолевого генеза) у взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей - лечение взрослых пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ).

Механизм действия Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов и действует преимущественно на костную ткань. Препарат Золеост подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Избирательное действие бисфосфонатов на кости связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В долгосрочных исследованиях на животных золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, при этом не оказывая нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Фармакодинамические эффекты Помимо того, что она является сильным ингибитором резорбции кости, золедроновая кислота также обладает рядом противоопухолевых свойств, которые могут способствовать ее общей эффективности при лечении метастазов в кости. В доклинических исследованиях были выявлены следующие свойства: In vivo: ингибирование остеокластической резорбции кости, которая изменяет микроокружение костного мозга, делая его менее благоприятным для роста опухолевых клеток, противоангиогенная и противоболевая активность. In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптотическая активность в отношении опухолевых клеток, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезионная/инвазивная активность. Клиническая эффективность и безопасность Результаты клинических исследований при профилактике явлений со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновую кислоту в дозе 4 мг сравнивали с плацебо для предотвращения событий со стороны скелета (ССС) у пациентов с раком предстательной железы. Золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно снижала долю пациентов, перенесших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (ССС), замедляла среднее время до развития первого ССС на > 5 месяцев и снижала годовую частоту событий на одного пациента — показатель заболеваемости скелета. Анализ множественных событий показал снижение риска развития связанного со скелетом события на 36% в группе золедроновой кислоты 4 мг в сравнении с плацебо. Пациенты, получавшие золедроновую кислоту 4 мг, сообщали о менее выраженном нарастании боли, чем у пациентов, получавших плацебо и через 3, 9, 21 и 24 месяца, разница была значительной. У меньшего числа пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, наблюдались патологические переломы. Эффекты лечения были менее выражены у пациентов с бластными поражениями. Результаты по эффективности представлены в таблице 2. Во втором исследовании, включающем солидные опухоли, отличные от рака молочной железы или рака предстательной железы, золедроновая кислота в дозе 4 мг значительно сократила долю пациентов по событиям, связанным со скелетом (ССС), откладывала среднее время до первого, связанного со скелетом события (ССС) на> 2 месяца и снизила уровень скелетных осложнений. Анализ множественных событий показал снижение риска развития, связанного со скелетом события (ССС) в группе золедроновой кислоты 4 мг - на 30,7%, по сравнению с плацебо. Результаты по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 2 Результаты по эффективности (пациенты с раком предстательной железы, получающие гормональную терапию) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо N — 214 — 208 — 214 — 208 — 214 — 208 Процент пациентов с SRE (%) — 38 — 49 — 17 — 25 — 26 — 33 p-значение — 0,028 — 0,052 — 0,119 Среднее время до SRE (дни) — 488 — 321 — НД — НД — НД — 640 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,055 Уровень скелетных осложнений — 0,77 — 1,47 — 0,20 — 0,45 — 0,42 — 0,89 p-значение — 0,005 — 0,023 — 0,060 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 36 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,002 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто Н/Пне применимо. Таблица 3. Результаты по эффективности (солидные опухоли, помимо рака молочной железы и предстательной железы) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо — Золедроновая кислота, 4 мг — Плацебо N — 257 — 250 — 257 — 250 — 257 — 250 Процент пациентов с SRE (%) — 39 — 48 — 16 — 22 — 29 — 34 p-значение — 0,039 — 0,064 — 0,173 Среднее время до SRE (дни) — 236 — 155 — НД — НД — 424 — 307 p-значение — 0,009 — 0,020 — 0,079 Уровень скелетных осложнений — 1,74 — 2,71 — 0,39 — 0,63 — 1,24 — 1,89 p-значение — 0,012 — 0,066 — 0,099 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 30,7 — — — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,003 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто Н/Пне применимо. В третьей фазе, третьего рандомизированного, двойного, слепого исследования с применением 4 мг золедроновой кислоты или 90 мг памидроната, у пациентов с множественной миеломой или раком молочной железы по меньшей мере с одним поражением кости, сравнивали результаты каждые 3-4 недели. Результаты показали, что при профилактике связанного со скелетом события (ССС), 4 мг золедроновой кислоты показали сравнимую эффективность с 90 мг памидроната. Анализ множественных событий выявил значительное снижение риска (на 16%) у пациентов, получавших 4 мг золедроновой кислоты, в сравнении с пациентами, получавшими памидронат. Результаты по эффективности представлены в таблице 4. Таблица 4 Результаты по эффективности (пациенты с