Ибрунат капсулы 140 мг

Одна капсула содержит активное вещество – ибрутиниб 140.00 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарила фумарат; Крышечка капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E171) Тело капсулы: желатин, вода очищенная, титана диоксид (E171) Состав краски для надписи TekPrintTM SW-9008 Black ink: шеллак (Е904), абсолютный спирт (Е 1510), изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид (Е 525), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размера «0» с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным телом с маркировкой черными чернилами «NAT 140 mg».

• в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ); • в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом или венетоклаксом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ); • в виде монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР), показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые получили, как минимум, один курс предшествующей терапии; • в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), которые получили, как минимум, один курс предшествующей терапии, или в первой линии терапии пациентам, которые не подходят для иммуно-химиотерапии. Препарат Ибрунат в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с МВ.

В инструкции не указано.

Лечение препаратом Ибрунат должно инициироваться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Режим дозирования Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) Рекомендуемая доза препарата Ибрунат для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы) 1 раз в сутки. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) Рекомендуемая доза препарата Ибрунат для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема, как при монотерапии, так и в комбинированной терапии, составляет 420 мг (три капсулы) один раз в день. Лечение препаратом Ибрунат должно продолжаться до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока оно переносится пациентом. В комбинации с венетоклаксом для лечения ХЛЛ препарат Ибрунат следует применять в виде монотерапии в течение 3 (трех) циклов (один цикл составляет 28 дней), после чего следует 12 (двенадцать) циклов препарата Ибрунат плюс венетоклакс. Полную информацию о дозировке венетоклакса смотреть в общей характеритике лекарственного препарата венетоклакс. При применении препарата Ибрунат в комбинации с анти-CD20 терапией, рекомендуется принимать препарат Ибрунат до анти-CD20 терапии, если прием осуществляется в тот же день. Коррекция дозы Умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, повышают экспозицию ибрутиниба. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 доза ибрутиниба должна быть снижена до 280 мг один раз в день (две капсулы). При совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 доза ибрутиниба должна быть снижена до 140 мг один раз в день (одна капсула) или применение препарата должно быть приостановлено на период до 7 дней. Терапию препаратом Ибрунат следует приостановить, в случае появления или усиления сердечной недостаточности 2 степени, сердечной аритмии 3 степени, негематологической токсичности ≥3 степени, нейтропении 3 степени или выше, сопровождающейся инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4 степени. После того, как клинические проявления токсичности снизятся до 1 степени или до исходного значения (состояние нормализуется), допускается возобновление приема препарата Ибрунат в рекомендуемой дозе в соответствии с таблицами ниже. Рекомендуемые модификации дозы для несердечных событий описаны ниже: Состояния† — Эпизод токсичности — Модификация дозы после устранения симптомов токсичности у пациентов с ЛКМЗ — Модификация дозы после устранения симптомов токсичности у пациентов с ХЛЛ/МВ 3 или 4 степени, негематологической токсичности Нейтропения 3 или 4 степени, сопровождающейся инфекцией или лихорадкой Гематологическая токсичность 4 степени — Первый* — Возобновить терапию с дозой 560 мг в сутки — Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки Второй — Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки — Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки Третий — Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки — Возобновить терапию с дозой 140 мг в сутки Четвертый — Отменить препарат Ибрунат — Отменить препарат Ибрунат † Классификация основана на Общих терминологических критериях для нежелательных реакций Национального института рака (ОТКНР НИР) или критериях Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (МС ХЛЛ) для гематологической токсичности при ХЛЛ/МЛЛ. * При возобновлении лечения необходимо возобновить лечение с той же или более низкой дозы, исходя из оценки соотношения пользы и риска. Если токсичность повторяется, необходимо уменьшить суточную дозу на 140 мг. Рекомендуемые изменения дозы при состояниях сердечной недостаточности или сердечных аритмий описаны ниже: Состояния — Эпизод токсичности — Модификация дозы после устранения симптомов токсичности у пациентов с ЛКМЗ — Модификация дозы после устранения симптомов токсичности у пациентов с ХЛЛ/МВ сердечная недостаточность 2 степени — Первый — Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки — Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки Второй — Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки — Возобновить терапию с дозой 140 мг в сутки Третий — Отменить препарат Ибрунат сердечная аритмия 3 степени — Первый — Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки† — Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки † Второй — Отменить препарат Ибрунат сердечная недостаточность 3 или 4 степени сердечная аритмия 4 степени — Первый — Отменить препарат Ибрунат † Перед возобновлением лечения оцените соотношение пользы и риска. Особые группы пациентов Дети Препарат Ибрунат не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет, так как эффективность не установлена. Пациенты пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет). Пациенты с почечной недостаточностью Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях с препаратом Ибрунат участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо проводить профилактику обезвоживания и регулярно проверять уровень сывороточного креатинина. Применение препарата Ибрунат у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) допустимо только в случае, если преимущества от лечения превышают возможный риск, в этом случае необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов на предмет появления признаков токсичности. Сведения о применении у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, а также у пациентов, находящимся на диализе, отсутствуют. Пациенты с печеночной недостаточностью Ибрутиниб метаболизируется в печени. Результаты исследования у пациентов с нарушением функции печени, показали повышение экспозиции ибрутиниба. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо осушествлять контроль признаков токсичности у пациентов и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Ибрунат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью). Пациенты с заболеваниями сердца тяжелой степени Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями тяжелой степени были исключены из клинических исследований с ибрутинибом. Метод и путь введения Для приема внутрь. Препарат Ибрунат следует принимать перорально 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; недопустимо открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Ибрунат не допускается запивать грейпфрутовым соком или соком из померанцев. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если очередная доза препарата Ибрунат не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте прием данного лекарственного препарата без указаний лечащего врача. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При появлении любых дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, противопоказано у пациентов, принимающих лечение препаратом Ибрунат.

Резюме профиля безопасности Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали диарею, нейтропению, мышечно-скелетную боль, сыпь, геморрагию (например, кровоподтеки), тромбоцитопению, тошноту, артралгию и инфекцию верхних дыхательных путей. Наиболее распространенные побочные действия 3/4 степени (≥5%) включали нейтропению, лимфоцитоз, тромбоцитопению, пневмонию и гипертензию. Определение частоты нежелательных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности. Очень часто • пневмония*#,инфекции верхних дыхательных путей, кожные инфекции* • нейтропения*, тромбоцитопения*, лимфоцитоз* • головокружение, головная боль • геморрагии*#, кровоподтек*, гипертензия* • диарея, рвота, стоматит*, тошнота, запор, диспепсия • сыпь* • артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль* • лихорадка, периферические отеки • повышенный уровень креатинина в крови Часто • сепсис, инфекции мочевыводящих путей, синусит • немеланомный рак кожи*, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома • фебрильная нейтропения, лейкоцитоз • интерстициальная болезнь легких*,# • гиперурикемия • периферическая нейропатия* • неясность зрения • сердечная недостаточность *, #, фибрилляция предсердий • носовые кровотечения, петехии • уртикария, эритема, онихоклазия • острое повреждение почек# Нечасто • криптококковые инфекции*, пневмоцистные инфекции*,#, аспергиллез*, реактивация вируса гепатита В@, # • синдром лизиса опухоли • нарушение мозгового кровообращения #, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт # • кровоизлияние в глаз‡ • желудочковая тахиаритмия *, #, остановка сердца# • субдуральная гематома# • печеночная недостаточность*, # • ангионевротический отек, панникулит*, нейтрофильный дерматоз*, пиогенная гранулема, кожный васкулит Редко • синдром лейкостаза • синдром Стивенса-Джонсона При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Данные о передозировке ибрутинибом ограничены. Специфичный антидот для препарата Ибрунат отсутствует. В случае приема дозы выше рекомендуемой, необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Специальные предупреждения Случаи, связанные с кровотечением Сообщалось о случаях кровотечения, как с тромбоцитопенией, так и без нее, у пациентов, получавших ибрутиниб. Они включали как незначительные случаи кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые случаи кровотечения, некоторые с летальным исходом, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует применять в сочетании с препаратом Ибрунат. Применение антикоагулянтов или лекарственных препаратов, которые ингибируют функцию тромбоцитов (антиагреганты) совместно с препаратом Ибрунат, повышает риск обширного кровотечения. Более высокий риск сильного кровотечения наблюдался при применении антикоагулянтов, по сравнению с антиагрегантами. Следует оценить риски и преимущества антикоагулянтной или антиагрегантной терапии при применении совместно с препаратом Ибрунат. Необходимо наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов кровотечения. Следует избегать применения добавок, таких как рыбий жир и препараты витамина Е. Терапию препаратом Ибрунат следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и степени риска кровотечения. Механизм действия случаев, связанных с кровотечением до конца не изучен. Пациенты с врожденным геморрагическим диатезом не исследовались. Лейкостаз У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Большое количество циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения препаратом Ибрунат. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию. Разрыв селезенки Сообщалось о случаях разрыва селезенки после прекращения лечения ибрутинибом. Следует тщательно контролировать состояние заболевания и размер селезенки (например, клиническое обследование, УЗИ) в случае прерывания или прекращения лечения препаратом Ибрунат. Следует провести оценку состояния пациентов, у которых возникает боль в левой части верхнего брюшного отдела или плеча, и рассмотреть вероятность диагноза разрыва селезенки. Инфекции У пациентов, принимавших лечение ибрутинибом, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. У большинства пациентов, у которых инфекция привела к летальному исходу, также отмечалась нейтропения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям. Рассмотреть необходимость профилактики, в соответствии со стандартами лечения, у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций. Сообщалось о случаях инвазивных грибковых инфекций, включая случаи аспергиллеза, криптококкоза и инфекции Pneumocystis jiroveci, после применения ибрутиниба. Наблюдавшиеся случаи инвазивных грибковых инфекций ассоциировались с летальными исходами. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе с летальным исходом, после применения ибрутиниба в рамках предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Врач должен принять во внимание ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. При подозрении на ПМЛ, следует провести соответствующую диагностическую оценку и приостановить лечение до исключения ПМЛ. При наличии каких-либо сомнений, следует рассмотреть необходимость направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических мероприятий на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JCV) и повторную неврологическую оценку. Осложнения со стороны печени Случаи гепатотоксичности, реактивации гепатита B и гепатита E, которые могут быть хроническими, имели место у пациентов, получавших ибрутиниб. Печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом, имела место у пациентов, получавших ибрутиниб. До начала лечения препаратом Ибрунат следует оценить функциональное состояние печени и статус вирусного гепатита. Во время лечения следует проводить периодический контроль показателей функции печени пациента на предмет изменений. По клиническим показаниям, необходимо определять вирусную нагрузку и проводить серологические тесты на инфекционный гепатит в соответствии с установленными клиническими руководствами. Пациентам с диагностированными нарушениями функции печени следует рассмотреть необходимость в получении консультации эксперта по ведению заболеваний печени. Цитопении У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений 3 или 4 степни, связанных с лечением (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) Случаи ИБЛ были отмечены среди пациентов, получавших лечение ибрутинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет появления легочных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ. При развитии симптомов, необходимо прервать лечение препаратом Ибрунат и начать соответствующее лечение ИБЛ. Если симптомы сохраняются, необходимо оценить соотношение пользы и риска лечения препаратом Ибрунат и следовать рекомендациям по модификации дозы. Сердечная аритмия и сердечная недостаточность У пациентов, принимавших ибрутиниб, наблюдались фатальные и серьезные сердечные аритмии и сердечная недостаточность. Пациенты пожилого возраста, со статусом ECOG ≥2 (по шкале Восточной кооперативной онкологической группы) или c сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску событий, включая внезапные фатальные сердечные случаи. Сообщалось о мерцательной аритмии, трепетании предсердий, желудочковой тахиаритмии и сердечной недостаточности, особенно у пациентов с острыми инфекциями или факторами сердечного риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и сердечную аритмию в анамнезе. Соответствующая клиническая оценка истории сердечных заболеваний и сердечной функции должна быть выполнена до начала лечения препаратом Ибрунат. Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков клинического ухудшения сердечной функции и проводить клиническое лечение. Следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как указано для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для пациентов с соответствующими факторами риска сердечных событий необходимо тщательно оценить пользу/риск перед началом лечения препаратом Ибрунат; возможно рассмотреть альтернативное лечение. У пациентов с наличием признаков и/или симптомов желудочковой тахиаритмии прием препарата Ибрунат следует временно прекратить и провести тщательную клиническую оценку пользы/риска до возможного возобновления терапии. У пациентов с уже существующей фибрилляцией предсердий, требующей терапии антикоагулянтами, должны быть рассмотрены альтернативные варианты лечению препаратом