Имфинзи™ концентрат 500 мг

Один флакон содержит: активное вещество – дурвалумаб 120 мг или 500 мг вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слегка желтого цвета, свободный от видимых механических включений. Может содержать небольшое количество полупрозрачных или от белого до почти белого цвета частиц.

Немелкоклеточный рак легкого • в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии с последующей монотерапией препаратом Имфинзи™ в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства для лечения взрослых пациентов с резектабельным (размер опухоли ≥4 см и/или при наличии метастазов в лимфатических узлах) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии данных о наличии мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или транслокаций гена киназы анапластической лимфомы (ALK) • для лечения местнораспространенного, неоперабельного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) III стадии у взрослых пациентов, у которых заболевание не прогрессирует после химиотерапии платиносодержащими препаратами и лучевой терапии (химиолучевая терапия) • в комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией в первой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций EGFR или аберраций гена ALK Мелкоклеточный рак легкого • в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с локализованным мелкоклеточным раком легкого (лМРЛ), у которых заболевание не прогрессировало после платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия) • в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (рМРЛ) Рак желчевыводящих путей • в комбинации с гемцитабином и цисплатином для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей (РЖВП) Гепатоцеллюлярная карцинома • в комбинации с тремелимумабом-actl для лечения взрослых пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (нГЦК) Рак эндометрия • в комбинации с карбоплатином и паклитакселом с последующей монотерапией препаратом Имфинзи™ для лечения взрослых пациенток с первичным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия с дефицитом системы восстановления ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) Рак мочевого пузыря • в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве неоадъювантной терапии с последующей монотерапией препаратом Имфинзи™ в качестве адъювантной терапии после радикальной цистэктомии для лечения взрослых пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (МИРМП) Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода • в комбинации с фторурацилом, лейковорином, оксалиплатином и доцетакселом (химиотерапия по схеме FLOT) в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии с последующей монотерапией препаратом Имфинзи™ для лечения взрослых пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода.

Механизм действия Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) может быть индуцирована сигналами воспаления (например, IFN-гамма) и может происходить как на опухолевых клетках, так и на ассоциированных с опухолью иммунных клетках в микросреде опухоли. Лиганд PD-L1 блокирует функцию и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с лигандами PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь со своими рецепторами, лиганд PD-L1 снижает цитотоксическую активность Т-клеток, их пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1 каппа (IgG1κ), которое связывается с лигандом PD-L1 и блокирует их взаимодействие с лигандами PD-1 и CD80 (B7.1). Блокада взаимодействий PD-L1/PD-1 и PD L1/CD80 приводит к ингибированию иммунного ответа, при этом не индуцируя антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). Блокада лиганда PD-L1 дурвалумабом приводила к увеличению активации Т-клеток in vitro и уменьшению размера опухоли на моделях с совместно привитой опухолью человека и ксенотрансплантатом мышиных иммунных клеток. Фармакодинамические эффекты Значения AUC, Ctrough и Cmax в равновесном состоянии у пациентов, получавших 1500 мг каждые 4 недели, были на 6% выше, на 19% ниже и на 55% выше, чем у пациентов, получавших 10 мг/кг каждые 2 недели, соответственно. Основываясь на моделировании фармакокинетических данных и зависимости безопасности от экспозиции, клинически значимых различий в эффективности и безопасности при применении доз 1500 мг каждые 4 недели по сравнению с 10 мг/кг каждые 2 недели у пациентов с НМРЛ с массой тела >30 кг не ожидается. Клиническая эффективность и безопасность Дозы дурвалумаба 10 мг/кг каждые 2 недели, 1120 мг каждые 3 недели или 1500 мг каждые 4 недели оценивали в клинических исследованиях при уротелиальном раке, НМРЛ, рМРЛ и раке эндометрия. Основываясь на моделировании и имитации экспозиции, взаимосвязи между безопасностью и экспозицией, а также сравнительных данных между эффективностью и экспозицией, каких либо клинически значимых различий в эффективности и безопасности между дозами дурвалумаба 10 мг/кг каждые 2 недели, 1120 мг каждые 3 недели или 1500 мг каждые 4 недели не ожидается. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) - исследование NIAGARA NIAGARA – это рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы для оценки эффективности препарата Имфинзи в комбинации с гемцитабином и цисплатином в неоадъювандном режиме с продолжением применения препарата Имфинзи в монотерапии в адъювантном режиме у пациентов с МИРМП. В исследование было рандомизировано 1063 пациента, которым была показана радикальная цистэктомия, и которые ранее не получали системную химиотерапию или иммунотерапию для лечения МИРМП. Из исследования были исключены пациенты с чистой неуротелиальной гистологией, любой мелкоклеточной формой по результатам гистологического исследования и с первичной уротелиальной карциномой (т.е. мочеточника, уретры или почечной лоханки), исключая опухоли мочевого пузыря; а также пациенты с активным или ранее зарегистрированным аутоиммунным заболеванием; активным туберкулезом или гепатитом B или C, или ВИЧ-инфицированные пациенты; либо пациенты получающие иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней до начала введения первой дозы дурвалумаба, за исключением системных кортикостероидов, применяемых в физиологических дозах или в качестве премедикации. Рандомизация была стратифицирована по клинической стадии опухоли T2N0 vs >T2N0 (включая стадии T2N1, T3 и T4a), функции почек (достаточная функция почек: клиренс креатинина [КК] ≥60 мл/мин vs пограничная функция почек: КК ≥40 мл/мин, но <60 мл/мин), а также по статусу экспрессии PD-L1 (высокий vs низкий/отрицательный). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения периоперационной терапии препаратом Имфинзи в комбинации с химиотерапией в неоадъювантном режиме (Группа 1) или только химиотерапии в неоадъювантном режиме (Группа 2): • Группа 1 (препарат Имфинзи + химиотерапия): препарат Имфинзи 1500 мг в комбинации с гемцитабином 1000 мг/м² и цисплатином 70 мг/м² в День 1, затем гемцитабин 1000 мг/м2 в День 8 каждые 3 недели в течение 4 циклов до хирургического вмешательства, с последующим применением препарата Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели в течение до 8 циклов после хирургического вмешательства, или • Группа 2 (химиотерапия): гемцитабин 1000 мг/м² и цисплатин 70 мг/м² в День 1, затем гемцитабин 1000 мг/м2 в День 8 каждые 3 недели в течение 4 циклов до хирургического вмешательства, без последующего лечения после хирургического вмешательства. У пациентов с пограничной функцией почек применялось дробное введение цисплатина (режим split-dose) - по 35 мг/м² в день 1 и 8 каждого цикла. Оценку опухоли по RECIST версии 1.1 проводили на исходном уровне и по завершении неоадъювантной терапии (до операции). После хирургического вмешательства оценку опухоли по RECIST версии 1.1 проводили каждые 12 недель в течение первых 24 месяцев, затем каждые 24 недели в течение 36 месяцев, а затем каждые 52 недели до прогрессирования заболевания, окончания исследования или летального исхода. Первичными конечными точками исследования были полный патоморфологический ответ (pCR) согласно централизованной патоморфологической оценке в слепом режиме и бессобытийная выживаемость (БСВ) согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR). Ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Другие вторичные конечные точки эффективности включали долю пациентов, у которых была достигнута степень лечебного патоморфоза <P2 по результатам локального патоморфологического исследования опухоли; долю пациентов, перенесших радикальную цистэктомию; выживаемость без метастазов (ВБМ); 24-месячную БСВ; выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) и время от момента рандомизации до второго прогрессирования при последующей терапии (ВБП2). Демографические данные и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между 533 пациентами в Группе 1 и 530 пациентами в Группе 2. Исходные демографические данные были следующими: мужчины (81.8%), возраст <65 лет (46.9%), европеоидная раса (67%), монголоидная раса (27.9%), афроамериканцы (0.9%), другие (0.8%), пациенты Испанского или латино-американского происхождения (8.0%), пациенты с показателем общего состояния 0 баллов по шкале ECOG (78.4%) vs 1 балл (21.6%). Характеристики заболевания были следующими: стадия опухоли T2N0 (40.3%) и >T2N0a (59.7%); регионарные лимфоузлы категории N0 (94.5%) и N1 (5.5%); достаточная функция почек (81.1%) и пограничная функция почек (18.9%); высокий уровень экспрессии PD-L1 (73.1%) и низкий/отрицательный (26.9%). Гистологические подтипы включали уротелиальную карциному (84.5%), уротелиальную карциному с плоскоклеточной дифференцировкой (8.2%), уротелиальную карциному с вариантной гистологией (5.0%) и уротелиальную карциному с железистой дифференцировкой (2.4%). В предустановленном промежуточном анализе исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение бессобытийной выживаемости (БСВ) в группе применения препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией по сравнению с группой применения химиотерапии [ОР=0.68 (95% ДИ: 0.56, 0.82), p =<0.0001]. Исследование также продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ОВ в группе применения препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией по сравнению с группой применения химиотерапии [ОР=0.75 (95% ДИ: 0.59, 0.93), p=0.0106]. Численное улучшение показателей pCR наблюдалось в группе применения препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией [Частота ответа =37.3% (95% ДИ: 33.2, 41.6)] по сравнению с группой применения химиотерапии [Частота ответа =27.5% (95% ДИ: 23.8, 31.6)]. См. Таблицу 7 и Рисунки 1 и 2. Таблица 7. Результаты эффективности в исследовании NIAGARA Препарат Имфинзи + химиотерапия(N=533) — Химиотерапия(N=530) Бессобытийная выживаемость (БСВ)a Число случаев (%) — 187 (35.1) — 246 (46.4) Медиана БСВ (месяцы) (95% ДИ)b — НД (НД, НД) — 46.1 (32.2, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.68 (0.56, 0.82) 2-стороннее р-значениеd,e — <0.0001 БСВ за 24 месяца (%) (95% ДИ)b — 67.8 (63.6, 71.7) — 59.8 (55.4, 64.0) Полный патоморфологический ответ (pCR)f Количество пациентов с ответом — 199 — 146 Частота ответа, % (95% ДИ)g — 37.3 (33.2, 41.6) — 27.5 (23.8, 31.6) Отношение шансов (95% ДИ)h — 1.60 (1.23, 2.09) 2-стороннее р-значениеh,i — 0.0005 ОВa Число случаев (%) — 136 (25.5) — 169 (31.9) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ)b — НД (НД, НД) — НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.75 (0.59, 0.93) 2-стороннее р-значениеd,e — 0.0106 ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ)b — 82.2 (78.7, 85.2) — 75.2 (71.3, 78.8) Доля пациентов, перенесших радикальную цистэктомиюa Количество пациентов, перенесших радикальную цистэктомию — 469 — 441 Частота радикальной цистэктомии, % (95% ДИ)g — 88.0 (84.9, 90.6) — 83.2 (79.7, 86.3) Отношение шансов (95% ДИ)h — 1.48 (1.05, 2.10) 2-стороннее р-значениеh,j — 0.0265 Доля пациентов, достигших патологического ответа <P2 при цистэктомии (FAS)a Количество пациентов, достигших < P2 — 265 — 215 Частота ответа, % (95% ДИ)g — 49.7 (45.4, 54.0) — 40.6 (36.4, 44.9) Отношение шансов (95% ДИ)h — 1.47 (1.15, 1.88) 2-стороннее р-значениеh,j — 0.0024 Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) у пациентов, перенесших радикальную цистэктомию и которым провели обследование (сканирование) в послеоперационный (адъювантный) периодa Число случаев (%) — 78/352 (22.2) — 102/337 (30.3) Медиана ВБПЗ (месяцы) (95% ДИ)b — НД (НД, НД) — НД (51.3, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.69 (0.51, 0.93) 2-стороннее р-значениеd,j — 0.0143 ВБП2a Число ВБП2 случаев (%) — 138 (25.9) — 171 (32.3) Медиана ВБП2 (месяцы) (95% ДИ)b — НД (НД, НД) — НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.76 (0.61, 0.95) 2-стороннее р-значениеd,j — 0.0155 Выживаемость без метастазов (ВБМ)a Число случаев (%) — 152 (28.5) — 201 (37.9) Медиана ВБМ (месяцы) (95% ДИ)b — НД (НД, НД) — НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.67 (0.54, 0.83) 2-стороннее р-значениеd,j — 0.0002 ВБМ за 24 месяца (%) (95% ДИ)b — 75.1 (71.0, 78.8) — 65.1 (60.6, 69.3) a Результаты основаны на предустановленном промежуточном анализе (дата окончания сбора данных: 29 апреля 2024 года), который был проведен через 68 месяцев после начала исследования. b Рассчитано с использованием метода Каплана-Майера. c На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса с использованием стадии опухоли [T2N0 vs >T2N0], функции почек [достаточная vs пограничная] и статуса экспрессии PD-L1 [высокий vs низкий/отрицательный] в качестве факторов стратификации. d На основании стратифицированного логрангового критерия с использованием стадии опухоли [T2N0 vs >T2N0], функции почек [достаточная vs пограничная] и статуса экспрессии PD-L1 [высокий vs низкий/отрицательный] в качестве факторов стратификации. e Граница для объявления статистической значимости для первичных конечных точек эффективности pCR, БСВ и ключевой вторичной конечной точки ОВ была определена с помощью множественного тестирования по методу вычитания-восстановления уровня значимости. В данном случае альфа для БСВ и ОВ в промежуточном анализе, была основана на альфа-затратной функции Лана-ДеМетса с подходом О'Брайена-Флеминга (pCR =0.001, БСВ =0.0412, ОВ =0.0154, двусторонний). • f На основании обновленного описательного анализа первичной конечной точки. В предустановленном окончательном анализе pCR (дата окончания сбора данных: 14 января 2022 года) численное улучшение показателей pCR наблюдалось в группе препарата Имфинзи + химиотерапия [Частота ответа =33.8% (95% ДИ: 29.8, 38.0)] по сравнению с группой химиотерапии [Частота ответа =25.8% (95% ДИ: 22.2, 29.8)] [Отношение шансов 1.49 (95% ДИ: 1.14, 1.96), p =0.0038]. g ДИ был рассчитан на основании метода Клоппера Пирсона. h Получено с использованием логистической регрессии, скорректированной с учетом факторов стратификации (функция почек [достаточная vs пограничная], стадия опухоли [T2N0 vs >T2N0] и статус экспрессии PD-L1 [высокий vs низкий/отрицательный] по IVRS [cистема интерактивной голосовой рандомизации]). • i Номинальное p-значение. j p-значение является номинальным, поскольку конечная точка не включена в процедуру множественного тестирования. ДИ=доверительный интервал, ОР=отношение рисков, НД=не достигнуто Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера – БСВ Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Медиана БСВ, месяцы (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия НД (НД, НД)Химиотерапия46.1 (32.2, НД) ОР (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.68 (0.56, 0.82) Медиана БСВ, месяцы (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия НД (НД, НД)Химиотерапия46.1 (32.2, НД) ОР (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.68 (0.56, 0.82)Количество пациентов с рискомИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияКоличество пациентов с рискомИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияВероятность БСВ Вероятность БСВ Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера – ОВ Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Медиана ОВ, месяцы (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия НД (НД, НД)Химиотерапия НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.75 (0.59, 0.93) Медиана ОВ, месяцы (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия НД (НД, НД)Химиотерапия НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs химиотерапия 0.75 (0.59, 0.93)Количество пациентов с рискомИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияКоличество пациентов с рискомИмфинзи + химиотерапияХимиотерапияВероятность ОВВероятность ОВИмфинзи + химиотерапия Химиотерапия Имфинзи + химиотерапия Химиотерапия Анализ подгрупп Улучшение БСВ в пользу пациентов в Группе 1 по сравнению с пациентами в Группе 2 последовательно наблюдалось в предварительно определенных подгруппах на основании демографических и исходных характеристик заболевания. Улучшение ОВ в пользу пациентов в Группе 1 по сравнению с пациентами в Группе 2 в целом последовательно наблюдалось в предварительно определенных подгруппах на основании демографических и исходных характеристик заболевания. Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, функционировании и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ), о которых сообщали пациенты, собиралась с использованием опросника EORTC QLQ-C30. Опросник использовали в День 1 каждого цикла и до момента сбора консилиума по поводу прогрессирования заболевания и дозирования. На исходном уровне исследования, сообщаемые пациентами симптомы, функционирование или показатели КЖСЗ были сопоставимы между группами исследования. Исходы, сообщаемые пациентами/HRQoL были в целом схожи между группами лечения на протяжении всего периода исследования. Время до ухудшения и изменения состояния по сравнению с исходным уровнем соответствовали отсутствию ухудшения симптомов, функционированию или показателям КЖСЗ согласно EORTC QLQ-C30 в Группе 1 по сравнению с Группой 2. Местнораспространенный НМРЛ - исследование PACIFIC Эффективность препарата Имфинзи оценивали в исследовании PACIFIC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 713 пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным неоперабельным НМРЛ. Пациенты завершили не менее 2 циклов радикальной химиолучевой терапии препаратами платины в течение от 1 до 42 дней до начала получения исследуемой терапии и имели показатель общего состояния по шкале ECOG от 0 до 1 балла. 