раком молочной железы и множественной миеломой) Любое ССС (+ ГОГ) — Переломы* — Лучевая терапия костной ткани Золедроновая кислота, 4 мг — 90 мг Пам — Золедроновая кислота, 4 мг — 90 мг Пам — Золедроновая кислота, 4 мг — 90 мг Пам N — 561 — 555 — 561 — 555 — 561 — 555 Процент пациентов с SRE (%) — 48 — 52 — 37 — 39 — 19 — 24 p-значение — 0,198 — 0,653 — 0,037 Среднее время до SRE (дни) — 376 — 356 — НД — 714 — НД — НД p-значение — 0,151 — 0,672 — 0,026 Уровень скелетных осложнений — 1,04 — 1,39 — 0,53 — 0,60 — 0,47 — 0,71 p-значение — 0,084 — 0,614 — 0,015 Снижение риска множественных явлений ** (%) — 16 — - — Н/П — Н/П — Н/П — Н/П p-значение — 0,030 — Н/П — Н/П *Включает вертебральные и невертебральные переломы. **Рассчитывается для всех скелетных явлений, общее число, а также время до каждого явления во время исследования. НДне достигнуто Н/Пне применимо. Действие 4 мг золедроновой кислоты изучали также в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 228 пациентов с метастазами рака молочной железы в кости, чтобы оценить влияние 4 мг золедроновой кислоты на соотношение частоты событий, связанных со скелетом (ССС), рассчитанное на общее количество событий, связанных со скелетом (за исключением гиперкальциемии, скорректированной с учетом предшествующего перелома), разделенное на общий период риска. В течение одного года, каждые четыре недели пациенты получали либо 4 мг золедроновой кислоты, либо плацебо. Пациенты были равномерно распределены в группы, получавшие золедроновую кислоту и плацебо. Частота SRE (явления/человеко-год) составила 0,628 для золедроновой кислоты и 1,096 для плацебо. Доля пациентов, имевших по крайней мере одно событие, связанное со скелетом (за исключением гиперкальциемии) составила 29,8% в группе, получавшей золедроновую кислоту, против 49,6% в группе плацебо (р = 0,003). В конце исследования среднее время до начала первого SRE не было достигнуто в группе, получавшей золедроновую кислоту, и было значительно увеличено по сравнению с плацебо (p = 0,007). Золедроновая кислота в дозе 4 мг снижала риск ССС на 41 % при анализе множественных событий (отношение рисков = 0,59, p = 0,019) по сравнению с плацебо. В группе, получавшей золедроновую кислоту, статистически значимое улучшение показателей боли (с использованием Краткой оценки боли, BPI) наблюдалось через 4 недели и в каждую последующую временную точку в ходе исследования по сравнению с плацебо (рисунок 1). Оценка по шкале выраженности боли для золедроновой кислоты была значительно ниже исходного уровня, а уменьшение болевого синдрома сопровождалось тенденцией снижения оценки анальгетиков. Рисунок 1: Средние изменения оценки по BPI от исходного уровня. Статистически значимые различия отмечались (* p < 0,05) для сравнений видов лечения (4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо) Исследование CZOL446EUS122/SWOG Первичной целью данного обсервационного исследования была оценка накопительной частоты остеонекроза челюсти (ОНЧ) за 3 года у онкологических пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту. По клиническим показаниям были применены терапия ингибиторами остеокласта, другие раковые терапии и стоматологическая помощь, чтобы наилучшим образом представить академическую и общественную помощь. Профилактический осмотр у стоматолога рекомендован, но не обязателен. Из 3491 пациента, подлежащего оценке, было установлено 87 случаев заболевания ОНЧ. Общая предполагаемая кумулятивная частота подтвержденных случаев ОНЧ за 3 года составила 2,8 % (95 % ДИ: 2,3–3,5 %). Наблюдалась частота 0,8 % за первый год и 2,0 % за второй. Частота подтвержденного ОНЧ за третий год была наивысшей у пациентов с миеломой (4,3 %) и наиболее низкой у пациентов с раком молочной железы (2,4 %). Случаи подтвержденного ОНЧ статистически были значительно выше у пациентов с множественной миеломой (p = 0,03), чем у больных другими онкологическими заболеваниями. Результаты клинических исследований лечения ГОГ Клинические исследования ГОГ показали, что эффект золедроновой кислоты характеризуется снижением экскреции кальция в сыворотку крови и кальция с мочой. В исследовании фазы I с подбором доз у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза (ГОГ) легкой или средней степени тяжести эффективные исследуемые дозы были в диапазоне 1,2–2,5 мг. Для того чтобы оценить влияние 4 мг золедроновой кислоты, в сравнении с 90 мг памидроната, результаты двух основных многоцентровых исследований у пациентов с ГОГ были объединены в предварительно запланированном анализе. Более быстрая нормализация скорректированного кальция в сыворотке крови отмечалась на 4-й день для 8 мг золедроновой кислоты и на 7-й день для 4 и 8 мг золедроновой кислоты. Наблюдались следующие показатели клинических ответов: Таблица 5. Частота пациентов с полным ответом на терапию по дням в комбинированных исследованиях ГОГ День 4 — День 7 — День 10 4 мг золедроновой кислоты (N = 86) — 45,3 % (p = 0,104) — 82,6 % (p = 0,005) * — 88,4 % (p = 0,002) * 8 мг золедроновой кислоты (N = 90) — 55,6 % (p = 0,021) * — 83,3 % (p = 0,010) * — 86,7 % (p = 0,015) * 90 мг памидроната (N = 99) — 33,3 % — 63,6 % — 69,7 % * p-показатели по сравнению с памидронатом Среднее время до достижения нормокальциемии составило 4 дня. Медианное время до рецидива (повторное повышение