Имджудо концентрат 20 мг/мл

Один мл содержит активные вещество - тремелимумаб*, 20 мг * Тремелимумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G2 (IgG2a) к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному антигену 4 (CTLA-4), продуцируемому в миеломных клетках мыши по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). вспомогательные вещества: L – гистидин, L – гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α – Трегалозы дигидрат, динатрия эдетата дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слегка желтого цвета, свободный или практически свободный от видимых частиц.

• препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом показан к применению в первой линии терапии у взрослых пациентов с распространенной или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). • препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины показан к применению в первой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии сенсибилизирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или аберраций в гене киназы анапластической лимфомы (ALK).

Механизм действия Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген (CTLA-4) экспрессируется, главным образом, на поверхности Т-лимфоцитов. Взаимодействие CTLA-4 со своими лигандами, CD80 и CD86, ограничивает активацию эффекторных Т-клеток посредством ряда возможных механизмов, но, главным образом, путем ограничения ко-стимулирующей передачи сигналов с помощью CD28. Тремелимумаб — это селективное, полностью человеческое антитело IgG2, которое блокирует взаимодействие CTLA-4 с CD80 и CD86, тем самым усиливая активацию и пролиферацию Т-клеток, что приводит к увеличению разнообразия Т-клеток и усилению противоопухолевой активности. Комбинация тремелимумаба, ингибитора CTLA-4 и дурвалумаба, ингибитора PD-L1 приводит к усилению противоопухолевого ответа при метастатическом немелкоклеточном раке легкого и гепатоцеллюлярной карциноме. Клиническая эффективность и безопасность ГЦК — исследование HIMALAYA Эффективность препарата Имджудо 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом была оценена в исследовании HIMALAYA — рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании у пациентов с подтвержденным нГЦК, которые ранее не получали системного лечения по поводу ГЦК. В исследование были включены пациенты со стадиями C или B (не подлежащие локорегионарной терапии) по BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer — Барселонская клиника рака печени) и степенью А по шкале Чайлд-Пью. Из исследования были исключены пациенты с метастазами в головной мозг или с метастазами в головной мозг в анамнезе; ко-инфекцией вирусного гепатита В и гепатита С; активным или ранее зарегистрированным желудочно-кишечным кровотечением в течение 12 месяцев; асцитом, требовавшим нефармакологического вмешательства в течение 6 месяцев; печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения; активными или ранее зарегистрированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. В исследование были включены пациенты с варикозно расширенными венами пищевода, за исключением пациентов с активным или ранее зарегистрированным желудочно-кишечным кровотечением в течение 12 месяцев до включения в исследование. Рандомизация была стратифицирована по макрососудистой инвазии (да vs нет), этиологии заболевания печени (подтвержденный вирусный гепатит В vs подтвержденный вирусный гепатит С vs другие) и функциональному статусу ECOG (0 vs 1). В исследовании HIMALAYA были рандомизированы 1171 пациент в соотношении 1:1:1 для получения: • дурвалумаба в дозе 1500 мг каждые 4 недели; • препарата Имджудо в дозе 300 мг однократно в комбинации с дурвалумабом 1500 мг; с последующей монотерапией дурвалумабом 1500 мг каждые 4 недели; • сорафениба в дозе 400 мг два раза в день. Оценку опухоли проводили каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев и затем один раз в 12 недель. Оценку выживаемости проводили каждый месяц в течение первых 3 месяцев после прекращения лечения и затем каждые 2 месяца. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) для сравнения терапии препаратом Имджудо 300 мг в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом vs сорафенибом. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), частоту объективного ответа (ЧОО) по оценке исследователя и продолжительность ответа (ПрО) согласно Критериям объективного ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1). Демографические и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные общей популяции исследования были следующими: пациенты мужского пола (83.7%), возраст <65 лет (50.4%), представители европеоидной расы (44.6%), представители монголоидной расы (50.7%), афроамериканцы (1.7%), пациенты другой расовой принадлежности (2.3%), показатель 0 по шкале ECOG (62.6%), степень А по шкале Чайлд-Пью (99.5%), макрососудистая инвазия (25.2%), внепеченочное распространение (53.4%), исходное содержание альфа-фетопротеина (АФП) <400 нг/мл (63.7%), исходное содержание АФП ≥400 нг/мл (34.5%), вирусная этиология — гепатит B (30.6%), гепатит C (27.2%), неинфицированные (42.2%), поддающийся оценке статус PD-L1 (86.3%), площадь опухоли с наличием экспрессии PD-L1 (TAP) ≥1% (38.9%), PD-L1 TAP <1% (48.3%) [анализ Ventana PD-L1 (SP263)]. Результаты представлены в таблице 4 и на рисунке 1. Таблица 4. Результаты эффективности в исследовании HIMALAYA для препарата Имджудо 300 мг в комбинации с дурвалумабом vs сорафениб Препарат Имджудо в дозе 300 мг + дурвалумаб (n=393) — Сорафениб (n=389) Продолжительность периода последующего наблюдения Медиана периода последующего наблюдения (месяцы)1 — 33.2 — 32.2 ОВ Количество случаев летального исхода (%) — 262 (66.7) — 293 (75.3) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 16.4 (14.2–19.6) — 13.8 (12.3–16.1) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.78 (0.66, 0.92) p-значение2 — 0.0035 ВБП Количество событий (%) — 335 (85.2) — 327 (84.1) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 3.78 (3.68–5.32) — 4.07 (3.75–5.49) ОР (95% ДИ) — 0.90 (0.77, 1.05) ЧОО ЧОО, n (%)3 — 79 (20.1) — 20 (5.1) Полный ответ, n (%) — 12 (3.1) — 0 Частичный ответ, n (%) — 67 (17.0) — 20 (5.1) ПрО Медиана ПрО (месяцы) — 22.3 — 18.4 1 Рассчитано с использованием обратной методики Каплана-Мейера (с изменением индикатора цензурирования). 2 Основываясь на функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации Лана-ДеМетса с типом критериев О'Брайена Флеминга с фактическим количеством наблюдаемых событий, показатель для объявления статистической значимости для группы, получавшей терапию препаратом Имджудо в дозе 300 мг в комбинации с дурвалумабом, в сравнении с группой сорафениба составил 0.0398 (Лан и ДеМетс, 1983). 