92% пациентов получили общую дозу от 54 до 66 Гр облучения. Из исследования были исключены пациенты, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии; пациенты с активным или ранее зарегистрированным аутоиммунным заболеванием в течение 2 лет после начала исследования; пациенты с иммунодефицитом в анамнезе; с тяжелыми иммуноопосредованными нежелательными реакциями в анамнезе; с заболеваниями, требующими системной иммуносупрессии, за исключением применения системных кортикостероидов в физиологической дозе; пациенты с активным туберкулезом или гепатитом B или C, или ВИЧ-инфицированные пациенты; или пациенты, получавшие живую ослабленную вакцину в течение 30 дней до или после начала применения препарата Имфинзи. Пациенты были рандомизированны в соотношении 2:1 для получения 10 мг/кг препарата Имфинзи (n=476) или 10 мг/кг плацебо (n=237), вводимых посредством внутривенной инфузии каждые 2 недели в течение до 12 месяцев или до развития неприемлемой токсичности или подтвержденного прогрессирования заболевания. Рандомизация была стратифицирована по полу, возрасту (<65 лет против ≥65 лет) и статусу курения (курящий или некурящий). Пациентам с контролем заболевания в течение 12 месяцев была предоставлена возможность повторного лечения после прогрессирования заболевания. Оценку опухолей проводили каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 12 недель. Демографические характеристики и характеристики исходного уровня заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические характеристики в общей популяции пациентов, включенных в исследование были следующие: мужчины (70%), возраст ≥65 лет (45%), представители европеоидной расы (69%), монголоидной расы (27%), другие (4%), курящие (16%), курящие в прошлом (75%), никогда не курившие (9%), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 баллов (49%), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 1 балл (51%). Характеристики заболевания были следующими: стадия IIIA (53%), стадия IIIB (45%), гистологические подгруппы с плоскоклеточным раком (46%), неплоскоклеточным раком (54%), экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках (ОК) >25% (22%), экспрессией PD-L1 в ОК <25% (41%). Статус PD-L1 был ретроспективно проанализирован у 451 пациента с доступными образцами, взятыми до проведения сопутствующей химиолучевой терапии. Двумя основными конечными точками исследования были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) при применении препарата Имфинзи по сравнению с плацебо. Вторичные конечные точки эффективности включали в себя частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПрО) и время до наступления летального исхода или отдаленного метастазирования (TTDM). Показатели ВБП, ЧОО, ПрО и TTDM оценивали путем независимой централизованной оценки с применением слепого метода исследования (СНЦИ) в соответствии со шкалой RECIST, версия 1.1. При первичном анализе результаты исследования продемонстрировали статистически значимое и клинически значимое улучшение ОВ в группе, получавшей препарат Имфинзи, по сравнению с группой плацебо [отношение рисков (ОР) =0.68 (95% ДИ: 0.53, 0.87), p=0.00251]. Медиана ОВ не была достигнута в группе, получавшей препарат Имфинзи, и составила 28.7 месяца в группе плацебо. Исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ВБП в группе, получавшей препарат Имфинзи, по сравнению с группой плацебо [ОР =0.52 (95% ДИ: 0.42, 0.65), р <0.0001]. Медиана ВБП составила 16.8 месяца (95% ДИ: 13.0, 18.1) в группе применения Имфинзи и 5.6 месяца (95% ДИ: 4.6, 7.8) в группе плацебо. В ходе 5-летнего анализа последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения 34.2 месяца) препарат Имфинзи продолжал демонстрировать улучшение ОВ и ВБП по сравнению с плацебо. См. Таблицу 8 и Рисунки 3 и 4. Таблица 8. Результаты эффективности в исследовании PACIFIC Первичный анализa — 5-летний анализ последующего наблюденияb Имфинзи (n=476) — Плацебо (n=237) — Имфинзи (n=476) — Плацебо (n=237) ОВ Количество летальных исходов (%) — 183 (38.4%) — 116 (48.9%) — 264 (55.5%) — 155 (65.4%) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — НД (34.7, НД) — 28.7 (22.9, НД) — 47.5 (38.1, 52.9) — 29.1 (22.1, 35.1) ОР (95% ДИ) — 0.68 (0.53, 0.87) — 0.72 (0.59, 0.89) 2-стороннее р-значение — 0.00251 ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — 66.3% (61.7%, 70.4%) — 55.6% (48.9%, 61.8%) — 66.3% (61.8%, 70.4%) — 55.3% (48.6%, 61.4%) р-значение — 0.005 ВБП Число случаев (%) — 214 (45.0%) — 157 (66.2%) — 268 (56.3%) — 175 (73.8%) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 16.8 (13.0, 18.1) — 5.6 (4.6, 7.8) — 16.9 (13.0, 23.9) — 5.6 (4.8, 7.7) ОР (95% ДИ) — 0.52 (0.42, 0.65) — 0.55 (0.45, 0.68) р-значение — p <0.0001 ВБП за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 55.9% (51.0%, 60.4%) — 35.3% (29.0%, 41.7%) — 55.7% (51.0%, 60.2%) — 34.5% (28.3%, 40.8%) ВБП за 18 месяцев (%) (95% ДИ) — 44.2% (37.7%, 50.5%) — 27.0% (19.9%, 34.5%) — 49.1% (44.2%, 53.8%) — 27.5% (21.6%, 33.6%) ВБП за 60 месяцев (%) (95% ДИ) — НД — НД — 33.1% (28.0%, 38.2%) — 19.0% (13.6%, 25.2%) ВБП2с Число случаев (%) — 217 (45.6%) — 144 (60.8%) — НД — НД Медиана ВБП2 (месяцы) (95% ДИ) — 28.3 (25.1, 34.7) — 17.1 (14.5, 20.7) — НД — НД ОР (95% ДИ) — 0.58 (0.46, 0.73) — НД р-значение — p <0.0001 — НД TTDMd — НД — НД Число случаев (%) — 182 (38.2%) — 126 (53.2%) — НД — НД Медиана TTDM (месяцы) (95% ДИ) — 28.3 (24.0, 34.9) — 16.2 (12.5, 21.1) — НД — НД ОР (95% ДИ) — 0.53 (0.41, 0.68) — НД р-значение — p <0.0001 — НД TFSTe Число случаев (%) — 267 (56.1%) — 169 (71.3%) — Не сообщалось — Не сообщалось Медиана TFST (месяцы) (95% ДИ) — 21.0 (16.6, 25.5) — 10.4 (8.3, 12.5) — НД — НД ОР (95% ДИ) — 0.58 (0.47, 0.72) — НД р-значение — p <0.0001 — НД ЧООf n (%) (95% ДИ) — 133 (30.0%) (25.79%, 34.53%) — 38 (17.8%) (12.95%, 23.65%) — НД — НД р-значение — p <0.001 — НД Полный ответ n (%) — 8 (1.8%) — 1 (0.5%) — НД — НД Частичный ответ n (%) — 125 (28.2%) — 37 (17.4%) — НД — НД Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ) — НД (27.4, НД) — 18.4 (6.7, 24.5) — НД — НД aПервичный анализ ОВ, ВБП2 и обновленный анализ TTDM, TFST, ЧОО и ПрО на момент окончания сбора данных 22 марта 2018 года. Первичный анализ ВБП на момент окончания сбора данных 13 февраля 2017 года. bПоследующий анализ ОВ и ВБП на момент окончания сбора данных 11 января 2021 года. c ВБП2 определяется как время от даты рандомизации до даты второго прогрессирования (определяемого в соответствии с местной стандартной клинической практикой) или наступления летального исхода. dTTDM определяется как время от даты рандомизации до первой даты отдаленного метастазирования или наступления летального исхода при отсутствии отдаленного метастазирования. Отдаленное метастазирование определяется как любое новое поражение, находящееся вне области облучения в соответствии со шкалой RECIST, версия 1.1 или подтвержденное биопсией. eTFST определяется как время от рандомизации до даты начала первой последующей терапии после прекращения лечения, или наступления летального исхода. fНа основании подгруппы всех рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата, с измеряемыми проявлениями заболевания на исходном уровне согласно шкалы RECIST, версия 1.1; препарат Имфинзи (n=443), плацебо (n=213) оценивали в течение0-42 дней после сопутствующей химиолучевой терапии и до начала проведения исследования. НД - не достигнут Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера - ОВ (дата окончания сбора данных 11 января 2021 года) ИмфинзиПлацебо ИмфинзиПлацебо Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы)Медиана ОВ (95% ДИ)Имфинзи47.5 (38.1, 52.9)Плацебо29.1 (22.1, 35.1) Отношение рисков (95% ДИ):0.72 (0.59, 0.89)Медиана ОВ (95% ДИ)Имфинзи47.5 (38.1, 52.9)Плацебо29.1 (22.1, 35.1) Отношение рисков (95% ДИ):0.72 (0.59, 0.89)Вероятность ОВВероятность ОВ Количество пациентов с риском Месяцы — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 72 — 75 Имфинзи — 476 — 464 — 431 — 414 — 385 — 364 — 343 — 319 — 298 — 289 — 273 — 264 — 252 — 241 — 236 — 227 — 218 — 207 — 196 — 183 — 134 — 91 — 40 — 18 — 2 — 0 Плацебо — 237 — 220 — 199 — 179 — 171 — 156 — 143 — 133 — 123 — 116 — 10 — 99 — 97 — 93 — 91 — 83 — 78 — 77 — 74 — 72 — 56 — 33 — 16 — 7 — 2 — 0 Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера - ВБП (дата окончания сбора данных 11 января 2021 года) Имфинзи Плацебо Имфинзи Плацебо Время от рандомизации (месяцы) Время от рандомизации (месяцы) Вероятность ВБП Вероятность ВБП Медиана ВБП (95% ДИ)Имфинзи 16.9 (13.0, 23.9)Плацебо 5.6 (4.8, 7.7) Отношение рисков (95% ДИ):0.55 (0.45, 0.68)Медиана ВБП (95% ДИ)Имфинзи 16.9 (13.0, 23.9)Плацебо 5.6 (4.8, 7.7) Отношение рисков (95% ДИ):0.55 (0.45, 0.68) Количество пациентов с риском Месяц — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 — 66 — 69 — 72 Имфинзи — 476 — 377 — 301 — 267 — 215 — 190 — 165 — 147 — 137 — 128 — 119 — 110 — 103 — 92 — 85 — 81 — 78 — 67 — 57 — 34 — 22 — 11 — 5 — 0 Плацебо — 237 — 164 — 105 — 87 — 68 — 56 — 48 — 41 — 37 — 36 — 30 — 27 — 26 — 24 — 24 — 22 — 21 — 19 — 19 — 14 — 6 — 4 — 1 — 0 Улучшение показателей ОВ и ВБП в пользу пациентов, получавших препарат Имфинзи, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, постоянно наблюдались в предварительно определенных и проанализированных подгруппах. Анализ чувствительности ОВ и ВБП продемонстрировал согласованный эффект лечения с тем, который наблюдался при первичном анализе. Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, функциях и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ) сообщаемые пациентами, собиралась в электронном виде с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Заполнение опросника LC13 и C30 проводили в начале исследования, каждые 4 недели в течение первых 8 недель, а затем каждые 8 ​​недель до завершения периода лечения или отмены исследуемого препарата из-за развития токсичности или прогрессирования заболевания. Соответствие было высоким и очень схожим между группами применения препарата Имфинзи и плацебо. В начале исследования не было отмечено различий в симптомах, функциях и КЖСЗ, о которых сообщали пациенты, между группами, получавшими препарат Имфинзи и плацебо. На протяжении всего исследования до 48 недели не было клинически значимых различий между группами применения препарата Имфинзи и плацебо по симптомам, функционированию и КЖСЗ (оценивали по разнице, превышающей или равной 10 баллам). Метастатический НМРЛ – исследование POSEIDON Эффективность препарата Имфинзи с/без комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией оценивали в исследовании POSEIDON. POSEIDON – рандомизированное открытое многоцентровое исследование с участием 1013 пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или геномных аберраций киназы анапластической лимфомы (ALK). Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим НМРЛ были допущены к исследованию. Пациенты не должны были ранее получать химиотерапию или какую-либо другую системную терапию по поводу метастатического НМРЛ. До рандомизации у пациентов был подтвержден статус экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках с помощью теста Ventana PD-L1 (SP263). Пациенты имели показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 балл. Из исследования были исключены пациенты с активными или ранее документированными аутоиммунными заболеваниями; активными и/или нелеченными метастазами в головной мозг; с иммунодефицитом в анамнезе; принимавшие системные иммунодепрессанты течение 14 дней до начала лечения препаратом Имфинзи или тремелимумабом-actl, за исключением применения системных кортикостероидов в физиологической дозе; пациенты с активным туберкулезом или гепатитом B или C, или ВИЧ-инфицированные пациенты; или пациенты, получавшие живую ослабленную вакцину в течение 30 дней до или после начала применения препарата Имфинзи и/или тремелимумаба-actl. Рандомизация была стратифицирована по экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках (ОК ≥50% или ОК <50%), стадии заболевания (стадия IVA или стадия IVB) и гистологическому типу (неплоскоклеточный или плоскоклеточный рак). Пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1:1 для получения: • Группа 1: препарат Имфинзи 1500 мг в комбинации с тремелимумабом-actl 75 мг и платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем монотерапия препаратом Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели. Пятая доза тремелимумаба-actl в дозе 75 мг была введена на 16-й неделе в сочетании с шестой дозой препарата Имфинзи. • Группа 2: препарат Имфинзи 1500 мг в комбинации с платиносодержащей химиотерапией каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем монотерапия препаратом Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели. • Группа 3: платиносодержащая химиотерапия каждые 3 недели в качестве монотерапии в течение 4 циклов. По клиническим показаниям на усмотрение исследователя пациенты могли получить еще 2 цикла (всего 6 циклов после рандомизации). В трех группах лечения пациенты получали по одному из следующих режимов платиносодержащей химиотерапии с учетом гистологического типа опухоли: • Неплоскоклеточный НМРЛ • Пеметрексед 500 мг/м2 с карбоплатином AUC 5–6 или цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 недели, если нет противопоказаний исследователя, можно назначать поддерживающую терапию пеметрекседом. • Плоскоклеточный НМРЛ • Гемцитабин 1000 или 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с цисплатином 75 мг/м2 или карбоплатином AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. • Неплоскоклеточный и плоскоклеточный НМРЛ • Наб-паклитаксел в дозе 100 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни с карбоплатином AUC 5–6 в 1-й день каждые 3 недели. Тремелимумаб-actl вводили в количестве не более 5 доз до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Поддерживающая терапия препаратом Имфинзи и пеметрекседом на основе гистологических данных (если применимо) продолжали до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Монотерапия препаратом Имфинзи разрешалась после прогрессирования заболевания, если пациент имел клинически стабильное состояние и получал клиническую пользу, определенную исследователем. Пациентам с прогрессированием заболевания во время монотерапии препаратом Имфинзи была предоставлена возможность получить повторный курс лечения с 4 дополнительными циклами терапии тремелимумабом-actl в комбинации с препаратом Имфинзи. Оценку опухоли проводили на 6-й и 12-й неделе с момента рандомизации, а затем каждые 8 ​​недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. Оценку выживаемости проводили каждые 2 месяца после прекращения лечения. Двойной первичной конечной точкой в исследовании были ВБП и ОВ при применении препарата Имфинзи в комбинации с платиносодержащей химиотерапией (Группа 2) по сравнению только с платиносодержащей химиотерапией (Группа 3). Основными вторичными конечными точками в исследовании были ВБП и ОВ при применении препарата Имфинзи и тремелимумаба-actl в комбинации с платиносодержащей химиотерапией (Группа 1) по сравнению только с платиносодержащей химиотерапией (Группа 3). Вторичные конечные точки включали ЧОО и ПрО. Показатели ВБП, ЧОО и ПрО оценивали с помощью независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) согласно критериям RECIST версии 1.1. Результаты обобщены ниже. Демографические данные и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические данные в общей популяции исследования были следующими: мужчины (76.0%), возраст ≥65 лет (47.1%), европеоидная раса (55.9%), монголоидная раса (34.6%), афроамериканцы (2.0%), другие (7.6%), пациенты не Испанского или латино-американского происхождения (84.2%), активные или бывшие курильщики (78.0%), никогда некурили (21.9%), показатель общего состояния 0 баллов по шкале ВОЗ/ECOG (33.4%), показатель общего состояния 1 балл по шкале ВОЗ/ECOG (66.5%). Характеристики заболевания были следующими: стадия IVA (50.0%), стадия IVB (49.6%), гистологические типы плоскоклеточного рака (36.9%), неплоскоклеточный рак (62.9%), экспрессия PD-L1 в ОК ≥50% (28.8%), экспрессия PD-L1 в ОК <50% (71.1%). Исследование продемонстрировало статистически значимое и клинически значимое улучшение ОВ при терапии препаратом Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия (Группа 1) по сравнению с платиносодержащей химиотерапией (Группа 3) [ОР=0.77 (95% ДИ: 0.650, 0.916), р=0.00304]. Комбинация препарата Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия продемонстрировала статистически значимое и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с только платиносодержащей химиотерапией (Группа 3) [ОР=0.72 (95% ДИ: 0.600, 0.860), p=0.00031]. См. Таблицу 9, Рисунки 5 и 6. Таблица 9. Результаты эффективности в исследовании POSEIDON Группа 1: Препарат Имфинзи+ тремелимумабом-actl + платиносодержащая химиотерапия (n=338) — Группа 3: Платиносодержащая химиотерапия (n=337) ОВa Число летальных исходов (%) — 251 (74.3) — 285 (84.6) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 14.0 (11.7, 16.1) — 11.7 (10.5, 13.1) ОР (95% ДИ) — 0.77 (0.650, 0.916) p-значениеb — 0.00304 ОВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 54.8 (49.3, 60.0) — 49.1 (43.6, 54.4) ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — 32.9 (27.9, 37.9) — 22.1 (17.8, 26.8) ОВ за 36 месяцев (%) (95% ДИ) — 25.3 (20.8, 30.2) — 13.3 (9.8, 17.4) ВБПa Количество событий (%) — 238 (70.4) — 258 (76.6) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 6.2 (5.0, 6.5) — 4.8 (4.6, 5.8) ОР (95% ДИ) — 0.72 (0.600, 0.860) p-значениеb — 0.00031 ВБП за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 26.6 (21.7, 31.7) — 13.1 (9.3, 17.6) ЧОО, n (%)c — 130 (38.8) — 81 (24.4) Полный ответ n (%) — 2 (0.6) — 0 Частичный ответ n (%) — 128 (38.2) — 81 (24.4) Отношение шансов (95% ДИ) — 2.00 (1.428, 2.807) p-значение — <0.001 Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ) — 9.5 (7.2, НД) — 5.1 (4.4, 6.0) a Результаты ВБП/ОВ основаны на запланированных анализах, которые были проведены ретроспективно через 25/45 месяцев после начала исследования. Границы, свидетельствующие об эфективности (ВБП 0.00735, ОВ 0.00797 2-сторонняя) были определены с помощью альфа-затратной функции Лана-ДеМетса, которая аппроксимирует подход О’Брайена Флеминга. b 2-стороннее p-значение основано на логранговом критерии, стратифицированном по PD-L1, гистологическому типу рака и стадии заболевания. c Подтвержденный Объективный ответ. НД=не достигнуто, ДИ=доверительный интервал Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера - ОВ Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятность ОВВероятность ОВОтношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия: 