скорректированного по альбумину уровня кальция в сыворотке крови ≥ 2,9 ммоль/л) составляло от 30 до 40 дней для пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 17 днями для пациентов, получавших памидронат в дозе 90 мг (p-значения: 0,001 для 4 мг и 0,007 для 8 мг золедроновой кислоты). Статистически значимые различия между двумя дозами золедроновой кислоты отсутствовали. В клинических испытаниях 69 пациентов с рецидивом или рефрактерностью к первоначальному лечению (золедроновая кислота в дозе 4 мг, 8 мг или памидронат в дозе 90 мг) повторно получали золедроновую кислоту в дозе 8 мг. Частота ответа у этих пациентов составляла около 52 %. Так как эти пациенты были взяты повторно только на дозу 8 мг, нет доступных данных, позволяющих сравнить их с дозой золедроновой кислоты 4 мг. В клинических исследованиях, проведенных на пациентах с ГОГ, общий профиль безопасности во всех трех группах лечения (золедроновая кислота 4 и 8 мг и памидронат 90 мг), был сходным по типу и степени тяжести. Дети Результаты клинических исследований при лечении несовершенного остеогенеза тяжелой степени у детей в возрасте от 1 до 17 лет Эффекты внутривенного введения золедроновой кислоты при лечении пациентов детского возраста (от 1 до 17 лет) с тяжелым несовершенным остеогенезом (типы I, III и IV) сравнивали с внутривенным введением памидроната в одном международном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с участием 74 и 76 пациентов в каждой группе лечения соответственно. Период лечения в исследовании составлял 12 месяцев, которому предшествовал период скрининга от 4 до 9 недель, в течение которого принимались добавки с витамином D и элементарным кальцием в течение не менее 2 недель. В программе клинических исследований пациенты в возрасте от 1 до <3 лет получали 0,025 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,35 мг) каждые 3 месяца, а пациенты в возрасте 3–17 лет получали 0,05 мг/кг золедроновой кислоты (до максимальной однократной дозы 0,83 мг) каждые 3 месяца. Расширенное исследование было проведено для изучения долгосрочной общей и почечной безопасности введения золедроновой кислоты один раз или два раза в год в течение 12-месячного периода дополнительного лечения у детей, завершивших один год терапии золедроновой кислотой или памидронатом в основном исследовании. Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем после 12 месяцев лечения. Установленные терапевтические эффекты на BMD были сходными, но дизайн исследования не был достаточно робастным для установления не меньшей эффективности для золедроновой кислоты. В частности, отсутствовали явные доказательства эффективности в отношении частоты переломов или болевого синдрома. Нежелательные явления в виде переломов длинных костей нижних конечностей зарегистрированы примерно у 24 % (бедренная кость) и 14 % (большеберцовая кость) пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 12 % и 5 % пациентов, получавших лечение памидронатом, с незавершенным остеогенезом тяжелой степени независимо от типа и причинно-следственной связи, но общая частота переломов была сопоставима для пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой и памидронатом: 43 % (32/74) по сравнению 41 % (31/76). Интерпретация риска перелома затрудняется тем фактом, что переломы являются распространенными явлениями у пациентов с незавершенным остеогенезом тяжелой степени как часть процесса заболевания. Тип нежелательных реакций, наблюдаемых в этой популяции, был аналогичен тем, которые ранее наблюдались у взрослых с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей (см. раздел 4.8). Нежелательные реакции, приведенные по частоте, представлены в таблице 6. Использовалась следующая общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных). Таблица 6. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени1 Нарушения со стороны нервной системы Часто — Головная боль Нарушения со стороны сердца Часто — Тахикардия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто — Назофарингит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — Рвота, тошнота Часто — Боль в животе Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто — Боль в конечностях, артралгия, мышечно-скелетная боль Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто — Пирексия, утомляемость Часто — Реакция острой фазы, боль Лабораторные и инструментальные данные Очень часто — Гипокальциемия Часто — Гипофосфатемия 1 Нежелательные явления, возникающие с частотой < 5 %, оценивались с медицинской точки зрения, и было продемонстрировано, что эти случаи соответствуют известному профилю безопасности препарата Золеост (см. раздел 4.8) У детей с незавершенным остеогенезом тяжелой степени золедроновая кислота, по-видимому, связана с более выраженными рисками развития реакции острой фазы, гипокальциемии и необъяснимой тахикардии по сравнению с памидронатом, но данное различие уменьшалось после последующих инфузий. Европейское агентство по лекарственным средствам отказывается от обязательства предоставлять результаты исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах детской популяции при лечении гиперкальциемии опухолевого генеза и профилактике явлений со стороны скелета у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей (информацию по применению у детей см. в разделе 4.2).