3 Подтвержденный полный ответ. ДИ=Доверительный интервал Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера для ОВ Имджудо 300 мг + дурвалумабСорафенибИмджудо 300 мг + дурвалумабСорафенибМедиана ОВ(95 % ДИ)Препарат Имджудо 300 мг + дурвалумабСорафенибОтношение рисков (95% ДИ)0.78 (0.66, 0.92) — Препарат Имджудо 300 мг + дурвалумаб --- СорафенибО ЦензурированоSЦензурированныеВероятность общей выживаемостиВремя от рандомизации (месяцы)Медиана ОВ(95 % ДИ)Препарат Имджудо 300 мг + дурвалумабСорафенибОтношение рисков (95% ДИ)0.78 (0.66, 0.92) — Препарат Имджудо 300 мг + дурвалумаб --- СорафенибО ЦензурированоSЦензурированныеВероятность общей выживаемостиВремя от рандомизации (месяцы) НМРЛ – исследование POSEIDON Исследование POSEIDON было разработано для оценки эффективности дурвалумаба при применении с препаратом Имджудо или без него в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Исследование POSEIDON — рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с участием 1013 пациентов с метастатическим НМРЛ при отсутствии сенсибилизирующих мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или аберраций в гене киназы анапластической лимфомы (ALK). Для участия в исследовании допускали пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим НМРЛ. Пациенты ранее не получали химиотерапию или другую системную терапию по поводу метастатического НМРЛ. Перед рандомизацией у пациентов был подтвержден статус PDL1 в опухолевой ткани с помощью анализа Ventana PD-L1 (SP263). Пациенты имели функциональный статус 0 или 1 балл по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)/ECOG на момент включения в исследование. Из исследования были исключены пациенты с активным или ранее подтвержденным аутоиммунным заболеванием; активными и/или нелечеными метастазами в головной мозг; иммунодефицитом в анамнезе; терапией системными иммуносупрессорами в течение 14 дней до начала лечения препаратом Имджудо или дурвалумабом, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов; активным туберкулезом, гепатитом В или С или ВИЧ-инфекцией; или пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до или после начала применения препарата Имджудо и/или дурвалумаба (см. раздел 4.4). Рандомизация была стратифицирована по экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) (ОК ≥50% vs ОК <50%), стадии заболевания (стадия IVA vs стадия IVB согласно 8-му изданию Американского объединенного комитета по раку) и гистологическому типу (неплоскоклеточный vs плоскоклеточный рак). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения: • группа 1: препарат Имджудо в дозе 75 мг с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели в течение 4 циклов; затем дурвалумаб в дозе 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии. Пятую дозу препарата Имджудо 75 мг вводили на 16 неделе одновременно с 6 дозой дурвалумаба. • группа 2: дурвалумаб в дозе 1500 мг и химиотерапия на основе препаратов платины каждые 3 недели в течение 4 циклов; затем дурвалумаб в дозе 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии. • группа 3: химиотерапия на основе препаратов платины каждые 3 недели в течение 4 циклов. По клиническим показаниям на усмотрение исследователя пациенты могли получить 2 дополнительных цикла (всего 6 циклов после рандомизации). Пациенты получали один из следующих режимов химиотерапии на основе препаратов платины: • Неплоскоклеточный НМРЛ • Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 с карбоплатином AUC 5–6 или цисплатином в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели. При отсутствии противопоказаний с точки зрения исследователя могла назначаться поддерживающая терапия пеметрекседом. • Плоскоклеточный НМРЛ • Гемцитабин в дозе 1000 или 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с цисплатином в дозе 75 мг/м2 или карбоплатином AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. • Неплоскоклеточный или плоскоклеточный НМРЛ • Наб-паклитаксел в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни с карбоплатином AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. Вводили не более 5 доз препарата Имджудо, кроме случаев прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Применение дурвалумаба и поддерживающую терапию пеметрекседом, назначенную на основании гистологического типа опухоли (если применимо), продолжали до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Оценку опухоли проводили на 6 и 12 неделе с даты рандомизации, а затем каждые 8 недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. Оценку выживаемости проводили каждые 2 месяца после прекращения терапии. Двумя первичными конечными точками исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) при применении дурвалумаба + химиотерапии на основе препаратов платины (группа 2) в сравнении с применением только химиотерапии на основе препаратов платины (группа 3). Ключевыми вторичными конечными точками исследования были ВБП и ОВ при применении комбинации препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины (группа 1) в сравнении с применением только химиотерапии на основе препаратов платины (группа 3). Вторичные конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа (ПрО). ВБП, ЧОО и ПрО оценивали на основании независимой централизованной оценки в слепом режиме (blinded independent central review, BICR) в соответствии с RECIST v1.1. Демографические и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные всей популяции исследования были следующими: пациенты мужского пола (76.0%); возраст ≥65 лет (47.1%); возраст ≥75 лет (11.3%), медиана возраста - 64 года (диапазон: от 27 до 87 лет); представители европеоидной расы (55.9%); представители монголоидной расы (34.6%); афроамериканцы (2.0%); пациенты другой расы (7.6%); пациенты не испанского или латиноамериканского происхождения (84.2%); курящие в настоящее время или курили ранее (78.0%); функциональный статус 0 по шкале ВОЗ/ECOG (33.4 %); функциональный статус 1 по шкале ВОЗ/ECOG (66.5 %). Характеристики заболевания были следующими: стадия IVA (50.0%), стадия IVB (49.6%); гистологические подгруппы: плоскоклеточный рак (36.9%), неплоскоклеточный рак (62.9%), метастазы в головной мозг (10.5%), экспрессия PD-L1 в ОК ≥50% (28.8%), экспрессия PD-L1 в ОК <50% (71.1%). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение общей выживаемости при применении комбинации препарата Имджудо + дурвалумаба + химиотерапии на основе препаратов платины (группа 1) по сравнению с применением только химиотерапии на основе препаратов платины (группа 3). Применение комбинации препарата Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП по сравнению с применением только химиотерапии на основе препаратов платины. Результаты обобщены ниже. Таблица 5. Результаты эффективности в исследовании POSEIDON Группа 1: Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины (n=338) — Группа 3: Химиотерапия на основе препаратов платины (n=337) ОВ1 Количество случаев летального исхода (%) — 251 (74.3) — 285 (84.6) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 14.0 (11.7, 16.1) — 11.7 (10.5, 13.1) ОР (95% ДИ)2 — 0.77 (0.650, 0.916) р-значение3 — 0.00304 ВБП1 Количество событий (%) — 238 (70.4) — 258 (76.6) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 6.2 (5.0, 6.5) — 4.8 (4.6, 5.8) ОР (95% ДИ)2 — 0.72 (0.600, 0.860) р-значение3 — 0.00031 ЧОО, n (%)4,5 — 130 (38.8) — 81 (24.4) Полный ответ, n (%) — 2 (0.6) — 0 Частичный ответ, n (%) — 128 (38.2) — 81 (24.4) Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ)4,5 — 9.5 (7.2, Н/Д) — 5.1 (4.4, 6.0) 1 Анализ ВБП на момент окончания сбора данных 24 июля 2019 г. (медиана последующего наблюдения 10.15 месяцев). Анализ общей выживаемости на момент окончания сбора данных 12 марта 2021 г. (медиана последующего наблюдения 34.86 месяца). Показатель для объявления эффективности (группа 1 vs группа 3: ВБП 0.00735, OВ 0.00797; двусторонняя) был основан на функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации Лана-ДеМетса, которая приближена к подходу О’Брайена Флеминга. Показатель ВБП оценивали с помощью BICR согласно RECIST v1.1. 