Ибрунат. Следует проводить тщательную оценку риска тромбоэмболических заболеваний у пациентов с фибрилляцией предсердий, развивающейся на фоне лечения препаратом Ибрунат. У пациентов с высоким риском, и в случае отсутствия альтернативы лечению препаратом Ибрунат, следует расмотреть вариант тщательно контролируемого лечения антикоагулянтами. Следует контролировать появление у пациентов признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения препаратом Ибрунат. В некоторых из этих случаев сердечная недостаточность устранялась или наблюдалось улучшение после отмены препарата Ибрунат или снижения дозы. Нарушение мозгового кровообращения При применении ибрутиниба сообщалось о случаях нарушения мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки и ишемического инсульта, включая случаи с летальными исходами, с и без сопутствующей фибрилляции предсердий и/или артериальной гипертензии. Время от начала лечения ибрутинибом до появления ишемических сосудистых состояний центральной нервной системы, в большинстве случаев, составляло несколько месяцев (более 1 месяца в 78% и более 6 месяцев в 44% случаев), что свидетельствует о необходимости регулярного мониторинга пациентов. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (СЛО) при лечении ибрутинибом. Пациенты с высокой опухолевой массой до лечения имеют риск синдрома лизиса опухоли. Рекомендуется соблюдение надлежащих мер предосторожности и мониторинг пациентов. Немеланомный рак кожи В объединенных рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы немеланомный рак кожи чаще наблюдался у пациентов, принимавших терапию ибрутинибом по сравнению с пациентами, принимавшими препарат сравнения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления немеланомного рака кожи. Гипертензия Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, получавших ибрутиниб. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление у пациентов, получавших препарат Ибрунат, и начать или проводить коррекцию антигипертензивных препаратов на протяжении всего курса лечения препаратом Ибрунат, по необходимости. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) Были получены сообщения о случаях ГЛГ (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение ибрутинибом. ГЛГ представляет собой угрожающий жизни синдром патологической активации иммунитета, характеризующейся клиническими признаками и симптомами крайне тяжелого системного воспаления. ГЛГ характеризуется лихорадкой, гепатоспленомегалией, гипертриглицеридемией, высоким уровнем ферритина в сыворотке и цитопенией. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах ГЛГ. Следует провести незамедлительную оценку пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, и рассмотреть вероятность диагноза ГЛГ. Лекарственные взаимодействия Совместное применение препарата Ибрунат с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению концентрации ибрутиниба и, следовательно, более высокому риску токсичности. И наоборот, совместное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутиниба и, следовательно, риску отсутствия эффективности. В связи с чем, по возможности, следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 и сильными или умеренными индукторами CYP3A4 и рассматривать возможность совместного применения только в случае, если потенциальные преимущества значительно превышают потенциальный риск. При необходимости применения ингибиторов CYP3A4 у пациентов, принимающих лечение препаратом Ибрунат, следует проводить тщательный контроль появления признаков токсичности. В случае необходимости применения индукторов изофермента CYP3A4, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет отсутствия эффективности препарата Ибрунат. Женщины с детородным потенциалом Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффектиные методы контрацепции во время применения препарата Ибрунат. Вспомогательные вещества с известным эффектом Натрий Каждая капсула содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. препарат считается свободным от натрия. Калий Каждая капсула содержит менее 1 ммоль калия (39 мг), т.е. препарат считается свободным от калия Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Ибрунат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. У некоторых пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Ибрунат не следует применять во время беременности. Данные по применению препарата Ибрунат у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Неизвестно выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Ибрунат. По результатам доклинических исследований, возможно причинение вреда плоду в случае применения ибрутиниба у беременных женщин. Женщинам следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Ибрунат и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Поэтому, женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Ибрунат и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Фертильность Не было обнаружено влияния на фертильность и репродуктивную способность в доклинических исследованиях. Отсутствуют данные касательно влияния ибрутиниба на фертильность человека.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно цитохром Р450 и изофермент 3A4 (CYP3A4). Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме Совместное применение препарата Ибрунат с лекарственными препаратами, которые сильно или умеренно ингибируют изофермент CYP3A4 может привести к повышению концентрацию ибрутиниба, следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 В результате совместного применения с кетоконазолом (очень сильным ингибитором изофермента CYP3А4), натощак, у 18 здоровых добровольцев, было отмечено повышение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с использованием условий приема препарата натощак позволило предположить, что сильный ингибитор CYP3A4 – кларитромицин, способен повышать AUC ибрутиниба в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, принимавшими ибрутиниб с пищей, совместное введение сильного ингибитора CYP3A4 вориконазола повышало концентрацию ибрутиниба (Cmax) в 6.7 раза и AUC в 5.7 раза. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон, кобицистат, вориконазол и позаконазол). В случае необходимости совместного приема ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3А4, и возможная польза превосходит вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Ибрунат до 140 мг (одна капсула) на период применения ингибитора или временно приостановить прием препарата Ибрунат (на срок не более 7 дней). Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости, провести коррекцию дозы согласно инструкции. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавшими ибрутиниб с пищей, совместное введение ингибитора CYP3A4, эритромицина, повышало концентрацию ибрутиниба (Cmax) в 3.4 раза и AUC в 3.0 раза. Если пациенту показано совместное применение ибрутиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3А4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон и дронедарон), следует снизить дозу препарата Ибрунат до 280 мг (две капсулы) на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости, провести коррекцию дозы согласно инструкции. Слабые ингибиторы CYP3А4 Моделирование условий приема препарата натощак позволило предположить, что слабые ингибиторы CYP3A4, азитромицин и флувоксамин, способны повышать AUC ибрутиниба менее чем в 2 раза. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Совместное применение с грейпфрутовым соком и померанцами, содержащим ингибиторы изофермента CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев, повышало концентрации (Cmax и AUC) ибрутиниба приблизительно в 4 и 2 раза, соответственно. Во время терапии препаратом Ибрунат следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4. Препараты, способные снижать концентрацию ибрутиниба в плазме Прием препарата Ибрунат с индукторами CYP3A4 может снижать концентрации ибрутиниба в плазме. Совместное применение с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, у 18 здоровых лиц, в условиях натощак, снижало экспозицию (Cmax и AUC) ибрутиниба на 92 % и 90%, соответственно. Следует избегать совместного применения с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин). Препараты, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны во время лечения препаратом Ибрунат, из-за вероятности снижения эффективности. Следует рассмотреть альтернативные препараты, обладающие более слабыми индуцирующими свойствами CYP3A4. Если польза превосходит риск и требуется применение сильного или умеренного индуктора CYP3A4, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом на предмет отсутствия эффективности. Допустимо применение слабых индукторов совместно с препаратом Ибрунат, однако, пациенты должны наблюдаться на предмет потенциальной недостаточной эффективности. Ибрутиниб обладает рН-зависимой растворимостью, с меньшей растворимостью при более высоком рН. Более низкое значение Cmax наблюдалась у здоровых пациентов, которые натощак принимали однократную дозу ибрутиниба в дозировке 560 мг после приема омепразола в дозировке 40 мг один раз в день в течение 5 дней. Нет никаких доказательств того, что более низкое значение Cmax будет иметь клиническое значение, лекарственные средства, повышающие рН в желудке (например, ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений в основных клинических исследованиях. Препараты, плазменные концентрации которых могут меняться под воздействием ибрутиниба По результатам исследований in vitro ибрутиниб является ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поскольку клинические данные отсутствуют относительно данного взаимодействия, не исключается возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы после приема препарата в терапевтических дозах. С целью минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы с узким терапевтическим индексом, (например, такие как, дигоксин или метотрексат,) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Ибрунат. Ибрутиниб может также ингибировать белок резистентности рака молочной железы в печени и увеличивать экспозицию лекарственных средств, которые претерпевают BCRP-опосредованный печеночный отток, таких как розувастатин. В исследованиях ибрутиниба (420 мг) в комбинации с венетоклаксом (400 мг) у пациентов с ХЛЛ наблюдалось увеличение экспозиции венетоклакса (примерно в 1,8 раза на основе AUC) по сравнению с данными монотерапии венетоклаксом. В иследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными опухолями, прием однократной дозы ибрутиниба, составлявшей 560 мг, не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата мидазолама, CYP3A4. В аналогичном исследовании, лечение ибрутинибом в течение 2 недель, суточная доза которого составляла 560 мг, не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата мидазолама, CYP3A4, и субстрата бупропиона, CYP2B6.

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!