Препарат Золеост должен назначаться и вводиться только медицинскими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Пациентам, получающим лечение препаратом Золеост, необходимо предоставлять инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и памятку для пациента. Режим дозирования Профилактика явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза для профилактики явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3–4 недели. Необходимо также ежедневно перорально принимать 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. При принятии решения о лечении пациентов с костными метастазами с целью профилактики явлений со стороны костной ткани следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 месяца после начала лечения препаратом. Лечение повышенного содержания кальция в крови, вызванного злокачественной опухолью (гиперкальциемия опухолевого генеза) Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты. Почечная недостаточность при повышенном содержании кальция в крови, вызванного злокачественной опухолью Повышенное содержание кальция, вызванное злокачественной опухолью: Не требуется коррекция дозы препарата Золеост у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и повышенным содержанием кальция в крови, вызванном злокачественной опухолью (при уровне креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл). Предупреждение явлений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей: При множественной миеломе или метастазах опухолей в кости, перед началом лечения препаратом Золеост, проводится обследование функции почек (должен быть определен сывороточный креатинин и клиренс креатинина (Клкр (Клкр рассчитывается по сывороточному креатинину с использованием формулы Кокрофта-Голта)). Если перед началом лечения, имеются тяжелые заболевания почек (показатели креатинина Клкр<30 мл/мин), применять препарат Золеост не рекомендуется. При легкой/умеренно выраженной почечной недостаточности перед началом лечения препаратом Золеост, с Клкр для этой группы населения 30-60 мл/мин, рекомендуются следующие дозы: Исходный клиренс креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза препарата Золеост* > 60 — 4,0 мг золедроновой кислоты 50-60 — 3,5 мг* золедроновой кислоты 40-49 — 3,3 мг* золедроновой кислоты 30-39 — 3,0 мг* золедроновой кислоты * Дозы рассчитаны исходя из целевого AUC, составляющего 0,66 (мгч/л) (КК=75 мл/мин). Предполагается, что сниженные дозы при почечной недостаточности обеспечат достижение тех же значений AUC, что и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала лечения, креатинин в сыворотке крови необходимо измерять перед введением каждой дозы препарата Золеост. Если работа почек ухудшается, врач может остановить лечение препаратом Золеост. Ухудшение функции почек определяется следующим образом: - для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л), увеличение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л; - для пациентов с патологическим исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл или> 124 мкмоль/л) увеличение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л. В дальнейшем оно может быть возобновлено, если уровень креатинина вернулся в пределы 10% отклонения от исходного уровня. Лечение препаратом Золеост следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения. Особые группы пациентов Дети Эффективность и безопасность золедроновой кислоты у детей в возрасте 1 до 18 лет не установлены. Метод и путь введения Вводить внутривенно. 4 мг/5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Золеост, который в дальнейшем разводится в 100 мл раствора, следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение минимум 15 минут. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью, рекомендуется снижение дозы препарата Золеост (см. раздел «Режим дозирования» представленный выше). Инструкция по приготовлению сниженных доз препарата Золеост Набирать соответствующий объем концентрата необходимо следующим образом: - 4,4 мл для дозы 3,5 мг, - 4,1 мл для дозы 3,3 мг, - 3,8 мл для дозы 3,0 мг. Перед введением, концентрат для приготовления раствора для инфузий Золеост, дополнительно разбавляют в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% (50мг/мл) раствора глюкозы и вводят в виде однократной внутривенной инфузии, в течение не менее 15 минут. Концентрат препарата Золеост нельзя смешивать с кальцием или другими инфузионными растворами, содержащими двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера с лактатом. Его следует вводить в виде готового (однокомпонентного) раствора для внутривенного введения через отдельную инфузионную систему. До и после введения препарата Золеост пациенты должны получать достаточное количество жидкости (необходимо сохранять хорошую гидратацию). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата Золеост, обратитесь к лечащему врачу.

• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ • период беременности и кормления грудью • детский и подростковый возраст младше 18 лет.