2 ОР получены с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по PD-L1, гистологии и стадии заболевания. 3 2-стороннее p-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по PD-L1, гистологии и стадии заболевания. 4 Подтвержденный объективный ответ. 5 Ретроспективный анализ (анализ post hoc) Н/Д=не достигнуто, ДИ=доверительный интервал Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера для ОВ Вероятность ОВ Вероятность ОВ Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныПрепарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныВремя от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы)Отношение рисков (95% ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины: 0.77 (0.650, 0.916)Отношение рисков (95% ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины: 0.77 (0.650, 0.916)Медиана ОВ(95 % ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины 14.0(11.7, 16.1)Химиотерапия на основе препаратов платины11.7(10.5, 13.1)Медиана ОВ(95 % ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины 14.0(11.7, 16.1)Химиотерапия на основе препаратов платины11.7(10.5, 13.1) Количество пациентов с риском Месяц 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины 338 — 298 — 256 — 217 — 183 — 159 — 137 — 120 — 109 — 95 — 88 — 64 — 41 — 20 — 9 — 0 Химиотерапия на основе препаратов платины 337 — 284 — 236 — 204 — 160 — 132 — 111 — 91 — 72 — 62 — 52 — 38 — 21 — 13 — 6 — 0 Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера для ВБП Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныПрепарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныВероятность ВБПВероятность ВБПОтношение рисков (95% ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины: 0.72 (0.600, 0.860)Отношение рисков (95% ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины: 0.72 (0.600, 0.860)Медиана ВБП(95 % ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины 6.2(5.0, 6.5)Химиотерапия на основе препаратов платины4.8(4.6, 5.8)Медиана ВБП(95 % ДИ)Препарат Имджудо + дурвалумаб +химиотерапия на основе препаратов платины 6.2(5.0, 6.5)Химиотерапия на основе препаратов платины4.8(4.6, 5.8) Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Количество пациентов с риском Месяц 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 Препарат Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины 338 — 243 — 161 — 94 — 56 — 32 — 13 — 5 — 0 Химиотерапия на основе препаратов платины 337 — 219 — 121 — 43 — 23 — 12 — 3 — 2 — 0 На рисунке 4 обобщены результаты оценки эффективности в отношении ОВ из анализа заранее определенных подгрупп по экспрессии PD-L1 в опухоли. Рисунок 4. "Форест-плот" в отношении общей выживаемости по экспрессии PD-L1 для комбинации препарата Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платины по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины Количество случаев/пациентов (%)Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныОР (95% ДИ)251/338 (74.3%)285/337 (84.6%)0.77 (0.65, 0.92)69/101 (68.3%)80/97 (82.5%)0.65 (0.47, 0.89)182/237 (76.8%)205/240 (85.4%)0.82 (0.67, 1.00)151/213 (70.9%)170/207 (82.1%)0.76 (0.61, 0.95)100/125 (80.0%)115/130 (88.5%)0.77 (0.58, 1.00)Количество случаев/пациентов (%)Имджудо + дурвалумаб + химиотерапия на основе препаратов платиныХимиотерапия на основе препаратов платиныОР (95% ДИ)251/338 (74.3%)285/337 (84.6%)0.77 (0.65, 0.92)69/101 (68.3%)80/97 (82.5%)0.65 (0.47, 0.89)182/237 (76.8%)205/240 (85.4%)0.82 (0.67, 1.00)151/213 (70.9%)170/207 (82.1%)0.76 (0.61, 0.95)100/125 (80.0%)115/130 (88.5%)0.77 (0.58, 1.00) Отношение рисков (95% ДИ)Отношение рисков (95% ДИ)Все пациентыPD-L1 ≥50%PD-L1 <50%PD-L1 ≥1%PD-L1 <1%Все пациентыPD-L1 ≥50%PD-L1 <50%PD-L1 ≥1%PD-L1 <1% Пациенты пожилого возраста В общей сложности в исследование POSEIDON было включено 75 пациентов в возрасте ≥75 лет: в группу препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины (n=35) и в группу применения только химиотерапии на основе препаратов платины (n=40). В данной подгруппе исследования ОР в отношении показателя ОВ в группе препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины составило 1.05 (95% ДИ: 0.64, 1.71) по сравнению с группой химиотерапии на основе препаратов платины. В связи с исследовательским характером анализа этой подгруппы, окончательные выводы невозможно сформулировать; рекомендуется соблюдать осторожность при рассмотрении данного режима терапии для пациентов пожилого возраста. Дети и подростки Безопасность и эффективность препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Исследование D419EC00001 представляло собой многоцентровое открытое исследование с целью подбора дозы и применения подобранной дозы для оценки безопасности, предварительной эффективности и фармакокинетики препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом с последующей монотерапией дурвалумабом у пациентов детского возраста с распространенными злокачественными солидными опухолями (за исключением первичных опухолей центральной нервной системы), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и для которых не существует стандартного лечения. В исследование были включены 50 пациентов детского возраста от 1 года до 17 лет с первичными опухолями: нейробластома, солидная опухоль и саркома. Пациенты получали препарат Имджудо в дозе 1 мг/кг в комбинации с дурвалумабом в дозе 20 мг/кг или 30 мг/кг каждые 4 недели в течение 4 циклов, затем дурвалумаб в монотерапии каждые 4 недели. В фазе подбора дозы комбинированной терапии препаратом Имджудо и дурвалумабом предшествовал один цикл терапии дурвалумабом; однако 8 пациентов в данной фазе исследования прекратили лечение до получения препарата Имджудо. Таким образом, из 50 пациентов, включенных в исследование, 42 пациента получали препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом, а 8 пациентов - только дурвалумаб. В фазе увеличения дозы в наборе анализов, пригодных для оценки ответа, ЧОО составила 5.0% (1/20 пациентов). Не было обнаружено новых сигналов по безопасности по сравнению с известными профилями безопасности препарата Имджудо и дурвалумаба у взрослых. Информацию о применении препарата в педиатрии см. в разделе 4.2.

