Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, что приводит к ингибированию, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У людей наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции r равен 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, которые получают ривароксабан для лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили ПВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза в день и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг 1 раз в день соответственно. Через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 процентили для 15 мг 2 раза в день составляли от 14 до 24 секунд, а для 20 мг 1 раз в день (18-30 часов после приема таблетки) - от 13 до 20 секунд.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили ПВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести на фоне приема дозы 15 мг 1 раз в день. Через 16-36 часов после приема таблетки 5/95 процентили у пациентов, получавших 20 мг 1 раз в день, варьировались от 12 до 26 секунд, а у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в день, от 12 до 26 секунд.
В клиническом фармакологическом исследовании оценивалась изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов КПК: 3-факторного КПК (факторы II, IX и Х) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ (Neoplastin) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. В то же время 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обратимость изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат НepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Однако, если есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена с помощью калиброванных количественных тестов на активность анти-Xa фактора (см. раздел 5.2).
Дети
ПВ (реагент Neoplastin), АЧТВ и анализ на активность анти-Ха фактора (с помощью калиброванного количественного теста) показывают тесную корреляцию с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между концентрациями анти-Ха активностью и концентрациями в плазме крови является линейной с углом наклона, близкому к 1. Возможны индивидуальные отклонения с более высокими или более низкими значениями активности анти-Ха фактора по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в регулярном мониторинге показателей свертываемости крови. Однако при наличии клинического обоснования концентрацию ривароксабана можно измерить в мкг/л с помощью калиброванных количественных тестов на активность анти-Ха фактора (см. таблицу 12 в разделе 5.2 для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста на активности анти-Ха фактора для определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественных показателей. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Программа клинических исследований ривароксабаном была разработана для того, чтобы доказать эффективность ривароксабана в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала ривароксабан 20 мг перорально 1 раз в день (15 мг перорально 1 раз в день для пациентов с КК 30-49 мл/мин)), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц.
34,9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11,4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.
Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке инсульта и системной эмболии за пределами ЦНС. В популяции, получавшей лечение согласно протоколу, инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов, получавших ривароксабан (1,71% в год) и 241 пациента, принимавших варфарин (2,16% в год) (СР 0,79, 95% ДИ: 0,66-0,96; Р < 0,001 для отсутствия превосходства). Среди всех рандомизированных пациентов был проведен анализ данных в зависимости от назначенного лечения (ДНЛ), первичная конечная точка была установлена у 269 на ривароксабане (2,12% в год) и у 306 на варфарине (2,42% в год) (СР 0,88; 95% ДИ: 0,74-1,03; Р < 0,001 для отсутствия превосходства; P=0,117 для превосходства). Результаты для вторичных конечных точек, проверенные в иерархическом порядке в анализе ДНЛ, показаны в Таблице 3.
Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), в среднем в 55% случаев (медиана 58%; межквартильный диапазон от 43 до 71). Эффект ривароксабана не различался на уровне центрального ПВН в диапазоне целевого МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р=0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по данным центра, СР ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95% ДИ: 0,49-1,12).
Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 4).
Таблица 3. Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET AF
Популяция исследования — ДНЛ анализ у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Терапевтическая дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — СР (95% ДИ) р-значение, тест для превосходства
Инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74-1,03) 0,117
Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, и смерть от сосудистого заболевания — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84-1,05) 0,265
Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистого заболевания и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83-1,03) 0,158
Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 1,07) 0.221
Системная эмболия за пределами ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42-1,32) 0.308
Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72-1,16) 0,464
Таблица 4. Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET AF
Популяция исследования — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийа)
Терапевтическая дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин, в подобранной дозе по целевому уровню МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — СР (95% ДИ) р-значение
Массивные и клинически значимые немассивные кровотечения — 1475 (14,91) — 1449 (14,52) — 1,03 (0,96-1,11) 0,442
Массивные кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3, 45) — 1,04 (0,90-1,20) 0,576
Смерть по причине кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31-0,79) 0,003
Кровотечения в жизненно важных органах* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53-0,91) 0,007
Внутричереное кровоизлияние* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47-0,93) 0,019
Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03-1,44) 0,019
Переливание двух и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01-1,55) 0,044
Клинически значимые немассивные кровотечения — 1185 (11,80) — 1151 (11,37) — 1,04 (0,96-1,13) 0,345
Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70-1,02) 0,073
a) Популяция для изучения безопасности, в период лечения.
* Номинально значимое.