Краткое описание профиля безопасности В течение трех дней после введения золедроновой кислоты обычно сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими боли в костях, лихорадку, усталость, артралгию (боль в суставах), миалгию (острая или хроническая боль, локализующаяся в связках, мышцах, сухожилиях), дрожь, озноб и артрит (воспалительное заболевание суставов) с последующим отеком сустава. Эти симптомы обычно проходят в течение нескольких дней (см. описание отдельных нежелательных реакций). Ниже приведены важные идентифицированные риски золедроновой кислоты при применении по утвержденным показаниям, такие как: нарушения функции почек, остеонекроз челюсти, реакции острой фазы, гипокальциемия (снижение уровня кальция в крови), мерцательная аритмия (нарушение сердечного ритма, для которого характерно частое (от 350 до 700 ударов в минуту), хаотичное возбуждение и сокращение мышечных волокон предсердий)), анафилаксия (тяжелая форма системной или генерализованной (общей) аллергической реакции немедленного типа, которая проявляется остро и угрожает жизни человека), интерстициальные заболевания легких (группа болезней, поражающих легочную ткань, преимущественно хронического характера). Очень часто (≥1/10) • гипофосфатемия (состояние, при котором уровень фосфата в крови снижен ниже нормы) Часто (≥1/100 <1/10) • анемия (малокровие) • головная боль • конъюнктивит (воспаление слизистой оболочки, покрывающей наружную поверхность глаза и внутреннюю поверхность век) • тошнота, рвота, анорексия (расстройство пищевого поведения, при котором происходит частичный или полный отказ от питания, отсутствует аппетит при потребности в пище) • боль в костях, миалгия (острая или хроническая боль, локализующаяся в связках, мышцах, сухожилиях), артралгия (боль в суставах), генерализованная боль • почечная недостаточность • лихорадка, гриппоподобный синдром (включая усталость, озноб, недомогание и приливы жара) • повышенные уровни креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия (снижение уровня кальция в крови) Нечасто (≥1/1,000 <1/100) • тромбоцитопения (уровень тромбоцитов в периферической крови опускается ниже 150 тыс. ЕД/мкл.), лейкопения (снижение лейкоцитов в крови ниже нормы, менее 4×109 Ед/л) • реакция гиперчувствительности • головокружение, парестезия (один из видов расстройства чувствительности, характеризующийся спонтанно возникающими ощущениями жжения, покалывания, ползания, мурашек), нарушение вкусовых ощущений, гипестезия (снижение тактильной чувствительности определенного участка кожи), гиперестезия (повышенная чувствительность к раздражителям), тремор (непроизвольные ритмичные колебательные движения части тела, например, рук, ног, головы, голосовых связок, туловища и т. д.), сонливость • тревожность, нарушение сна • нечеткость зрения, склерит (тяжелое разрушительное воспаление склеры (плотной белой волокнистой оболочки глаза), угрожающее потерей зрения) и орбитальное воспаление • диарея (жидкий стул), запор, абдоминальная боль (боль в животе), диспепсия (чувство дискомфорта или боли в верхней части живота), стоматит (различные воспаления слизистой полости рта), сухость во рту • гипергидроз (повышенное потоотделение) • диспноэ (одышка), кашель, бронхоспазм (внезапное изменение просвета между мелкими бронхами и бронхиолами в результате сокращения мышц бронхиальной стенки) • зуд, сыпь (включая эритематозную сыпь (специфическое покраснение кожи или слизистой оболочки, либо сыпь на определенном участке тела, которые провоцируются сильным приливом крови к капиллярным сосудам) и макулярную сыпь (появление на коже поражений в виде красных пятен) • остеонекроз челюсти (процесс разрушения или отмирания клеток костной ткани), мышечные спазмы • гипертензия (повышение кровяного давления), гипотензия (снижение кровяного давления), фибрилляция предсердий (нарушение ритма сердца, характеризующееся частыми и нерегулярными сердечными сокращениями), гипотензия, приводящая к обмороку и сосудистой недостаточности (сосудистый коллапс) • острая почечная недостаточность, гематурия (наличие эритроцитов (крови) в моче), протеинурия (наличие в моче белка) • астения (состояние, характеризующееся общей слабостью, усталостью, снижением энергии и повышенной утомляемостью), периферические отеки • реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, отечность, уплотнение) • боль в груди • увеличение массы тела • анафилактические реакции/шок, крапивница • гипомагниемия (снижение уровня магния в крови), гипокалиемия (снижение уровня калия в крови) Редко (≥1/10,000 <1/1,000) • панцитопения (дефицит (различной степени) всех трех видов клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) • ангионевротический отек (остро развивающийся отек кожи, подкожной клетчатки, слизистой оболочки) • спутанность сознания • увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза) • интерстициальная болезнь легких (группа болезней, поражающих легочную ткань, преимущественно хронического характера) • брадикардия (нарушение ритма сердца, при котором частота сердечных сокращений составляет менее 60 ударов в минуту), сердечная аритмия (патология, связанная с нарушением ритма, частоты и последовательности сердечных сокращений на фоне гипокальциемии) • артрит (воспалительное заболевание суставов) и опухание суставов (как симптом острофазовой реакции) • гиперкалиемия (повышение уровня калия в крови), гипернатриемия (повышение уровня натрия в крови) • приобретенный синдром Фанкони (редкое нарушение функции канальцев почек, которое приводит к появлению в моче глюкозы, аминокислот, избытка бикарбоната, фосфатов и некоторых других веществ) Очень редко (<1/10,000) • судороги, онемение и тетания (судорожные приступы, обусловленные нарушением обмена кальция в организме на фоне гипокальциемии) • эписклерит (патологический процесс, при котором промежуточная оболочка зрительного органа (эписклера) воспаляется) • остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательная реакция класса бисфосфонатов) и других анатомических участков, в том числе бедренной кости и тазобедренного сустава. Неизвестно : частота не может быть оценена на основании имеющихся данных • воспаление почек (тубулоинтерстициальный нефрит): признаки и симптомы могут включать уменьшение объема мочи, кровь в моче, тошноту, общее недомогание. