Код ATХ: S01XA18.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) является циклическим полипептидным иммуномодулятором с иммунодепрессивными свойствами. Было установлено, что он продлевает выживаемость аллогенных трансплантатов у животных и значительно улучшает приживаемость трансплантата при всех типах трансплантации солидных органов у человека. Также было продемонстрировано, что циклоспорин оказывает противовоспалительное действие. Результаты исследований на животных подтвердили, что циклоспорин ингибирует развитие клеточно-опосредованных реакций. Было отмечено, что циклоспорин ингибирует продукцию и/или высвобождение противовоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 2 (IL-2) или фактор роста Т-клеток (TCGF). Также известно, что он активирует высвобождение противовоспалительных цитокинов. Циклоспорин, по-видимому, блокирует неактивные лимфоциты в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо, не подавляет кроветворение и не оказывает какого-либо воздействия на функцию фагоцитарных клеток.
У пациентов с синдромом сухого глаза, связанного с иммуновоспалительным механизмом, после введения в глаза циклоспорин пассивно абсорбируется в инфильтраты Т-лимфоцитов в роговице и конъюнктиве глаза и инактивирует кальциневринфосфатазу.
Циклоспорин-индуцированная инактивация кальциневрина ингибирует дефосфорилирование фактора транскрипции ядерного фактора активированных Т-клеток (NF-AT) и предотвращает перемещение NF-AT в ядро, блокируя, таким образом, высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как IL-2.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Икервис оценивались в двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с синдромом сухого глаза (синдром сухого глаза), которые соответствовали критериям Международной рабочей группы по синдрому сухого глаза (DEWS).
В 12-месячном, двойном, плацебо-контролируемом базовом клиническом исследовании (исследование SANSIKA), 246 пациентов с синдромом сухого глаза (ССГ) сопровождающимся тяжелым кератитом [тяжесть которого определялась с помощью окрашивания роговицы флуоресцеином (CFS) на 4 балла по модифицированной оксфордской шкале] были в случайном порядке по исследуемым группам, в которых они получали перед сном в течение 6 месяцев или по одной капле в день препарата Икервис или плацебо. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, через 6 месяцев были переведены на препарат Икервис. В качестве первичной конечной точки эффективности был определен процент пациентов, достигших к 6 месяцу терапии улучшения кератита (CFS) не менее чем на два балла и на 30% улучшения симптомов, оцениваемых с помощью индекса заболевания поверхности глаза (OSDI). Процент пациентов, ответивших на лечение, в группе препарата Икервис составлял 28,6%, по сравнению с 23,1% в группе плацебо. Разница не была статистически значимой (р = 0,326).
Степень тяжести кератита, которая оценивалась с помощью CFS, значительно уменьшилась через 6 месяцев по сравнению с исходными данными при применении препарата Икервис по сравнению с плацебо (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -1,764 при в группе препарата Икервис и -1,418 при применении плацебо, p = 0,037). Процентное соотношение пациентов, получавших препарат Икервис, у которых наблюдалось улучшение значений CFS на 3 балла через 6 месяцев (с 4 до 1), составило 28,8% по сравнению с 9,6% в группе плацебо, однако этот анализ был ретроспективным, что ограничивает устойчивость оценки значимости исхода. Благоприятное воздействие на кератит сохранялось в открытой фазе исследования с 6 месяца по 12 месяц.
Среднее изменение по сравнению с исходными данными по шкале OSDI из 100 пунктов составило -13,6 в группе препарата Икервис и -14,1 в группе плацебо через 6 месяцев (р = 0,858). Кроме того, в группе препарата Икервис по сравнению с группой плацебо через 6 месяцев отсутствовали улучшения по другим вторичным конечным точкам, включая бальную оценку дискомфорта в глазах, результаты теста Ширмера, сопутствующего использования препаратов «искусственных слез», общую оценку эффективности исследователем, время разрыва слезной пленки, окрашивание лиссамином зеленым, балл по шкале качества жизни и осмолярность слезной жидкости.
Уменьшение воспалительных изменений на поверхности глаза, оцениваемые на основе экспрессии антигена человеческих лейкоцитов DR (HLA-DR) (поисковая конечная точка), преобладало через 6 месяцев в группе препарата Икервис (р = 0,021).