В дополнение к исследованию фазы III ROCKET AF, было проведено проспективное, одноэтапное, поставторизованное, неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой центрального исхода, включая тромбоэмболические события и обширное кровотечение. 6704 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были включены для профилактики инсульта и системной эмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) в клиническую практику. Средние показатели CHADS2 были 1,9 и HAS-BLED 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Обильное кровотечение произошло в 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение было зарегистрировано в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровотечение - у 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия за пределами ЦНС регистрировались в 0,8 случаев на 100 пациенто-лет.
Эти наблюдения в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности по этим показаниям.
В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ: 0,44-1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ: 0,31-0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ: 0,65-1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31-0,53) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ: 0,25-0,65) для других кровотечений.
Пациенты, которым проводили кардиоверсию
Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT) было проведено на 1504 пациентах (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Применялись следующие стратегии лечения: кардиоверсия под контролем ЧПЭхоКГ (предварительное лечение проводилось в течение 1-5 дней) или традиционная кардиоверсия (предварительное лечение проводилось не менее трех недель). Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1,0%) пациентов в группе АВК (n=492; СP 0,50; 95% ДИ: 0,15-1,73; модифицированная по ДНЛ популяция). Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОP 0,76; 95% ДИ 0,21=2,67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.
1 группа принимала ривароксабан 15 мг 1 раз в день (10 мг 1 раз в день у пациентов с КК 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала 2,5 мг ривароксабана 2 раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем 15 мг ривароксабана (или 10 мг для пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз в день плюс АСК в низкой дозе. 3 группа получала АВК в подбираемой дозе плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс АСК в низкой дозе.
Первичная конечная точка безопасности - клинически значимое кровотечение, - отмечена у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (СР 0,59, 95% ДИ: 0,47-0,76, р < 0,001 и СР 0,63, 95% ДИ 0,50-0,80, р < 0,001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых осложнений: смерти, инфаркта миокарда или инсульта) отмечена у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.
Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические осложнения) в данной популяции ограничены.
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для начальной и поддерживающей терапии, а так же профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Более 12800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был сделан сводный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех трех исследованиях составила не более 21 месяца.
В исследование Einstein DVT 3449 пациентов с острым ТГВ были обследованы с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты, у которых проявлялись симптомы ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали 15 мг ривароксабана 2 раза в день, затем дозировка была изменена на 20 мг 1 раз в день.
В исследовании Einstein PЕ 4832 пациента с острой ТЭЛА были обследованы с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.
Во время начала лечения острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана 2 раза в день в течение трех недель, затем дозировка была изменена на 20 мг 1 раз в день.
В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE разные режимы приема ривароксабана сравнивали с эноксапарином, который принимали как минимум 5 дней в комбинации с приемом антагониста витамина К до тех пор, пока показатели ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥ 2,0). Затем лечение продолжалось антагонистом витамина К, дозировка которого была скорректирована таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0).
В исследование Einstein Extension было включено 1197 пациентов для поддерживающей профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составила дополнительные 6-12 месяцев у пациентов, которые ранее прошли курс лечения венозной тромбоэмболии от 6 до 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день сравнивался с плацебо.
В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались одинаковые заранее определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности был симптомный рецидив ТГВ, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как суммарная частота рецидивов ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности по любым причинам.
В исследовании Einstein Choice приняли участие 3396 пациентов для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального симптомного ТГВ или ТЭЛА у пациентов с подтвержденным эпизодом симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, которые ранее получали антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев. Пациенты с показаниями к продолжению антикоагулянтного лечения были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (среднее значение - 351 день). Прием ривароксабана 20 мг 1 раз в день и ривароксабана 10 мг 1 раз в день сравнивался с приемом 100 мг АСК 1 раз в день.
Первичной конечной точкой эффективности был рецидив ТГВ с симптомами, определенный как суммарная частота рецидивов ТГВ, или фатальная или нефатальная ТЭЛА.
В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 5) ривароксабан по первичному показателю эффективности не уступил комбинации эноксапарина/АВК (р < 0,0001 (исследование не меньшей эффективности); СР: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (исследование превосходства)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичный исход эффективности плюс случаи массивных кровотечений) были в пользу ривароксабана с СР 0,67 (95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение p=0,027). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не отмечалось четкой связи между уровнем среднего центра TTR (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (Р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциля от центра отношение рисков при применении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).
Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (массивных или немассивных клинически значимых кровотечений), а также частота вторичной конечной точки безопасности (массивных кровотечений) была сопоставимой в обеих группах лечения.
Таблица 5. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein DVT
Исследуемая популяция — 3449 пациентов с острыми симптоматическим ТГВ
Терапевтическая дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=1731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718
Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 36 (2,1%) — 51 (3,0%)
Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 20 (1,2%) — 18 (1,0%)
Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 14 (0,8%) — 28 (1,6%)
Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1%) — 0
Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 4 (0,2%) — 6 (0,3%)
Массивные или клинически значимые немассивные кровотечение — 139 (8,1%) — 138 (8,1%)
Случаи массивных кровотечения — 14 (0,8%) — 20 (1,2%)
a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.
b) Эноксапарин как минимум 5 дней с последующим приемом АВК.
* p < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2,0); отношение рисков: 0,680 (0,443-1,042), р=0,076 (превосходство).
В исследовании Einstein PE (см. Таблицу 6) ривароксабан не уступил по первичному показателю эффективности комбинации эноксапарина/АВК (р < 0,0026 (исследование не меньшей эффективности); СР: 1,123 (0,749-1,684)). Результаты анализа заранее заданной чистой клинической пользы (первичная конечная точка эффективности плюс случаи массивных кровотечений) сообщались с СР=0,849 ((95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р=0,275). Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе лечения эноксапарином/АВК не было выявлено четкой связи между уровнем усредненного значения периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (TTR) от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидива ТГВ (р=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра СР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Частота возникновения событий первичной конечной точки безопасности (массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) была незначительно ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (11,4% (274/2405)). Частота возникновения событий вторичной конечной точки безопасности (массивных кровотечений) была ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1% (26/2412)), чем в группе, проходящей лечение эноксапарином/АВК (2,2% (52/2405)) с СР 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).
Таблица 6. Эффективность и безопасность в клиническом исследовании III фазы Einstein PE
Изучаемая популяция — 4832 пациентов с острой ТЭЛА с симптомами
Лечение, дозировка и продолжительность терапии — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=2419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2413
Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 50 (2,1%) — 44 (1,8%)
Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 23 (1,0%) — 20 (0,8%)
Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 18 (0,7%) — 17 (0,7%)
Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (< 0,1%)
Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 11 (0,5%) — 7 (0,3%)
Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 249 (10,3%) — 274 (11,4%)
Случаи массивных кровотечений — 26 (1,1%) — 52 (2,2%)
a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.
b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК.
* p < 0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным СР 2,0).
СР: 1,123 (0,749-1,684).
Был проведен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. Таблицу 7).
Таблица 7. Результаты сводного анализа эффективности и безопасности в клинических исследованиях III фазы Einstein DVT и Einstein PE
Изучаемая популяция — 8281 пациентов с острыми симптоматическими ТГВ или ТЭЛА
Терапевтическая дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабана) 3, 6 или 12 месяцев N=4150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4131
Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ* — 86 (2,1%) — 95 (2,3%)
Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 43 (1,0%) — 38 (0,9%)
Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 32 (0,8%) — 45 (1,1%)
Симптоматические ТЭЛА и ТГВ — 1 (< 0,1%) — 2 (< 0,1%)
Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной которой, возможно, является ТЭЛА — 15 (0,4%) — 13 (0,3%)
Массивные или клинически значимые немассивные кровотечения — 388 (9,4%) — 412 (10,0%)
Случаи массивных кровотечений — 40 (1,0%) — 72 (1,7%)
a) Ривароксабан 15 мг 2 раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг 1 раз в день.
b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным одновременным приемом АВК.
* p < 0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным СР 1,75). СР: 0,886 (0,661-1,186).
В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровотечений) была в пользу ривароксабана с СР 0,771 ((95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р=0,0244).
В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи массивных кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.
Таблица 8. Результаты по эффективности и безопасности в клиническом исследовании IIII фазы Einstein Extension
Изучаемая популяция — 1197 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей ВТЭ
Терапевтическая дозировка и продолжительность терапии — Ривароксабана) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594
Рецидивирующая ВТЭ с симптомами* — 8 (1,3%) — 42 (7,1%)
Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 2 (0,3%) — 13 (2,2%)
Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 5 (0,8%) — 31 (5,2%)
Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной, которой, возможно, является ТЭЛА — 1 (0,2%) — 1 (0,2%)
Случаи массивных кровотечений — 4 (0,7%) — 0
Клинически значимые немассивные кровотечения — 32 (5,4%) — 7 (1,2%)
a) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.