Режим дозирования Лечение назначает и проводит врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Рекомендуемая доза препарата Имджудо представлена в таблице 1. Препарат Имджудо вводят в виде внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа. Таблица 1. Рекомендуемая доза препарата Имджудо Показания к применению — Рекомендуемая доза препарата Имджудо — Продолжительность терапии Распространенная или неоперабельная ГЦК — Препарат Имджудо 300 мг1 в виде однократной дозы в комбинации с дурвалумабом 1500 мг1 в 1-й день цикла 1 с последующей монотерапией дурвалумабом каждые 4 недели. — До прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Метастатический НМРЛ — Во время химиотерапии препаратами платины: Препарат Имджудо в дозе 75 мг2 в комбинации с дурвалумабом в дозе1500 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель). После химиотерапии на основе препаратов платины: Дурвалумаб в дозе 1500 мг каждые 4 недели и поддерживающая терапия пеметрекседом в зависимости от гистологических данных3 каждые 4 недели. Пятая доза препарата Имджудо 75 мг4,5 должна быть введена на 16 неделе совместно с шестой дозой дурвалумаба. — Максимально до 5 доз. Пациенты могут получить не более 5 доз препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе препаратов платины, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. 1 Пациенты с ГЦК с массой тела 40 кг или менее должны получать дозу препарата Имджудо из расчета 4 мг/кг до достижения массы тела более 40 кг. Пациенты с массой тела 30 кг или менее должны получать дозу дурвалумаба из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. 2 Пациенты с метастатическим НМРЛ с массой тела 34 кг или менее должны получать дозу препарата Имджудо из расчета 1 мг/кг до достижения массы тела более 34 кг. Пациенты с массой тела 30 кг или менее должны получать дозу дурвалумаба из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. 3 Следует рассмотреть возможность поддерживающего назначения пеметрекседа пациентам с неплоскоклеточными опухолями, которые получали лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином на этапе химиотерапии препаратами на основе платины. 4 При отсрочке введения дозы (доз) пятую дозу препарата Имджудо можно ввести после недели 16 совместно с дурвалумабом. 5 Если пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, оставшиеся циклы препарата Имджудо (в общей сложности до 5 циклов) совместно с дурвалумабом следует проводить во время фазы постплатиновой химиотерапии. Коррекция дозы Увеличение или снижение дозы во время лечения препаратом Имджудо в комбинации с дурвалумабом не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможно приостановление или прекращение терапии. Рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными реакциями описаны в таблице 2. См. также инструкцию по медицинскому применению дурвалумаба. Таблица 2. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имджудо в комбинации с дурвалумабом Нежелательная реакция — Степень1 — Изменение режима терапии Иммуноопосредованный пневмонит/интерстициальная болезнь легких — 2 степень — Приостановить терапию2 3 или 4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный гепатит — Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >3-≤5×ВГН или концентрация общего билирубина >1.5 -≤3×ВГН — Приостановить терапию2 Активность АЛТ или АСТ >5-≤10×ВГН — Приостановить терапию дурвалумабом и полностью прекратить терапию препаратом Имджудо (если применимо) Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ >3×ВГН и концентрации общего билирубина >2×ВГН3 — Полностью прекратить терапию Активность АЛТ или АСТ >10×ВГН или концентрация общего билирубина >3×ВГН Иммуноопосредованный гепатит у пациентов с ГЦК (или вторичное опухолевое поражение печени с исходным отклонением от нормы функциональных проб печени)4 — Активность АЛТ или АСТ >2.5-≤5× исходная активность и ≤20×ВГН — Приостановить терапию2 Активность АЛТ или АСТ >5–7× исходная активность и ≤20×ВГН или одновременное повышение активности АЛТ или АСТ 2.5–5× исходная активность и ≤20×ВГН и концентрации общего билирубина >1.5-< 2×ВГН3 — Приостановить терапию дурвалумабом и полностью прекратить терапию препаратом Имджудо (если применимо) Активность АЛТ или АСТ >7×исходная активность или >20×ВГН (в зависимости от того, что наступит раньше) или концентрация билирубина >3×ВГН — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный колит или диарея — 2 степень — Приостановить терапию2 3 или 4 степень — Полностью прекратить терапию5 Перфорация кишечника — ЛЮБАЯ степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованные гипертиреоз, тиреоидит — 2–4 степень — Приостановить терапию до достижения стабильной клинической ситуации Иммуноопосредованный гипотиреоз — 2–4 степень — Без изменений Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность, гипофизит/гипопитуитаризм — 2–4 степень — Приостановить терапию до достижения стабильной клинической ситуации Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа — 2–4 степень — Без изменений Иммуноопосредованный нефрит — 2 степень с повышением концентрации креатинина в сыворотке >1.5-3×(ВГН или исходное значение) — Приостановить терапию2 3 степень с повышением концентрации креатинина в сыворотке >3×исходное значение или >3-6×ВГН; 4 степень с повышением концентрации креатинина в сыворотке >6×ВГН — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид) — 2 степень >1 недели или 3 степень — Приостановить терапию2 4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный миокардит — 2–4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный миозит/полимиозит/рабдомиолиз — 2 или 3 степень — Приостановить терапию2,6 4 степень — Полностью прекратить терапию Инфузионные реакции — 1 или 2 степень — Прервать введение препарата или снизить скорость инфузии 3 или 4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованная миастения гравис — 2–4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный поперечный миелит — ЛЮБАЯ степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный менингит — 2 степень — Приостановить терапию2 3 или 4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный энцефалит — 2–4 степень — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный синдром Гийена-Барре — 2–4 степень — Полностью прекратить терапию Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции7 — 2 или 3 степень — Приостановить терапию2 4 степень — Полностью прекратить терапию Неиммуноопосредованные нежелательные реакции — 2 и 3 степень — Приостановить терапию до улучшения состояния до ≤1 степени или до исходного 4 степень — Полностью прекратить терапию8 1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений, версия 4.03. АЛТ: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ВГН: верхняя граница нормы; BLV: исходное значение. 