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушение функции почек Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения препарата Золеост. В объединенном анализе данных по безопасности из регистрационных исследований препарата Золеост, применявшегося с целью профилактики явлений со стороны костной ткани у взрослых пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей, частота нежелательных реакций нарушения функции почек, предположительно связанных с золедроновой кислотой (нежелательные реакции), была следующей: - множественная миелома (вид онкопатологии, локализованной в костном мозге и поражающей кровеносную систему) (3,2 %) - рак предстательной железы (3,1 %) - рак молочной железы (4,3 %) - рак легкого и другие солидные опухоли (это опухоли, развившиеся не из клеток кроветворной системы, то есть все виды рака, за исключением лейкемии и лимфомы) (3,2 %). Факторы, которые могут повышать вероятность ухудшения работы почек, включают дегидратацию (обезвоживание), имеющуюся почечную недостаточность, многократные циклы применения препарата Золеост или других бисфосфонатов, а также одновременное применение нефротоксичных лекарственных средств (способность оказывать токсическое воздействие, проявляющееся поражением почек) или более короткого времени инфузии, чем рекомендуется в настоящее время. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. Остеонекроз челюсти (синдром разрушения челюстной кости, то есть отмирание костной ткани) Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти, отмечавшихся в основном у онкологических пациентов, принимающих лекарственные средства, которые препятствуют резорбции (разрушению) кости, таких как золедроновая кислота. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию (особый метод лечения или профилактики онкологических заболеваний при помощи специальных лекарств, подавляющих рост опухолевых клеток) и кортикостероиды (стероидные гормональные препараты), и имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит (тяжелый инфекционно-воспалительный процесс, поражающий все элементы кости). В большинстве отчетов упоминались также онкологические пациенты после удаления зубов или других стоматологических операций. Мерцательная аритмия или фибрилляция предсердий (нарушение сердечного ритма, для которого характерно частое (от 350 до 700 ударов в минуту), хаотичное возбуждение и сокращение мышечных волокон предсердий) В одном исследовании, в котором оценивали эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в год по сравнению с плацебо при лечении постменопаузального остеопороза (ПМО - заболевание, при котором наблюдается потеря костной ткани после менопаузы), общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862) и 1,9 % (75 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Частота серьезных нежелательных реакций, связанных с мерцательной аритмией, составила 1,3 % (51 из 3862) и 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших 5 мг золедроновой кислоты и плацебо, соответственно. Дисбаланс, наблюдаемый в этом исследовании, не наблюдался в других исследованиях с золедроновой кислотой, в том числе у онкологических пациентов при применении 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Механизм, отвечающий за увеличение частоты случаев мерцательной аритмии в данном клиническом исследовании, не известен. Реакция острой фазы Данная нежелательная реакция на препарат состоит из симптомов, которые включают лихорадку, миалгию (острая или хроническая боль, локализующаяся в связках, мышцах, сухожилиях), головную боль, боли в конечностях, тошноту, рвоту, диарею (жидкий стул), артралгию (боль в суставах) и артрит (собирательное определение широкой группы патологий, поражающих суставы и окружающую соединительную ткань) с последующим отеком суставов. Время начала реакции после инфузии 4 мг золедроновой кислоты составляет ≤ 3 дней, и реакция также упоминается с использованием терминов "гриппоподобные" или "постдозовые симптомы". Нетипичные переломы бедренной кости В пострегистрационном периоде редко отмечались следующие нежелательные реакции: нетипичный подвертельный и диафизарный переломы бедренной кости (нежелательные реакции класса бисфосфонатов). Нежелательные реакции, связанные с гипокальциемией Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении золедроновой кислоты по одобренным показаниям. На основе обзора данных клинических исследований и постмаркетингового наблюдения имеется достаточно доказательств, подтверждающих связь между лечением золедроновой кислотой и зарегистрированными случаями гипокальциемии и вторичного развития сердечной аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, зарегистрированными в этих случаях, включая судороги, гипестезию (снижение тактильной чувствительности определенного участка кожи) и тетанию (приступы судорог, возникающие по причине расстройства кальциевого обмена в организме). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Имеются ограниченные клинические данные по острой передозировке золедроновой кислотой (введении по ошибке дозы золедроновой кислоты до 48 мг). Пациенты, получившие дозы, превышающие рекомендуемые, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку наблюдались нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушения электролитного баланса сыворотки (включая кальций, фосфор и магний). В случае возникновения гипокальциемии (снижение уровня кальция в крови), сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Несовместимость Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе «Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним» (см. ниже). Для того чтобы избежать возможной несовместимости, концентрат препарата Золеост необходимо разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Препарат Золеост не следует смешивать с кальцием или другими двухвалентными катионсодержащими инфузионными растворами, такими как лактатный раствор Рингера. Препарат Золеост должен вводиться в виде однокомпонентного внутривенного раствора в отдельной линии для инфузии. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (9 мг/мл 0,9% раствор натрия хлорида или 50 мг/мл 5% раствор глюкозы). Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Приготовленный раствор Золеост желательно использовать непосредственно после приготовления. Во время подготовки к инфузии, необходимо строго соблюдать правила асептики. Для внутривенного введения, можно применять только прозрачный инфузионный раствор без видимых частиц и изменения цвета. Медицинским специалистам не рекомендуется утилизировать неиспользованный лекарственный препарат Золеост через бытовую канализационную систему. Любой неиспользованный лекарственный препарат и отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Специальные предупреждения Перед введением препарата Золеост, следует убедиться, что организм не обезвожен. Но и повышенного содержания жидкости (чрезмерной гидратации) в организме также необходимо избегать, так как это повышает риск развития сердечной недостаточности. После начала лечения препаратом Золеост, необходимо тщательно контролировать показатели метаболизма, связанные с гиперкальциемией (повышением концентрации кальция в сыворотке крови), такие как сывороточные уровни кальция, фосфата и магния. При снижении уровня кальция (гипокальциемия), фосфатов (гипофосфатемия) или магния (гипомагниемия) в крови, может проводиться их коррекция. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек какой-либо степени, поэтому врач должен контролировать их работу. Препарат Золеост содержит такое же действующее вещество, что и лекарственный препарат Акласта (золедроновая кислота). Препарат Золеост не рекомендуется сочетать с другими препаратами, содержащими золедроновую кислоту или другими препаратами из группы бисфосфонатов, так как не известны последствия таких комбинаций. Почечная недостаточность При повышении содержания кальция в крови, вызванным злокачественной опухолью и симптомами ухудшения функции почек, врач будет оценивать возможность применения препарата Золеост (учитывая потенциальную пользу от введения препарата и возможный риск). Начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца. Имеются сообщения об возможном нарушении функции почек при применении препарата Золеост. Факторы, повышающие вероятность нарушения функции почек, включают: обезвоживание (дегидратация), имеющейся почечная недостаточность, многократное введение препарата Золеост, применение других препаратов, ухудшающих (оказывающих токсическое воздействие) работу почек. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек все равно сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа после введения начальной или однократной дозы 4 мг золедроновой кислоты. У некоторых пациентов, после длительного введения золедроновой кислоты в рекомендованных дозах для профилактики явлений со стороны костной ткани (хотя менее часто), наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови. У таких пациентов, врач должен контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, перед каждым введением препарата Золеост. В начале лечения пациентов с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять препарат Золеост в пониженных дозах. При ухудшении работы почек в период лечения, врач может остановить лечение препаратом Золеост и возобновить его после улучшения показателей работы почек (когда клиренс креатинина в сыворотке крови улучшится и достигнет 10% от исходного уровня). Лечение препаратом Золеост следует возобновить в той же дозе, что и до прерывания лечения. При тяжелой почечной недостаточности, применение препарата Золеост не рекомендуется. Печеночная недостаточность Из-за ограниченного опыта применения, не рекомендуется применение при тяжелой печеночной недостаточности. Некроз костей челюсти (остеонекроз челюсти-ОНЧ) В клинических исследованиях редко сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, получавших препарат Золеост. Однако опыт пострегистрационного применения и специализированная литература свидетельствуют о большей частоте сообщений об ОНЧ в зависимости от типа опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома (вид онкопатологии, локализованный в костном мозге и поражающий кровеносную систему). Исследование показало, что частота ОНЧ у пациентов с миеломой значительно выше, чем у пациентов с другими видами рака. При незаживающих открытых повреждениях мягких тканей полости рта, врач должен отложить начало применения или нового курса лечения препарата Золеост (за исключением экстренных случаев). Перед началом лечения, рекомендуется проведение стоматологического обследования с соответствующими профилактическими процедурами и оценки соотношения польза/риск. При оценке индивидуального риска развития ОНЧ должны учитываться следующие факторы риска: - эффективность бисфосфонатов (более высокий риск для сильнодействующих соединений), пути введения (более высокий риск при парентеральном введений (способ введения лекарственных веществ в организм, минуя пищеварительный тракт) и суммарная доза бисфосфонатов; - рак, сопутствующие заболевания (например, анемия (малокровие), коагулопатия (нарушение свертывания крови), инфекции)), курение; - сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (препараты, замедляющие рост и развитие кровеносных сосудов в опухоли), лучевая терапия головы и шеи, кортикостероиды (гормональные препараты); - стоматологические заболевания, плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта (комплекс тканей, которые окружают зуб и обеспечивают его фиксацию в кости), инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов) и плохая фиксация зубных протезов. В период лечения препаратом Золеост, необходимо тщательно соблюдать гигиену полости рта, регулярно проходить медицинский (стоматологический) осмотр и немедленно информировать врача о любых патологических симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль или припухлость (отечность), а также незаживающие язвы или выделения. Серьезные стоматологические вмешательства проводятся только в случае крайней необходимости и не близко к сроку введения препарата Золеост. На фоне лечения препаратом Золеост, хирургические стоматологические вмешательства могут ухудшить течение развивающегося ОНЧ. Влияние прекращения лечения препаратом Золеост на дальнейшее развитие ОНЧ неизвестно. План ведения пациентов, у которых развивается ОНЧ, должен быть составлен в тесном сотрудничестве лечащего врача