*p < 0,0001 (превосходство), СР: 0,185 (0,087 - 0,393).
В исследовании Einstein Choice (см. Таблица 9) ривароксабан 20 мг и 10 мг превзошли АСК в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи массивных кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг 1 раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими по 100 мг АСК.
Таблица 9. Результаты по эффективности и безопасности в клиническом исследовании III фазы Einstein Choice
Изучаемая популяция — 3396 пациентов продолжили лечение и профилактику рецидивирующей ВТЭ
Дозировка — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день N=1107 — Ривароксабан 10 мг 1 раз в день N=1127 — АСК 100 мг 1 раз в день N=1131
Средняя продолжительность лечения [межквартильный интервал] — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дней — 350 [186-362] дней
Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4%)
Рецидивирующая симптоматическая ТЭЛА — 6 (0,5%) — 6 (0,5%) — 19 (1,7%)
Рецидивирующий симптоматический ТГВ — 9 (0,8%) — 8 (0,7%) — 30 (2,7%)
Фатальная ТЭЛА/смерть, причиной, которой, возможно, является ТЭЛА — 2 (0,2%) — 0 — 2 (0,2%)
Рецидивирующая симптоматическая ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия вне ЦНС — 19 (1,7%) — 18 (1,6%) — 56 (5,0%)
Случаи массивных кровотечений — 6 (0,5%) — 5 (0,4%) — 3 (0,3%)
Клинически значимые немассивные кровотечения — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8)
Рецидивирующий симптоматический ВТЭ или массивное кровотечение (чистый клинический эффект) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7%)
* р < 0.001(превосходящее) ривароксабан 20 мг 1 раз в день по сравнению АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.34 (0.20-0.59).
** p < 0.001 (превосходящее) ривароксабан 10 мг 1 раз в день по сравнению АСK 100 мг 1 раз в день; СР=0.26 (0.14-0.47).
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в день против АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.44 (0.27-0.71), р=0.0009 (номинальный).
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в день против АСК 100 мг 1 раз в день; СР=0.32 (0.18-0.55), р < 0.0001 (номинальный).
В дополнение к клиническому исследованию III фазы программы EINSTEIN также проводилось проспективное, неинтервенционное, открытое, когортное исследование (XALIA) с оценкой основных конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании для изучения долговременной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией в условиях реальной клинической практики. Частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смерти от всех причин в группе приема ривароксабана составляла 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Были существенные различия в исходных характеристиках пациентов, включая разницу в возрасте, наличие/отсутствие онкологических заболеваний и нарушений функции почек. Для корректировки измеренных исходных различий был применен стратифицированный анализ с использованием заранее установленного коэффициента предрасположенности, но, несмотря на это, остаточное искажение могло повлиять на результаты. Скорректированные СР терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапией по массивным кровотечениям, рецидивам ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ: 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ: 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ: 0,24-1,07), соответственно. Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях.
В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более чем 40000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе был назначен ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота развития симптоматических/клинически очевидных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, на 100 пациенто-лет варьировалась от 0,64 (95% ДИ: 0,40-0,97) в Великобритании и до 2,30 (95% ДИ: 2,11-2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, на 100 пациенто-лет составила 0,31 (95% ДИ 0,23-0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67-1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26-0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31-0.54) для других кровотечений.
Дети
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей
В общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, участвовали в 6 открытых многоцентровых исследованиях у детей. Применялась дозировка ривароксабана с учетом массы тела у пациентов в возрасте от рождения до 18 лет, приравненная к применяемой у взрослых пациентов с ТГВ, дозировки ривароксабана 20 мг 1 раз в день, подтвержденной в исследовании III фазы (см. раздел 5.2).
Исследование EINSTEIN Junior III фазы представляло собой рандомизированное, активно контролируемое, открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 детей (в возрасте от рождения до 18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. В исследовании приняли участие 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребенка в возрасте < 2 лет.
ВТЭ была классифицирована как ВТЭ, связанная с использованием центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения), с тромбозом вен головного мозга и синусовых вен (МВСВ; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения), а также все другие, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). У 211 (76,4%) детей в возрасте от 12 до < 18 лет наиболее частым проявлением тромбоза было не-ЦВК-ВТЭ; у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет было МВСВ у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет было ЦВК-ВТЭ у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей в возрасте < 6 месяцев с МВСВ. У 22 пациентов с МВСВ была инфекция ЦНС (у 13 пациентов в группе ривароксабана и у 9 пациентов в группе сравнения).