2 После приостановки терапии препаратом Имджудо и/или дурвалумабом можно возобновить лечение в течение 12 недель, если степень нежелательных реакций снизится до ≤1 степени и доза кортикостероидов (преднизолона или эквивалентного препарата) будет снижена до ≤10 мг/сутки. В случае развития рецидивирующих нежелательных реакций 3-й степени терапию препаратом Имджудо и дурвалумабом следует полностью прекратить, в зависимости от обстоятельств. 3 Для пациентов с альтернативной причиной необходимо следовать рекомендациям по повышению АСТ или АЛТ без одновременного повышения билирубина. 4 Если уровень АСТ и АЛТ меньше или равен ВГН на исходном уровне у пациентов с поражением печени, следует приостановить или полностью прекратить прием дурвалумаба на основании рекомендаций по поводу гепатита без поражения печени. 5 При развитии нежелательной реакции 3 степени терапию препаратом Имджудо следует прекратить; однако терапию дурвалумабом можно возобновить после разрешения реакции. 6 Необходимо полностью прекратить прием препарата Имджудо и дурвалумаба, если нежелательная реакция не разрешится до ≤1 степени в течение 30 дней или если есть признаки дыхательной недостаточности. 7 Включает иммунную тромбоцитопению, панкреатит, неинфекционный цистит, иммуноопосредованный артрит, увеит и ревматическая полимиалгия. 8 За исключением отклонений лабораторных показателей 4 степени, в отношении которых решение о прекращении лечения должно основываться на сопутствующих клинических признаках/симптомах и клинической оценке. Применение у особых групп пациентов Дети и подростки Безопасность и эффективность препарата Имджудо у детей и подростков младше 18 лет в отношении ГЦК и НМРЛ не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Данные о пациентах в возрасте 75 лет или старше с метастатическим НМРЛ ограничены. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы препарата Имджудо у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не рекомендуется. Данные о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени очень ограничены, чтобы сделать выводы о данной популяции. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы препарата Имджудо у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не рекомендуется. Применение препарата Имджудо у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось. Метод и путь введения Препарат Имджудо предназначен для внутривенного введения; препарат вводят в виде внутривенной инфузии после разведения в течение не менее 1 часа. Инструкции по разведению лекарственного препарата перед применением см. ниже в «Руководстве по применению для медицинских работников». Препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом При применении препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом для лечения распространенной или неоперабельной ГЦК, препарат Имджудо следует вводить в виде отдельной внутривенной инфузии перед введением дурвалумаба в тот же день. Информацию о применении дурвалумаба можно найти в инструкции по медицинскому применению дурвалумаба. Препарат Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины При назначении препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины для лечения НМРЛ, сначала вводят препарат Имджудо, затем дурвалумаб, а затем химиотерапию на основе препаратов платины в день введения дозы. При введении препарата Имджудо в качестве пятой дозы в комбинации с дурвалумабом и поддерживающей терапией пеметрекседом на 16 неделе, сначала вводят препарат Имджудо, затем дурвалумаб, а затем пеметрексед в качестве поддерживающей терапии в день введения дозы. Препарат Имджудо, дурвалумаб и химиотерапию на основе препаратов платины вводят в виде отдельных внутривенных инфузий. Препарат Имджудо и дурвалумаб вводят в течение не менее 1 часа каждый. Информацию о применении химиотерапии на основе препаратов платины см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Информацию о поддерживающей терапии пеметрекседом см. в инструкции по медицинскому применению пеметрекседа. Для каждой инфузии следует использовать отдельные инфузионные пакеты и фильтры. Во время 1-го цикла, после введения препарата Имджудо, дурвалумаб следует вводить примерно через 1 час (максимум 2 часа) после окончания инфузии препарата Имджудо. Инфузию химиотерапевтических препаратов на основе платины следует начинать примерно через 1 час (максимум 2 часа) после окончания инфузии дурвалумаба. Если во время 1-го цикла не развились клинически значимые события, то по усмотрению лечащего врача последующие циклы дурвалумаба можно проводить сразу после введения препарата Имджудо, а период времени между окончанием инфузии дурвалумаба и началом химиотерапии можно сократить до 30 минут. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Имджудо, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • беременность и период лактации • детский возраст до 18 лет

Нежелательные реакции, зарегистрированные при лечении препаратом Имджудо в дозе 75 мг в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины: Очень часто: • инфекции верхних дыхательных путей (включая ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекции верхних дыхательных путей), пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, пневмонию и бактериальную пневмонию) • анемия, нейтропения (нейтропения и снижение количества нейтрофилов), тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения), лейкопения (включая лейкопению и снижение количества лейкоцитов) • гипотиреоз (включая повышение уровня тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз и иммуноопосредованный гипотиреоз) • снижение аппетита • кашель/продуктивный кашель • тошнота, диарея, запор, рвота • повышение активности аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (включая повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, печеночных ферментов и трансаминаз) • алопеция, сыпь (включая экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь), зуд • артралгия • утомляемость, лихорадка Часто: • грипп, кандидоз полости рта • фебрильная нейтропения, панцитопения • гипертиреоз (включая снижение уровня тиреотропного гормона в крови и гипертиреоз), надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм/гипофизит, тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит, иммуноопосредованный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит) • периферическая невропатия • пневмонит (включая иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит), дисфония • стоматит (включая воспаление слизистой оболочки и стоматит), повышение уровня амилазы, боль в животе (включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в боку), повышение уровня липазы, колит (включая колит, энтерит и энтероколит), панкреатит (включая аутоиммунный панкреатит, панкреатит и острый панкреатит) • гепатит (включая аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, острый гепатит и иммуноопосредованный гепатит) • миалгия • повышение концентрации креатинина в крови, дизурия • периферический отек (включая