и стоматолога или лицевого хирурга, имеющих опыт работы с OНЧ. Когда это возможно, необходимо рассмотреть возможность временного прерывания лечения препаратом Золеост до момента, когда состояние улучшится и факторы риска станут меньше. Остеонекроз других анатомических участков При длительном лечении бисфосфонатами, сообщалось о некрозе костной части наружного слухового канала (остеонекрозе). Возможными факторами риска его развития является применение гормональных средств (стероидов), химиотерапия и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих золедроновую кислоту и имеющих симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха, необходимо учитывать возможность развития некроза костной части наружного слухового канала (остеонекроза). Кроме того, сообщалось об единичных случаях развития остеонекроза других участков организма, включая бедренную кость и тазобедренный сустав, о которых сообщалось преимущественно у взрослых пациентов с раковыми заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Скелетно-мышечная боль При применении золедроновой кислоты не часто, но поступали сообщения о сильной, а иногда приводящей к потере трудоспособности нестерпимой боли в костях, суставах и/или мышцах. Время развития симптомов может быть разным, от одного дня до нескольких месяцев с момента начала лечения. В большинстве случаев, после прекращения лечения, симптомы проходили. После повторного введения препарата Золеост или другого бисфосфоната у некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов. Нетипичные переломы бедренной кости При применении бисфосфонатов, главным образом при длительном лечении остеопороза, отмечались нетипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Это поперечные, короткие или косые переломы, которые могут отмечаться вдоль любого участка бедренной кости. Эти переломы развивались после минимальной травмы или самопроизвольно, а у некоторых пациентов отмечалась боль в бедре или в паху, часто сопровождающаяся с визуальными признаками стрессовых переломов, в сроки от нескольких недель до месяцев, до того, как у них развивался полный (завершенный) перелом бедра. Часто переломы бывают двусторонними, поэтому у пациентов, получавших бисфосфонаты и перенесших перелом диафиза бедренной кости, следует обследовать контрлатеральную бедренную кость (т.е. при переломе одной бедренной кости, обследуют обе бедренные кости). Имеются сообщения о плохом заживлении (срастании) этих переломов. Решение о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, у которых предполагается наличие нетипичного перелома бедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риска и пользы. Во время лечения препаратом Золеост, вам необходимо сообщать лечащему врачу о любой боли в бедре, тазобедренном суставе или в паху, для того, чтобы вас своевременно обследовали на наличие неполного (незавершенного) перелома бедренной кости. Гипокальциемия (снижение кальция в крови) У пациентов, получавших золедроновую кислоту отмечались случаи снижения кальция в крови. При выраженном снижении кальция, могут отмечаться связанные с ней нарушения сердечного ритма (аритмии) и неврологические побочные эффекты (включая судороги, пониженную чувствительность (гипестезию) и непроизвольные болезненные сокращения мышц (тетанию). Иногда эти состояния требуют госпитализации и даже могут быть опасны для жизни. Не рекомендуется применение препарата Золеост одновременно с препаратами, снижающими кальций в крови, так как может развиться более выраженное снижение кальция. Перед началом лечения препаратом Золеост следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемию. Вам необходимо получать достаточное количество кальция и витамина Д. Вспомогательные вещества Натрий Препарат Золеост содержит более 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (т.е. 24 мг на 5 мл). Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету. Маннитол Препарат Золеост содержит маннитол (Е 421) 220 мг на флакон (5 мл). Следовательно, следует проявлять осторожность при применении препарата Золеост, так как может оказывать умеренное послабляющее действие. Применение в педиатрии Не установлена безопасность и эффективность препарата Золеост для детей в возрасте младше 18 лет. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В период применения препарата Золеост необходимо проявлять осторожность, так как возможны такие нежелательные реакции, как головокружение и сонливость, они могут оказать влияние на способность управлять автомобилем или потенциально опасными механизмами.

Беременность Не достаточно данных по применению золедроновой кислоты у беременных. Исследования на животных, показали токсическое действие золедроновой кислоты на размножение. Возможный риск для человека не известен, поэтому препарат Золеост не следует применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Золеост в период грудного вскармливания противопоказано. Фертильность Не имеется достаточных данных о влиянии золедроновой кислоты на способность человека воспроизводить потомство.

Не отмечалось выраженных взаимодействий золедроновой кислоты при одновременном применении с противоопухолевыми, мочегонными средствами, антибиотиками и обезболивающими. При одновременном применении препарата Золеост с аминогликозидами, кальцитонином или мочегонными (петлевыми диуретиками) возможно длительное снижение уровня кальция в крови. Необходима осторожность при применении препарата Золеост с другими лекарственными препаратами, которые могут ухудшить (оказывать токсическое воздействие) работу почек. В период лечения возможно снижение уровня магния в крови (гипомагниемии). У пациентов с множественной миеломой, может повышаться риск развития нарушений функции почек при применении золедроновой кислоты в комбинации с талидомидом. У пациентов, получавших золедроновую кислоту одновременно с лекарственными препаратами, останавливающими образование кровеносных сосудов в опухоли (антиангиогенными препаратами), наблюдалось увеличение числа случаев развития ОНЧ, поэтому при одновременном применении данных лекарственных средств следует проявлять осторожность.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Разведенный раствор использовать немедленно! Хранить в недоступном для детей месте!