ВТЭ была спровоцирована постоянными, временными или как постоянными, так и временными факторами риска у 438 (87,6%) детей.
Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо доз ривароксабана с поправкой на массу тела, либо группы сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода исследования продолжительностью 3 месяца (1 месяц для детей младше < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения, проведенного в рамках исследования, диагностический визуализирующий тест, который был получен на исходном этапе, был повторен, если это было клинически возможно. На этом этапе лечение, проводимое в рамках исследования, могло быть прекращено или, по усмотрению исследователя, продолжено на срок до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ в общей сложности до 3 месяцев).
Основным показателем эффективности была рецидивирующая симптоматическая ВТЭ. Основным показателем безопасности было сочетание массивного кровотечения и клинически значимого немассивного кровотечения. Все показатели эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не принимал участия в распределении лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 10 и 11 ниже.
Рецидивы ВТЭ в группе ривароксабана наблюдались у 4 из 335 пациентов, а в группе сравнения - у 5 из 165 пациентов. У 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения, были зарегистрированы серьезные кровотечения и клинически значимые незначительные кровотечения. Чистый клинический эффект (рецидивирующая ВТЭ с симптомами и крупные кровотечения) был отмечен в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов, а в группе сравнения - у 7 из 165 пациентов. Нормализация тромбообразования на повторном обследовании наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших ривароксабан, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими в разных возрастных группах. В группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с кровотечениями, возникшими в результате какого-либо лечения, и 45 (27,8%) детей в группе сравнения.
Таблица 10. Результаты эффективности в конце основного периода лечения
Случаи — Ривароксабан N=335* — Препарат сравнения N=165*
Рецидив ВТЭ (первичный результат эффективности) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 5 (3.0%, 95% ДИ 1,2%-6,6%)
Комбинированный вариант: рецидив симптоматического ВТЭ + бессимптомное ухудшение состояния на повторном обследовании — 5 (1,5%, 95% ДИ 0,6%-3,4%) — 6 (3,6%, 95% ДИ 1,6%-7,6%)
Комбинированный вариант: рецидив симптоматического ВТЭ + бессимптомное ухудшение состояния + отсутствие изменений на повторном обследовании — 21 (6,3%, 95% ДИ 4,0%-9,2%) — 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3%-17,4%)
Нормализация на повторном обследовании — 128 (38,2%, 95% ДИ 33,0%-43,5%) — 43 (26,1%, 95% ДИ 19,8%-33,0%)
Комбинированный вариант: рецидивирующая симптоматическая ВТЭ + массивное кровотечение (чистый клинический эффект) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%-8,4%)
Фатальная или не фатальная ТЭЛА — 1 (0,3%, 95% ДИ 0,0%-1,6%) — 1 (0,6%, 95% ДИ 0,0%-3,1%)
*ППА=популяция полного анализа, все дети, которые были рандомизированы.
Таблица 11. Результаты по безопасности в конце основного периода лечения
Ривароксабан N=329* — Препарат сравнения N=162*
Комбинированный вариант: массивное кровотечение + клинически значимые немассивные кровотечения (основной результат безопасности) — 10 (3,0%, 95% ДИ 1,6%-5,5%) — 3 (1,9%, 95% ДИ 0,5%-5,3%)
Сильное кровотечение — 0 (0,0%, 95% ДИ 0,0%-1,1%) — 2 (1,2%, 95% ДИ 0,2%-4,3%)
Любое лечение - при возникновении кровотечений — 119 (36,2%) — 45 (27,8%)
* ВАБ= выборка для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили по крайней мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.
Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени схожим у детей с ВТЭ и взрослых с ТГВ/ТЭЛА, однако доля пациентов с какими-либо кровотечениями были выше у детей с ВТЭ по сравнению со взрослыми с ТГВ/ТЭЛА.
Пациенты с высоким риском развития тройного позитивного антифосфолипидного синдрома
В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечной точки ривароксабан сравнивался с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидного синдрома и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом, т. е., с наличием волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было завершено досрочно по причине повышения числа исходов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин), и 61 пациент - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения наблюдались у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, тромбоэмболических осложнений зарегистрировано не было. Массивные кровотечения развились у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) из группы варфарина.
Дети
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных препаратов отсрочило обязательство представить результаты исследований ривароксабана у всей педиатрической популяции для профилактики тромбоэмболических осложнений (см. раздел 4.2).