0.77 (0.650, 0.916)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия: 0.77 (0.650, 0.916)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия14.0(11.7, 16.1)Платиносодержащая химиотерапия11.7(10.5, 13.1)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия14.0(11.7, 16.1)Платиносодержащая химиотерапия11.7(10.5, 13.1)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапияПлатиносодержащая химиотерапияИмфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапияПлатиносодержащая химиотерапия Количество пациентов с риском Месяцы 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия 338 — 298 — 256 — 217 — 183 — 159 — 137 — 120 — 109 — 95 — 88 — 64 — 41 — 20 — 9 — 0 Платиносодержащая химиотерапия 337 — 284 — 236 — 204 — 160 — 132 — 111 — 91 — 72 — 62 — 52 — 38 — 21 — 13 — 6 — 0 Рисунок 6. Кривая Каплана-Мейера - ВБП Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия: 0.72 (0.600, 0.860)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия: 0.72 (0.600, 0.860)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия6.2(5.0, 6.5)Платиносодержащая химиотерапия4.8(4.6, 5.8)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия6.2(5.0, 6.5)Платиносодержащая химиотерапия4.8(4.6, 5.8)Вероятность ВБПВероятность ВБПИмфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапияПлатиносодержащая химиотерапияИмфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапияПлатиносодержащая химиотерапия Количество пациентов с риском Месяцы 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия 338 — 243 — 161 — 94 — 56 — 32 — 13 — 5 — 0 Платиносодержащая химиотерапия 337 — 219 — 121 — 43 — 23 — 12 — 3 — 2 — 0 Анализ подгрупп Улучшение ОВ и ВБП в пользу пациентов, получающих комбинацию препарата Имфинзи + тремелимумаб-actl + платиносодержащая химиотерапия, по сравнению с пациентами, получающими только платиносодержащую химиотерапию, последовательно наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основании демографических и исходных характеристик, статуса биомаркеров, гистологии, запланированной химиотерапии и характеристик заболевания. Исключение по показателю ОВ было отмечено в подгруппе никогда не куривших пациентов. Однако из-за небольшого числа пациентов на основе этих данных окончательные выводы сделать невозможно. Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, функционировании и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ), о которых сообщали пациенты, собиралась в электронном виде с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака легкого (EORTC QLQ-LC13). Оба опросника использовали до второго прогрессирования заболевания (ВБП2) или до наступления летального исхода (в зависимости от того, что наступило раньше). На исходном уровне исследования, сообщаемые пациентами симптомы, функционирование или показатели КЖСЗ были сопоставимы между группами исследования. Общий уровень соблюдения требований для EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-L13 составил 73.0% и 72.8% в группе T + D + SoC и 65.0% и 64.8% в группе химиотерапии SoC. Задержка во времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/КЖ Комбинация D+T+SoC продемонстрировала увеличение среднего времени до ухудшения симптомов, сообщаемых пациентами, функционирования и общего состояния здоровья/качества жизни по сравнению с применением только SoC (см. Таблицы 10 и 11). Номинально значимые различия в задержке во времени до ухудшения симптомов в пользу комбинации T + D + SoC по сравнению с применением только SoC наблюдались для заранее определенных областей, представляющих интерес, таких как общее состояние здоровья/качество жизни, физическое функционирование и одышка (EORTC QLQ-LC13) (ОР от 0.75 до 0.78; номинальные значения р <0.05). Таблица 10. Медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья/КЖ и функционирования (EORTC QLQ-C30)a Комплекс результатов, сообщаемых пациентом — Статистические данные — D +T+SoC (N=338) — SoC (N=337) Общее состояние здоровья/КЖa — nb — 319 — 318 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 8.3 — 5.6 ОРc (95% ДИ) — 0.78 (0.631, 0.961) p-значениеd — 0.021 Физическоеa — nb — 323 — 320 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 7.7 — 5.3 ОРc (95% ДИ) — 0.75 (0.610, 0.920) p-значениеd — 0.006 Когнитивное — nb — 323 — 318 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 7.6 — 5.8 ОРc (95% ДИ) — 0.79 (0.644, 0.975) p-значениеd — 0.028 Функциональное — nb — 314 — 304 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 6.6 — 4.8 ОРc (95% ДИ) — 0.81 (0.664, 0.999) p-значениеd — 0.049 Эмоциональное — nb — 322 — 315 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 8.5 — 7.5 ОРc (95% ДИ) — 0.87 (0.697, 1.082) p-значениеd — 0.208 Социальное — nb — 320 — 314 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 6.4 — 5.7 ОРc (95% ДИ) — 0.85 (0.687, 1.045) p-значениеd — 0.120 a Предварительно указанный интересующий комплекс результатов, сообщаемых пациентом. b Количество пациентов с исходным общим состоянием здоровья/КЖ или оценкой функционирования ≥10, которые были включены в анализ времени до ухудшения состояния. c Отношения рисков <1 в пользу D+T+SoC. d p-значения для времени до ухудшения состояния основаны на стратифицированном логарифмическом критерии для PD-L1 (PD-L1 ≥50% по сравнению с PD-L1 <50%), гистологический тип (плоскоклеточный по сравнению с неплоскоклеточным), и стадии заболевания (Стадия IVA по сравнению со Стадией IVB). Они не были скорректированны на множественность сравнений. Таблица 11. Медиана времени до ухудшения симптомов (EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13)a Комплекс результатов, сообщаемых пациентом — Статистические данные — D +T+SoC (N=338) — SoC (N=337) Кашельa — nb — 302 — 295 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 9.7 — 8.8 ОРc (95% ДИ) — 0.91 (0.722, 1.146) p-значениеd — 0.418 Одышка (QLQ-C30) — nb — 310 — 301 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 7.9 — 6.7 ОРc (95% ДИ) — 0.84 (0.678, 1.047) p-значениеd — 0.123 Одышка (QLQ-LC13)a — nb — 325 — 316 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 5.4 — 3.6 ОРc (95% ДИ) — 0.77 (0.635, 0.936) p-значениеd — 0.009 Боль — nb — 316 — 298 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 8.9 — 5.7 ОРc (95% ДИ) — 0.70 (0.563, 0.862) p-значениеd — <0.001 Боль в грудиa — nb — 319 — 309 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 10.0 — 8.6 ОРc (95% ДИ) — 0.85 (0.681, 1.066) p-значениеd — 0.163 Боль в руке или плече — nb — 312 — 310 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 8.9 — 8.8 ОРc (95% ДИ) — 0.93 (0.745, 1.161) p-значениеd — 0.517 Боль в других частях тела — nb — 312 — 306 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 9.7 — 5.8 ОРc (95% ДИ) — 0.74 (0.597, 0.921) p-значениеd — 0.007 Утомляемостьa — nb — 317 — 314 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 3.7 — 2.8 ОРc (95% ДИ) — 0.90 (0.746, 1.084) p-значениеd — 0.272 Бессонница — nb — 311 — 301 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 8.3 — 5.8 ОРc (95% ДИ) — 0.74 (0.598, 0.921) p-значениеd — 0.007 Потеря аппетитаa — nb — 308 — 305 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 7.2 — 7.0 ОРc (95% ДИ) — 0.94 (0.754, 1.169) p-значениеd — 0.570 Запор — nb — 315 — 306 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 9.2 — 6.1 ОРc (95% ДИ) — 0.78 (0.627, 0.972) p-значениеd — 0.026 Диарея — nb — 324 — 320 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 11.0 — 10.8 ОРc (95% ДИ) — 1.00 (0.792, 1.260) p-значениеd — 0.986 Тошнота/рвота — nb — 322 — 319 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 7.8 — 5.6 ОРc (95% ДИ) — 0.81 (0.655, 0.994) p-значениеd — 0.045 Кровохарканье — nb — 325 — 318 Медиана времени до ухудшения (месяцы) — 17.8 — 11.4 ОРc (95% ДИ) — 0.77 (0.598, 0.984) p-значениеd — 0.036 a Предварительно указанный интересующий комплекс результатов, сообщаемых пациентом. b Количество пациентов с исходным уровнем симптомов ≤90, которые были включены в анализ времени до ухудшения состояния. c Отношения рисков <1 в пользу D+T+SoC. d d p-значения для времени до ухудшения состояния основаны на стратифицированном логарифмическом критерии для PD-L1 (PD-L1 ≥50% по сравнению с PD-L1 <50%), гистологический тип (плоскоклеточный по сравнению с неплоскоклеточным), и стадии заболевания (Стадия IVA по сравнению со Стадией IVB). Они не были скорректированы на множественность сравнений. Резектабельным НМРЛ – исследование AEGEAN AEGEAN – это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы для оценки эффективности препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией в неоадъювандном режиме с продолжением применения препарата Имфинзи в монотерапии после проведения хирургического вмешательства у пациентов с резектабельным НМРЛ (Стадия IIA с выбором Стадии IIIB [AJCC, 8-ое издание]. Исследование включало ранее нелеченых пациентов с документированным плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ и ранее не получавших иммуноопосредованную терапию, с показателем общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 или 1 балл и как минимум с одним целевым опухолевым поражением по классификации RECIST версии 1.1 До рандомизации у пациентов был подтвержден статус экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках с помощью теста Ventana PD-L1 (SP263). Из исследования были исключены пациенты с активным или ранее документированным аутоиммунным заболеванием; принимавшие иммунносупресивную терапию течение 14 дней до введения первой дозы дурвалумаба. Исследуемая популяция для анализа эффективности (модифицированная популяция пациентов, начавших лечение [mITT]) исключала пациентов с известными мутациями EGFR или транслокацией гена ALK. Рандомизация была стратифицирована по стадии заболевания (стадия II против стадии III) и по статусу экспрессии PD-L1 (ОК<1% против ОК ≥1%). В исследовании AEGEAN было рандомизированно 802 пациента в соотношении 1:1 для получения периоперационной терапии препаратом Имфинзи (Группа 1) или плацебо (Группа 2) в комбинации с неоадъювантной химиотерапией. Перекрестное включение между группами исследования не допускалось. Анализ эффективности проводили на основе 740 пациентов в популяции mITT. • Группа 1: Препарат Имфинзи 1500 мг + химиотерапия каждые 3 недели до 4 циклов до операции, затем препарат Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели до 12 циклов после операции. • Группа 2: плацебо + химиотерапия каждые 3 недели в течение до 4 циклов до операции, затем плацебо каждые 4 недели в течение до 12 циклов после операции. Оценку опухоли по RECIST версии 1.1 проводили на исходном уровне и по завершении неоадъювантного периода (до операции). Первое послеоперационное КТ/МРТ-сканирование грудной клетки и брюшной полости (включая всю печень и оба надпочечника) проводили через 5 недель ± 2 недели после операции и до, но как можно ближе к началу периода адъювантной терапии. Затем оценку опухоли проводили каждые 12 недель (относительно даты операции) до 48-й недели, каждые 24 недели (относительно даты операции) до 192-й недели (приблизительно 4 года), а затем каждые 48 недель (относительно даты операции) до тех пор, пока не были определены: радиологическое прогрессирование согласно критериям RECIST версии 1.1, отзыв согласия или летальный исход. Оценки выживаемости проводили на 2, 3 и 4 месяцы после прекращения лечения, а затем каждые 2 месяца до 12 месяца, а затем каждые 3 месяца. Первичными конечными точками исследования были полный патоморфологический ответ (pCR) согласно централизованной патоморфологической оценке в слепом режиме и бессобытийная выживаемость (БСВ) согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR). Ключевыми вторичными конечными точками были значимый патологический ответ (MPR) согласно централизованной патоморфологической оценке в слепом режиме, безрецидивная выживаемость согласно BICR и ОВ. Другие вторичные точки эффективности включали БСВ (PD-L1-ОК ≥1% набора анализа), pCR (PD-L1-ОК ≥1% набора анализа) и исходы, сообщаемые пациентами. При запланированном промежуточном анализе pCR (полный патоморфологический ответ) исследование достигло заранее установленных границ для объявления статистической значимости pCR и MPR (значимый патологический ответ). Впоследствии, при первом запланированном промежуточном анализе БСВ 9 бессобытийная выживаемость), исследование достигло заранее установленных границ для объявления статистической значимости БСВ. Демографические данные и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между двумя группами исследования (366 пациентов в Группе 1 и 374 пациента в Группе 2 выборки mITT). Исходные демографические данные и характеристики заболеваний популяции для анализа эффективности (mITT) были следующими: мужчины (71.6%), женщины (28.4%), возраст ≥65 лет (51.6%), медиана возраста 65 лет (диапазон: от 30 до 88), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 баллов (68.4%), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 1 балл (31.6), европеоидная раса (53.6%), монголоидная раса (41.5%), афроамериканцы (0.9%), американские индейцы или коренные жители Аляски (1.4%), другие расы (2.6%), пациенты Испанского или латино-американского происхождения (16.1%), пациенты не Испанского или латино-американского происхождения (83.9%), активные или бывшие курильщики (85.5%), никогда некурили (14.5%), гистологические типы плоскоклеточного (48.6%) и неплоскоклеточного рака (50.7%), стадия II (28.4%), стадия III (71.6%), статус экспрессии PD-L1 в ОК ≥1% (66.6%), статус экспрессии PD-L1 в ОК <1% (33.4%). Демографические и исходные характеристики для популяции mITT были аналогичны популяции ITT, за исключением отсутствия пациентов с известными мутациями EGFR или транслокацией гена ALK. В популяции mITT в Группе 1 было 295 (80.6%) пациентов, перенесших радикальное хирургическое вмешательство, по сравнению с 302 (80.7%) пациентами в Группе 2. В Группе 1 было 284 (77.6%) пациента, перенесших радикальное хирургическое вмешательство, по сравнению с 287 (76.7%) пациентами в Группе 2. Оценка краев резекции в популяции mITT, перенесших операцию, была следующая (Группа 1 по сравнению с Группой 2): • R0 (признаки остаточной опухоли отсутствуют): 94.7% по сравнению с 91.3%. • R1 (остаточная опухоль выявлена при микроскопическом обследовании): 4.2% по сравнению с 7.7%. • R2 (остаточная опухоль выявлена при микроскопическом обследовании): 0.7% по сравнению с 0.7%. Исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение БСВ [ОР=0.68 (95% ДИ: 0.53, 0.88), p=0.003902] в группе препарата Имфинзи по сравнению с группой плацебо. Исследование также продемонстрировало статистически значимое и значимое улучшение pCR [Разница в пропорциях 12.96% (95% ДИ: 8.67, 17.57)] в группе препарата Имфинзи по сравнению с группой плацебо. См. Таблицу 12 и Рисунок 7. При первичном (предустановленном) анализе БСВ (дата окончания сбора данных: 10 ноября 2022 года) с показателем зрелости 31.9% и медианой наблюдения БСВ 11.7 месяцев у цензурированных пациентов, исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение в группе препарата Имфинзи по сравнению с группой плацебо [ОР=0.68 (95% ДИ: 0.53, 0.88), p=0.003902]. В обновленном (предустановленном) анализе БСВ (дата окончания сбора данных: 10 мая 2024 года) медиана наблюдения БСВ у цензурированных пациентов составила 25.9 месяцев. В этом анализе безрецидивная выживаемость не была статистически значимой; однако, наблюдалась тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости в пользу группы препарата Имфинзи [ОР=0.66 (95% ДИ: 0.47, 0.92)]. Показатель ОВ формально не тестировался на статистическую значимость; однако, наблюдалась тенденция к улучшению ОВ в пользу группы препарата Имфинзи [ОР=0.89 (95% ДИ: 0.70, 1.14)]. Таблица 12. Результаты эффективности исследования AEGEAN (mITT) Имфинзи + химиотерапия(N=366) — Плацебо + химиотерапия(N=374) БСВa,b, e Количество событий, n (%) — 124 (33.9) — 165 (44.1) Медиана БСВ (95% ДИ) (месяцы) — НД (42.3, НД) — 30 (20.6, НД) БСВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 73.3 (68.1, 77.7) — 64.1 (58.7, 69.0) БСВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — 65.0 (59.4, 70.0) — 54.4 (48.7, 59.6) Отношение рисков (95% ДИ) — 0.69 (0.55, 0.88) Полный патоморфологический ответ (pCR)a,c,e Количество пациентов с ответом — 63 — 16 Частота ответа, % (95% ДИ) — 17.21 (13.49, 21.48) — 4.28 (2.46, 6.85) Разница в пропорциях, % (95% ДИ) — 12.96 (8.67, 17.57) Значимый патологический ответ (MPR)a,d,e Количество пациентов с ответом — 122 — 46 Частота ответа, % (95% ДИ) — 33.33 (28.52, 38.42) — 12.30 (9.15, 16.06) Разница в пропорциях, % (95% ДИ) — 21.03 (15.14, 26.93) a Результаты основаны на обновленном (предустановленном) анализе БСВ (дата окончания сбора данных: 10 мая 2024 года) и окончательном анализе pCR/MPR (дата окончания сбора данных: 10 ноября 2022 года). b На основании первичного (предустановленного) анализа БСВ (дата окончания сбора данных: 10 ноября 2022 года) при зрелости БСВ 31.9%; показатель БСВ был статистически значимым (p=0.003902) по сравнению с уровнем значимости 0.9899%. c На основании предустановленного промежуточного анализа pCR (дата окончания сбора данных: 14 января 2022 года) у 402 пациентов, показатель pCR был статистически значимым (p=0.000036) по сравнению с уровнем значимости 0.0082%. d На основании предустановленного промежуточного анализа MPR (дата окончания сбора данных: 14 января 2022 года) у 402 пациентов, показатель MPR был статистически значимым (p=0.000002) по сравнению с уровнем значимости 0.0082%. e Двустороннее значение p для показателей pCR и MPR было рассчитано на основании стратифицированного теста Кокрана – Мантеля – Хензеля (CMH). Двустороннее значение p для БСВ было рассчитано на основании стратифицированного логрангового теста. Факторы стратификации включают исходный PD-L1 статус и стадию заболевания. Граница для объявления статистической значимости для каждой из конечных точек эффективности была определена с помощью альфа-затратной функции Лана-ДеМетса, которая аппроксимирует подход О'Брайена-Флеминга (БСВ=0.9899%, pCR=0.0082%, MPR=0.0082%, двусторонний). Рисунок 7. Кривая Каплана-Майера - БСВ (дата окончания сбора данных: 10 мая 2024 года) Дурвалумаб + SoC Плацебо + SoCДурвалумаб + SoC Плацебо + SoCВремя от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятности бессобытийнаой выживаемостиВероятности бессобытийнаой выживаемостиМедиана БСВ (месяцы) (95% ДИ)Дурвалумаб + SoCНД (42.3, НД)Плацебо + SoC30 (20.6, НД)ОР (95% ДИ):0.69 (0.55, 0.88)Медиана БСВ (месяцы) (95% ДИ)Дурвалумаб + SoCНД (42.3, НД)Плацебо + SoC30 (20.6, НД)ОР (95% ДИ):0.69 (0.55, 0.88) Количество пациентов с рискомКоличество пациентов с риском 366 — 337 — 276 — 240 — 219 — 201 — 194 — 179 — 172 — 128 — 121 — 76 — 67 — 48 — 36 — 29 — 6 — 4 — 4 — 4 — 0 — 0 — 0 374 — 338 — 261 — 225 — 201 — 176 — 172 — 151 — 142 — 93 — 83 — 57 — 53 — 36 — 32 — 25 — 8 — 3 — 2 — 2 — 0 — 0 — 0 Дурва + SoC Плацебо + SoC Дурва + SoC Плацебо + SoC Анализ подгрупп Улучшение показателей БСВ и pCR в пользу пациентов в Группе 1 по сравнению с пациентами в Группе 2 последовательно наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основании демографических и исходных характеристик заболевания, гистологии и запланированной химиотерапии. Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, функционировании и качестве жизни, связанные со здоровьем (КЖСЗ), о которых сообщали пациенты, собиралась с использованием опросника EORTC QLQ-C30, дополнительного модуля EORTC QLQ-LC13 и исследовательских опросников PGIS, EQ-5D-5L и PRO-CTCAE. Эти анкеты заполнялись до прогрессирования заболевания и изменения дозировки и собирались на 1, 2, 3 и 6 месяц после введения последней дозы. Общий уровень соблюдения требований был высокий на исходном уровне неоадъювантной терапии (>90%) в группе препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией и в группе плацебо в комбинации с химиотерапией. В целом данные исходов, сообщаемые пациентами/HRQoL были схожи между группами лечения в течение неоадъювантного периода. Доля пациентов с клинически значимым (изменение на ≥10 баллов) улучшением EORTC QLQ-C30 GHS/QoL была схожей в течение неоадъювантного периода (сообщалось примерно у четверти пациентов в обеих группах лечения). Клинически значимые изменения (≥10 баллов от исходного уровня) наблюдались только по двум шкалам: ухудшение утомляемости (EORTC QLQ-C30) в группе D + CTx (12.57 баллов [D + CTx] против 8.50 баллов [плацебо + CTx]) и уменьшение кашля (EORTC QLQ-LC13) в группе плацебо + CTx (9.26 баллов [D + CTx] против 11.60 баллов [плацебо + CTx). В адъювантный период все исходы, сообщаемые пациентами (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, EQ-5D/EQ-VAS, PGIS и PRO-CTCAE) собирали на исходном уровне адъювантной терапии, EORTC QLQ-C30 и PRO-CTCAE собирали каждые 4 недели, а PGIS собирали на 20-й и 44-й неделях в течение периода адъювантной терапии. Показатели соответствия были высокими (>81%) в обеих группах на исходном уровне адъювантной терапии для всех исходов, сообщаемых пациентами. Для тех исходов, сообщаемых пациентами, которые собирали после исходного уровня адъювантной терапии, показатели соответствия оставались высокими в течение всего адъювантного периода и были схожими в обеих группах лечения. В целом данные исходов, сообщаемые пациентами /HRQoL были в целом схожи между группами лечения в течение всего периода адъювантной терапии. Доля пациентов со значимым улучшением (определяемым как улучшение на ≥10 пунктов) в EORTC QLQ-C30 GHS/QoL была схожей в течение периода адъювантной терапии. Исходы, сообщаемые пациентами/HRQoL на исходном уровне адъювантной терапии либо сохранялась, либо немного улучшалась (численно) в течение всего периода адъювантной терапии для обеих групп лечения. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением (определяемым как ухудшение на ≥10 пунктов) была небольшой (в основном <20%) по GHS/QoL и функциональным доменам в течение периода адъювантной терапии и схожей в обеих группах лечения, за исключением GHS/QoL, в котором доля пациентов в группе D + CTx со значимым ухудшением была немного (численно) больше, чем в группе плацебо + CTx. МРЛ – исследование ADRIATIC Исследование ADRIATIC было проведено для оценки эффективности препарата Имфинзи с тремелимумабом-actl или без него. Исследование ADRIATIC это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с участием 730 пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным лМРЛ (стадия I–III согласно AJCC, 8 издание), у которых не наблюдалось прогрессирования после сопутствующей химиолучевой терапии. Пациенты со стадией I или II должны были иметь нерезектабельную по медицинским показаниям опухоль, по определению исследователя. Пациенты прошли 4 цикла радикальной химиолучевой терапии на основе платины, 60–66 Гр один раз в день в течение 6 недель или 45 Гр два раза в день в течение 3 недель, в течение 1–42 дней до введения первой дозы исследуемого лечения. Профилактическое краниальное облучение (ПКО) могло быть проведено по усмотрению исследователя после химиолучевой терапии и в течение 1–42 дней до введения первой дозы исследуемого лечения. В исследование не включали пациентов с активным или ранее задокументированным аутоиммунным заболеванием в течение 5 лет с момента начала исследования; с активным первичным иммунодефицитом; с пневмонитом ≥2 степени в анамнезе; с активным туберкулезом; гепатитом B или C или ВИЧ-инфекцией и пациенты с активной интерстициальной болезнью легких. Пациенты с комбинированной гистологической формой МРЛ и НМРЛ также были исключены. Рандомизация была стратифицирована по стадии (I/II vs III) и получению ПКО (да vs нет). Пациенты были рандомизированны 1:1:1 для получения: • Группа 1: препарат Имфинзи 1500 мг + плацебо каждые 4 недели в течение 4 циклов, а затем препарат Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели. • Группа 2: плацебо + второе плацебо каждые 4 недели в течение 4 циклов, а затем плацебо в монотерапии каждые 4 недели. • Группа 3: препарат Имфинзи 1500 мг + тремелимумаб-actl 75 мг каждые 4 недели в течение 4 циклов, затем препарат Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели. После того как 600 пациентов были рандомизированны во все три группы, последующие пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1 в Группу 1 или 2 и получали либо препарат Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели, либо плацебо каждые 4 недели. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или максимум в течение 24 месяцев. Оценку опухоли проводили каждые 8 ​​недель в течение первых 72 недель, затем каждые 12 недель до 96 недель, а затем каждые 24 недели. Демографические данные и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между группами исследования. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в группах препарата Имфинзи и плацебо были следующими: мужчины (69.1%), возраст ≥65 лет (39.2%), европеоидная раса (50.4%), афроамериканцы (0.8%), монголоидная раса (47.5%), другие расы (1.3%), пациенты латино-американского происхождения (4.2%), активные курильщики (22.3%), бывшие курильщики (68.5%), никогда некурили (9.2%), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 баллов (48.7%), показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 1 балл (51.3%), Стадия I (3.6%), Стадия II (9.1%), Стадия III (87.4%). До рандомизации все пациенты получали платиносодержащую химиотерапию (66.2% цисплатин-этопозид, 33.8% карбоплатин-этопозид); 72.1% пациентов получали лучевую терапию один раз в день (из них 92.4% получали дозу ≥60 - ≤66 Гр один раз в день); 27.9% получали радиотерапию два раза в день (из них 96.6% получали дозу 45 Гр два раза в день), а 53.8% пациентов получали ПКО. Ответ на химиолучевую терапию был следующим: полный ответ (12.3%), частичный ответ (73.8%), стабилизация заболевания (14.0%). Двойными первичными конечными точками исследования были ОВ и ВБП при применении препарата Имфинзи vs плацебо. Вторичные конечные точки эффективности включали ЧОО при применении препарата Имфинзи vs плацебо. Показатели ВБП и ЧОО оценивались согласно BICR в соответствии с RECIST версии 1.1. В запланированном промежуточном анализе исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение общей выживаемости при применении препарата Имфинзи по сравнению с плацебо [ОР=0.73 (95% ДИ: 0.569, 0.928), p=0.01042]. Исследование также продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ВБП при применении препарата Имфинзи по сравнению с плацебо [ОР=0.76 (95% ДИ: 0.606, 0.950), p=0.01608]. См. Таблицу 13 и Рисунки 8 и 9. Таблица 13. Результаты эффективности в исследовании ADRIATIC Группа 1: Имфинзи (n=264) — Группа 2: Плацебо (n=266) ОВa Число летальных исходов (%) — 115 (43.6) — 146 (54.9) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ)b — 55.9 (37.3, НД) — 33.4 (25.5, 39.9) ОР (95% ДИ)c — 0.73 (0.569, 0.928) p-значениеd — 0.01042 ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ)b — 68.0 (61.9, 73.3) — 58.5 (52.3, 64.3) ОВ за 36 месяцев (%) (95% ДИ)b — 56.5 (50.0, 62.5) — 47.6 (41.3, 53.7) ВБПe Количество событий (%) — 139 (52.7) — 169 (63.5) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ)b — 16.6 (10.2, 28.2) — 9.2 (7.4, 12.9) ОР (95% ДИ)f — 0.76 (0.606, 0.950) p-значениеd — 0.01608 ВБП за 18 месяцев (%) (95% ДИ)b — 48.8 (42.2, 55.0) — 36.1 (29.9, 42.2) ВБП за 24 месяца (%) (95% ДИ)b — 46.2 (39.6, 52.5) — 34.2 (28.2, 40.3) ЧООe ЧООg n (%) — 53/175 (30.3) — 54/169 (32.0) Полный ответ n (%) — 5 (2.9) — 4 (2.4) Частичный ответ n (%) — 48 (27.4) — 50 (29.6) Отношение шансов (95% ДИ) — -1.2 (-11.0, 8.5) Медиана ПрОb,e (месяцы) (95% ДИ) — 33.0 (22.4, НД) — 27.7 (9.6, НД) Доля пациентов, ответивших на терапию за 12 месяцевb,e (%) (95% ДИ) — 73.7 (59.0, 83.8) — 60.3 (44.5, 72.9) Доля пациентов, ответивших на терапию