периферические отеки и периферическую отечность) • инфузионные реакции (включая инфузионные реакции и крапивницу) Редко: • миастения гравис, синдром Гийена-Барре, менингит • перфорация кишечника, целиакия Нечасто: • инфекции зубов и мягких тканей полости рта (включая пародонтит, пульпит, абсцесс зуба и инфекцию зуба) • иммунная тромбоцитопения • несахарный диабет, сахарный диабет 1 типа • увеит • энцефалит (включая энцефалит и аутоиммунный энцефалит) • миокардит (включая аутоиммунный миокардит) • интерстициальная болезнь легких • перфорация толстой кишки • дерматит (включая дерматит и иммуноопосредованный дерматит), ночная потливость, пемфигоид • миозит, полимиозит (включая рабдомиолиз, миозит и полимиозит), иммуноопосредованный артрит нефрит (включая аутоиммунный нефрит и иммуноопосредованный нефрит), неинфекционный циститНеизвестно • поперечный миелит (воспаление спинного мозга) • ревматическая полимиалгия (воспаление мышц, вызывающее боль или скованность) Нежелательные реакции, зарегистрированные при лечении препаратом Имджудо в дозе 300 мг в комбинации с дурвалумабом Очень часто: • гипотиреоз (включая повышение уровня тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз и иммуноопосредованный гипотиреоз) • кашель/продуктивный кашель • диарея • боль в животе (включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в боку) • повышение активности аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (включая повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, активности печеночных ферментов и повышение трансаминаз) • сыпь (включая экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь), зуд • лихорадка, периферический отек (включая периферические отеки и периферическую отечность) Часто: • инфекции верхних дыхательных путей (включая ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекции верхних дыхательных путей), пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, пневмонию и бактериальную пневмонию), грипп, инфекции зубов и мягких тканей полости рта (включая пародонтит, пульпит, абсцесс зуба и инфекцию зуба) • гипертиреоз (включая снижение уровня тиреотропного гормона в крови и гипертиреоз), надпочечниковая недостаточность, тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит, иммуноопосредованный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит) • пневмонит (включая иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит) • повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, колит (включая колит, энтерит и энтероколит), панкреатит (включая аутоиммунный панкреатит, панкреатит и острый панкреатит) • гепатит (включая аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, острый гепатит и иммуноопосредованный гепатит) • дерматит (включая дерматит и иммуноопосредованный дерматит), ночная потливость • миалгия • повышение концентрации креатинина в крови, дизурия • инфузионные реакции (включая инфузионные реакции и крапивницу) Редко: • несахарный диабет • увеит • энцефалит (включая энцефалит и аутоиммунный энцефалит), синдром Гийена-Барре • перфорация кишечника, целиакия • неинфекционный цистит Нечасто: • кандидоз полости рта • иммунная тромбоцитопения • гипопитуитаризм/гипофизит, сахарный диабет 1 типа • миастения гравис, менингит • миокардит (включая аутоиммунный миокардит) • дисфония, интерстициальная болезнь легких • перфорация толстой кишки • пемфигоид • миозит, полимиозит (включая рабдомиолиз, миозит и полимиозит), иммуноопосредованный артрит • ревматическая полимиалгия (воспаление мышц, вызывающее боль или скованность) • нефрит (включая аутоиммунный нефрит и иммуноопосредованный нефрит), неинфекционный цистит Неизвестно • поперечный миелит (воспаление спинного мозга) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Информация о передозировке препаратом Имджудо отсутствует. В случае передозировки у пациентов необходимо тщательно контролировать развитие признаков или симптомов нежелательных реакций и немедленно назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Применять препарат Имджудо следует только по назначению врача. Врач может назначить другие лекарственные препараты, которые предотвратят наиболее тяжелые осложнения и помогут уменьшить появившиеся симптомы. Врач может отложить прием следующей дозы препарата Имджудо или прекратить лечение препаратом Имджудо. Сообщите и проконсультируйтесь со своим лечащим врачом до и во время лечения в следующих ситуациях: • при наличии аллергической реакции на тремелимумаб или любой другой ингредиент препарата; • если зафиксировано аутоиммунное заболевание, произведена пересадка органов, имеются проблемы с легкими или дыханием, проблемы с печенью; • новый или усиливающийся кашель; одышка; боль в груди (может быть признаком воспаления легких); • тошнота или рвота; снижение чувства насыщения; боль в правой части живота; пожелтение кожи или белков глаз; сонливость; темная моча, кровотечения или синяки, возникающие чаще, чем обычно (может быть признаками воспаления печени); • диарея или более частый стул, чем обычно; стул черный, смолистый или липкий с кровью или слизью; сильная боль или болезненность в животе (может быть признаком воспаления кишечника или перфорации кишечника); • учащенный пульс; сильная усталость; увеличение или потеря веса; головокружение или обмороки; выпадение волос; ощущение холода; запор; непроходящие головные боли или необычные головные боли (могут быть признаками воспаления желез, особенно щитовидной железы, надпочечников, гипофиза или поджелудочной железы); • чувство сильного голода или жажды, сильнее чем обычно; частое мочеиспускание - чаще, чем обычно; высокое содержание сахара в крови; быстрое и глубокое дыхание; спутанность сознания; сладкий запах изо рта; сладкий или металлический привкус во рту или запах непохожий на обычный запах у мочи или пота (может быть признаком диабета); • уменьшение количества выделяемой мочи (может быть признаком воспаления почек); • сыпь; зуд; волдыри или язвы на коже, в полости рта и других слизистых оболочках (могут быть признаками воспаления кожи); • боль в груди; одышка; нерегулярное сердцебиение (может быть признаком воспаления сердечной мышцы); • мышечная боль или скованность, или слабость, или быстрая утомляемость мышц (могут быть признаками воспаления или других проблем с мышцами); • озноб или дрожь, зуд или сыпь, приливы жара, одышка или свистящее дыхание, головокружение или лихорадка (могут быть признаками реакций, связанных с инфузией); • судороги; скованность шеи; головная боль; лихорадка, озноб; рвота; чувствительность глаз к свету; спутанность сознания и сонливость (могут быть признаками воспаления головного мозга или оболочек вокруг головного и спинного мозга); • воспаление спинного мозга (поперечный миелит): симптомы могут включать боль, онемение, покалывание или слабость в руках или ногах; проблемы с мочевым пузырем или кишечником, включающие учащенное мочеиспускание, недержание мочи, затрудненное мочеиспускание и запор; • боль; слабость и