В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (SICCANOVE) 492 пациентов с синдромом сухого глаза, сопровождающимся умеренным или тяжелым кератитом (который характеризовался 2-4 баллами по шкале CFS), также была произведена рандомизация с распределением по группам препарата Икервис и плацебо с последующим введением исследуемого препарата перед сном на протяжении 6 месяцев. Составными главными конечными точками оценки эффективности были изменение значений по шкале CFS, а также изменение значений по общей шкале дискомфорта в глазах вне связи с исследуемым препаратом через 6 месяцев. Небольшое, но статистически значимое различие улучшения по шкале CFS наблюдалось между исследуемыми группами на 6 месяце в пользу препарата Икервис (среднее изменение значений по шкале CFS по сравнению с исходными данными составило -1,05 в группе препарата Икервис и -0,82 в группе плацебо, р = 0,009).
Среднее изменение дискомфорта в глазах (который оценивался с использованием Визуальной аналоговой шкалы) по сравнению с исходными данными составило -12,82 в группе препарата Икервис и -11,21 в группе плацебо через 6 месяцев (р = 0,808).
В обоих исследованиях при применении препарата Икервис по сравнению с плацебо не отмечалось преимуществ через 6 месяцев лечения, как при использовании визуальной аналоговой шкалы (VAS), так и OSDI.
В обоих исследованиях в среднем треть пациентов страдали синдромом Шегрена; в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение CFS при применении препарата Икервис, а также значимое уменьшение выраженности симптомов.
После завершения участия в исследовании SANSIKA (12-месячное исследование) пациентам предлагалось перейти в исследование Post SANSIKA. Это исследование было открытым не рандомизированным 24-месячным дополнительным исследованием к исследованию SANSIKA с участием одной группы пациентов. В исследовании Post SANSIKA пациенты получали препарат Икервис или не получали никакого лечения в зависимости от значений по шкале CFS (пациенты получали препарат Икервис, когда наблюдалось усугубление кератита).
Целью исследования было наблюдение за долгосрочной эффективностью и частотой рецидивов у пациентов, прежде получавших препарат Икервис.
Основная цель исследования состояла в оценке продолжительности улучшения после прекращения применения препарата Икервис от момента наступления этого улучшение по сравнению с исходными данными в исследовании SANSIKA (т.е., как минимум, на 2 балла по модифицированной Оксфордской шкале).
В исследование были включены 67 пациентов (37,9% из 177 пациентов, завершивших участие в исследовании SANSIKA). Через 24 месяца у 61,3% из 62 пациентов, включенных в популяцию для первичной оценки эффективности, по данным шкалы CFS, рецидивы отсутствовали. Процентное отношение пациентов, у которых произошел тяжелый рецидив кератита, составило 35% и 48%, получавших в исследовании SANSIKA препарат Икервис в течение 12 месяцев и 6 месяцев, соответственно.
На основании первой квартили (медиана не подлежала оценке в связи с небольшим числом рецидивов) продолжительность периода до наступления рецидива (до 4 степени CFS) составила ≤244 дней и ≤175 дней у пациентов, получавших препарат Икервис в течение 12 месяцев и 6 месяцев, соответственно. Пациенты провели больше времени со 2 степенью по шкале CFS (медиана 12,7 недель/год) и 1 степенью (медиана 6,6 недель/год), чем с 3 степенью по шкале CFS (медиана 2,4 недель/год) и с 4 и 5 степенями по шкале CFS (медиана 0 недель/год).
Оценка симптомов ССГ с помощью VAS показала усиление дискомфорта у пациентов с момента первого прекращения лечения до момента возобновления лечения, за исключением боли, которая оставалась относительно слабой и стабильной. Медиана значений по шкале VAS в целом увеличилась с момента первого прекращения лечения (23,3%) до момента возобновления лечения (45,1%).
Значимые изменения в отношении других вторичных конечных точек (TBUT, окрашивание лиссамином зеленым и тест Ширмера, NEI-VFQ и EQ-5D) в ходе дополнительного исследования не наблюдались.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Икервис во всех подгруппах педиатрической популяции при синдроме сухого глаза (см. Раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии). (Информацию о применении у детей см. в разделе 4.2).