паралич кистей рук, ног или рук (могут быть признаками воспаления нервов, синдрома Гийена-Барре); • боль в суставах, припухлость и/или скованность (могут быть признаками воспаления суставов, иммуноопосредованного артрита); • покраснение глаз, боль в глазах, чувствительность к свету и/или изменения зрения (могут быть признаками и симптомами воспаления глаз, увеита); • кровотечение (из носа или десен) и/или синяки (могут быть признаками низкого уровня тромбоцитов). Специальные предупреждения Рекомендации по изменению режима терапии приведены в Таблице 1 (раздел «Рекомендации по применению»). При подозрении на развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций следует провести адекватную оценку для подтверждения этиологии или исключения альтернативных причин. В зависимости от тяжести нежелательной реакции следует воздержаться от применения препарата Имджудо в комбинации с дурвалумабом и назначить кортикостероиды. При улучшении состояния до степени ≤1 следует начать снижение дозы кортикостероидов и продолжать в течение как минимум 1 месяца. При ухудшении состояния или отсутствии улучшения следует рассмотреть возможность увеличения дозы кортикостероидов и/или использования дополнительных системных иммунодепрессантов. Прослеживаемость В целях улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Иммуноопосредованный пневмонит Иммуноопосредованный пневмонит или интерстициальное заболевание легких, определяемые как требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие четкой альтернативной этиологии, наблюдались у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует провести рентгенологическое исследование для подтверждения диагноза, а также исключить другие инфекционные причины и причины, связанные с заболеванием; а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2 степени следует назначить начальную дозу 1-2 мг/кг/сут преднизолона или эквивалентного препарата с последующим снижением дозы. При развитии явлений 3 или 4 степени следует назначить начальную дозу 2-4 мг/кг/сут метилпреднизолона или эквивалентного препарата с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованный гепатит Иммуноопосредованный гепатит, определяемый как требующий применения системных кортикостероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии, наблюдался у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. Следует контролировать уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина и щелочной фосфатазы до начала терапии и перед каждой последующей инфузией. Дополнительный мониторинг следует рассматривать на основании клинической оценки. Лечение пациентов с иммуноопосредованным гепатитом следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений любой степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованный колит Иммуноопосредованный колит или диарея, определяемые как требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие четкой альтернативной этиологии, наблюдались у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. Сообщалось о перфорации кишечника и перфорации толстой кишки у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов колита/диареи и перфорации кишечника; а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Необходимо немедленно обратиться к хирургу при подозрении на перфорацию кишечника ЛЮБОЙ степени. Иммуноопосредованные эндокринопатии Иммуноопосредованный гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит Иммуноопосредованный гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит наблюдались у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией; гипотиреоз может перейти в гипертиреоз. Следует контролировать показатели функции щитовидной железы на предмет отклонений от нормы до и периодически во время лечения, а также по показаниям на основании клинической оценки. Лечение пациентов с иммуноопосредованным гипотиреозом, гипертиреозом и тиреоидитом следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии иммуноопосредованного гипотиреоза 2-4 степени следует назначить заместительную терапию гормонами щитовидной железы по клиническим показаниям. При развитии иммуноопосредованного гипертиреоза/тиреоидита 2-4 степени может быть назначено симптоматическое лечение. Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие клинических признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности. При симптоматической надпочечниковой недостаточности лечение пациентов следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени следует назначить кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы и заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа, который может сначала проявляться как диабетический кетоацидоз и привести к летальному исходу, если его не выявить на ранней стадии, наблюдался у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа. Лечение пациентов с симптоматическим сахарным диабетом 1 типа следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени следует назначить лечение инсулином по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм Иммуноопосредованный гипофизит или гипопитуитаризм наблюдались у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие клинических признаков и симптомов гипофизита или гипопитуитаризма. Лечение пациентов с симптоматическим гипофизитом или гипопитуитаризмом следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени следует назначить кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы и заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный нефрит Иммуноопосредованный нефрит, определяемый как требующий применения системных кортикостероидов и не имеющий четкой альтернативной этиологии, наблюдался у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать показатели функции почек на предмет отклонений от нормы до и периодически во время лечения, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованная сыпь Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид), определяемые как требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие четкой альтернативной этиологии, наблюдались у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших ингибиторы PD-1 и CTLA-4. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов сыпи или дерматита, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2 степени продолжительностью >1 недели или 3 и 4 степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованный миокардит Иммуноопосредованный миокардит, который может привести к летальному исходу, наблюдался у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 2-4 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Если в течение 2–3 дней не наблюдается улучшения, несмотря на прием кортикостероидов, следует немедленно начать дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения (степень 0) следует начать снижение дозы кортикостероидов и продолжать в течение как минимум 1 месяца. Иммуноопосредованный панкреатит Иммуноопосредованный панкреатит наблюдался у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Учитывая механизм действия тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом, могут развиться другие потенциальные иммуноопосредованные нежелательные реакции. У пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом или дурвалумабом и химиотерапией, наблюдались следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции: миастения гравис, поперечный миелит, миозит, полимиозит, рабдомиолиз, менингит, энцефалит, синдром Гийена-Барре, иммунная тромбоцитопения, неинфекционный цистит, иммуноопосредованный артрит, увеит и ревматическая полимиалгия. У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов, а также проводить лечение в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 2-4 степени кортикостероиды (преднизолон или эквивалентный препарат) следует назначить в начальной дозе 1-2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. Инфузионные реакции У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов реакций, связанных с инфузией. Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом. Лечение пациентов с инфузионными реакциями следует проводить в соответствии с рекомендациями в разделе «Рекомендации по применению». При развитии явлений 1 или 2 степени можно рассмотреть возможность премедикации для профилактики последующих инфузионных реакций. При развитии явлений 3 или 4 степени лечение тяжелыми инфузионными реакциями следует проводить в соответствии с действующими стандартами, клиническими руководствами и/или научными руководствами. Меры предосторожности, связанные с конкретным заболеванием Метастатический НМРЛ Имеются ограниченные данные о пациентах пожилого возраста (≥75 лет), получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины. Рекомендуется тщательная оценка соотношения потенциальной пользы/риска данного режима на индивидуальной основе. Пациенты, исключенные из клинических исследований Распространенная или неоперабельная ГЦК Ввиду отсутствия данных тремелимумаб следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе у пациентов со следующими признаками: степень B или C по шкале Чайлд-Пью; тромбоз главной воротной вены; трансплантация печени; неконтролируемая гипертензия; метастазы в головной мозг в анамнезе или в настоящее время; компрессия спинного мозга; ко-инфекция вирусного гепатита B и C; активное или ранее зарегистрированное желудочно-кишечное кровотечение в течение 12 месяцев; асцит, требующий нефармакологического вмешательства в течение 6 месяцев; печеночная энцефалопатия в течение 12 месяцев до начала лечения; активные или ранее зарегистрированные аутоиммунные или воспалительные заболевания. Метастатический НМРЛ Ввиду отсутствия данных тремелимумаб следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения потенциальной пользы/риска на индивидуальной основе у пациентов со следующими признаками: активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание; активные и/или нелеченные метастазы в головной мозг; иммунодефицит в анамнезе; назначение системной иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до начала лечения тремелимумабом или дурвалумабом, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов (<10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного препарата); неконтролируемые интеркуррентные заболевания; активный туберкулез, гепатит B или C, ВИЧ-инфекция или пациенты, получающие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до или после начала приема тремелимумаба или дурвалумаба. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Содержание полисорбата Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. При наличии каких-либо известных аллергических реакций сообщите об этом лечащему врачу. Применение в детском и подростковом возрасте Безопасность и эффективность препарата Имджудо у детей и подростков младше 18 лет в отношении ГЦК и НМРЛ не установлены. Данные отсутствуют. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Имджудо не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

Женщины с детородным потенциалом/Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Имджудо и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы тремелимумаба. Беременность Данные о применении препарата Имджудо у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия и проникновение человеческого IgG2 через плацентарный барьер, препарат Имджудо потенциально может влиять на сохранение беременности и нанести вред плоду при применении у беременной женщины. Препарат Имджудо не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы. Грудное вскармливание Информация о присутствии препарата Имджудо в грудном молоке, всасывании и влиянии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, а также о влиянии на выработку молока отсутствует. Известно, что человеческий IgG2 проникает в грудное молоко. Риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом Имджудо и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы. Фертильность Данные о потенциальном влиянии препарата Имджудо на фертильность у людей отсутствуют.

Использование системных кортикостероидов или иммунодепрессантов перед началом лечения тремелимумабом, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов (в дозе <10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного препарата), не рекомендуется ввиду их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность тремелимумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала терапии тремелимумабом для лечения нежелательных реакций, связанных с иммунной системой. Поскольку основными путями выведения тремелимумаба являются катаболизм белка в ретикулоэндотелиальной системе или мишень-опосредованное распределение, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается. Доступные фармакокинетические взаимодействия между тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе препаратов платины не выявили клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между тремелимумабом, дурвалумабом, наб-паклитакселом, гемцитабином, пеметрекседом, карбоплатином или цисплатином при сопутствующем лечении.

Срок хранения 4 года Разбавленный раствор Химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение до 28 дней при температуре от 2 °C до 8 °C и до 48 часов при комнатной температуре (до 25 °C) с момента приготовления. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, время и условия хранения перед использованием являются обязанностью пользователя и в целом не должно превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C или 12 часов при комнатной температуре (до 25 °C), за исключением случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Отсутствие роста микроорганизмов в приготовленном растворе для инфузий было продемонстрировано в течение до 28 дней при температуре от 2 °С до 8 °С и до 48 часов при комнатной температуре (до 25 °С) с момента приготовления. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света, в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!