за 18 месяцевb,e (%) (95% ДИ) — 71.5 (56.6, 82.0) — 55.2 (39.4, 68.5) a Медиана продолжительности последующего наблюдения за общей выживаемостью у цензурированных пациентов составила 37.19 месяцев в группе препарата Имфинзи» и 37.24 месяца в группе плацебо. b Рассчитано с использованием метода Каплана-Майера. ДИ для медианы получен на основе метода Брукмейера-Кроули. c Анализ ОР проводили с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, а двустороннее p-значение основано на стратифицированном логранговом тесте, оба скорректированы с учетом получения ПКО. d p-значение на основе результатов заранее запланированного промежуточного анализа. На основе альфа-затратной функции Лана - ДеМетса, границы О'Брайена-Флеминга и фактического числа наблюдаемых событий, граница для объявления статистической значимости для ОВ составила 0.01679 для общей альфы 4.5%, а для ВБП — 0.02805 для общей альфы 5% (Лан и ДеМетс, 1983). e Оценка BICR в соответствии с RECIST версии 1.1. f Анализ ОР проводили с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, а двустороннее p-значение основано на стратифицированном логранговом тесте, оба скорректированы с учетом стадии по Классификации злокачественных опухолей и с учетом получения ПКО. g На основании подгруппы популяции полного анализа с измеримым заболеванием на исходном уровне согласно RECIST версии 1.1; препарат Имфинзи (n=175), плацебо (n=169). Рисунок 8. Кривая Каплана-Майера - ОВ для препарата Имфинзи по сравнению с плацебо ИмфинзиПлацебо ИмфинзиПлацебо Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятность ОВВероятность ОВ Количество пациентов с риском 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 Имфинзи — 264 — 261 — 248 — 236 — 223 — 207 — 189 — 183 — 172 — 162 — 141 — 110 — 90 — 68 — 51 — 39 — 27 — 19 — 11 — 5 — 1 — 0 Плацебо — 266 — 260 — 247 — 231 — 214 — 195 — 175 — 164 — 151 — 143 — 123 — 97 — 80 — 62 — 44 — 31 — 23 — 19 — 8 — 5 — 1 — 0 Рисунок 9. Кривая Каплана-Майера - ВБП для препарата Имфинзи по сравнению с плацебо ИмфинзиПлацебоИмфинзиПлацебоВремя от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятность ВБПВероятность ВБП Количество пациентов с риском 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 — 42 — 45 — 48 — 51 — 54 — 57 — 60 — 63 Имфинзи — 264 — 212 — 161 — 135 — 113 — 105 — 101 — 98 — 84 — 78 — 51 — 51 — 33 — 21 — 19 — 10 — 10 — 4 — 4 — 0 — 0 — 0 Плацебо — 266 — 208 — 146 — 122 — 100 — 88 — 79 — 76 — 71 — 69 — 47 — 47 — 34 — 23 — 22 — 15 — 14 — 5 — 5 — 0 — 0 — 0 Улучшения показателей ОВ и ВБП у пациентов, получавших препарат Имфинзи, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в целом были сопоставимы во всех предварительно определенных проанализированных подгруппах. Исходы, сообщаемые пациентами Данные о физическом функционировании и симптомах, связанных с заболеванием, и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ), собранные с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля по раку легкого (EORTC QLQ LC13). Оценки LC13 и C30 проводили на исходном уровне, еженедельно в течение первых 8 недель (только LC13, C30 оценивали каждые 4 недели), затем каждые 4 недели до завершения периода лечения или прекращения приема исследуемого препарата из-за развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. На исходном уровне данные, сообщаемые пациентами, о физическом функционировании и симптомах были сопоставимы в группах препарата Имфинзи и плацебо. На протяжении всего исследования до 48-й недели клинически значимой разницы в симптомах, функционировании и качестве жизни, связанном со здоровьем (оцениваемом по разнице, превышающей или равной 10 баллам) между группами препарата Имфинзи и плацебо, не выявлено. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - исследование CASPIAN CASPIAN - исследование, разработанное для оценки эффективности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом-actl или без него в сочетании с этопозидом или карбоплатином или цисплатином. CASPIAN - рандомизированное открытое многоцентровое исследование с участием 805 пациентов, не получавших лечение распространенного МРЛ, с показателями общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 или 1 балл, подходящими для использования схемы химиотерапии препаратами платины в качестве первой линии терапии МРЛ, с ожидаемой продолжительностью жизни >12 недель, имеющими по крайней мере одно целевое поражение по шкале RECIST версии 1.1 с адекватным функционированием органов и костного мозга. Пациенты с бессимптомными или пролеченными метастазами в головной мозг также были подходящими для участия в данном исследовании. Из исследования были исключены пациенты с лучевой терапией грудной клетки в анамнезе; с активным первичным иммунодефицитом в анамнезе; с аутоиммунными заболеваниями, в том числе паранеопластическим синдромом (ПНС); с активными или ранее задокументированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями; пациенты, принимающие системные иммунодепрессанты в течение предшествующих 14 дней до первой дозы лечения, за исключением системных кортикостероидов в физиологических дозах; пациенты с активным туберкулезом или гепатитом В или С или ВИЧ-инфицированные пациенты; пациенты, получающие живую ослабленную вакцину в течение 30 дней до или после начала применения препарата Имфинзи. Рандомизация была стратифицирована по запланированной терапии препаратами платины в цикле 1 (карбоплатин или цисплатин). Пациенты были рандомизированны как 1:1:1 в следующие группы: • Группа 1: Имфинзи 1500 мг + тремелимумаб-actl 75 мг + этопозид и либо карбоплатин, либо цисплатин • Группа 2: Имфинзи 1500 мг + этопозид и либо карбоплатин, либо цисплатин • Группа 3: либо карбоплатин (AUC 5 или 6 мг/мл/мин), либо цисплатин (75–80 мг/м2) в первый день и этопозид (80–100 мг/м2) внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение 4–6 циклов. Пациенты, рандомизированные в Группу 1 и 2, этопозид и либо карбоплатин, либо цисплатин были ограничены до 4 циклов каждые 3 недели после рандомизации. Монотерапия препаратом Имфинзи продолжалась до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Применение монотерапии препаратом Имфинзи было разрешено после прогрессирования заболевания в том случае, если пациент был клинически стабильным и наблюдалось улучшение клинических показателей согласно оценке исследователя. Пациентам, рандомизированным в Группу 3, было разрешено получать в общей сложности до 6 циклов этопозида и карбоплатина или цисплатина. После завершения химиотерапии профилактическое облучение головного мозга было разрешено только в Группе 3 по усмотрению исследователя. Оценку опухоли проводили на 6-й и 12-й неделях от даты рандомизации, а затем каждые 8 недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. Оценку выживаемости проводили каждые 2 месяца после прекращения лечения. Основными конечными точками исследования были общая выживаемость (ОВ) при терапии Имфинзи + химиотерапия (Группа 2) в сравнении только с химиотерапией (Группа 3) и терапии Имфинзи + тремелимумаб-actl + химиотерапия (Группа 1) в сравнении только с химиотерапией (Группа 3). Ключевой дополнительной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Другими дополнительными конечными точками были основные показатели частоты объективного ответа (ЧОО), ОВ и ВБП и результаты, сообщаемые пациентами (РСП). ВБП и ЧОО были оценены с использованием оценок исследователей в соответствии со шкалой RECIST версии 1.1. При запланированном промежуточном (первичном) анализе терапии препаратом Имфинзи + химиотерапия (Группа 2) по сравнению с химиотерапией (Группа 3) границы эффективности достигли основной конечной точки OВ. Результаты приведены ниже. Демографические и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между двумя группами исследования (268 пациентов в Группе 2 и 269 пациентов в Группе 3). Исходная демографическая ситуация общей популяции пациентов, вошедших в исследование, была следующей: мужчины – 69.6%, возраст >65 лет (39.6%), медиана возраста - 63 года (диапазон: от 28 до 82 лет), представители европеоидной расы – 83.8%, монголоидной расы – 14.5%, афроамериканцы – 0.9%, другие – 0.6%, неиспаноязычные или латиноамериканцы – 96.1%, курящие в настоящее время или курящие в прошлом – 93.1%, никогда не курившие 6.9%, показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 0 баллов – 35.2%, показатель общего состояния по шкале ВОЗ/ECOG 1 балл – 64.8%, IV стадия – 90.3%, 24.6% пациентов получали цисплатин, а 74.1% пациентов получали карбоплатин. В Группе 3: 56.8% пациентов получили 6 циклов химиотерапии и 7.8% пациентов получили профилактическое облучение головного мозга. В период первичного анализа исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ОВ при применении препарата Имфинзи + химиотерапия (Группа 2) по сравнению с одной только химиотерапией (Группа 3) [ОР=0.73 (95% ДИ: 0.591, 0.909), р=0.0047]. Группа, получавшая препарат Имфинзи + химиотерапия продемонстрировала улучшение ВБП по сравнению с химиотерапией в отдельности [ОР=0.78 (95% ДИ: 0.645, 0.936), номинальное значение р=0.0078]. При анализе долгосрочного последующего наблюдения, при медиане периода наблюдения 39.3 месяца, комбинация препарат Имфинзи + этопозид + платиносодержащие препараты (Группа 2) по сравнению с этопозидом + платиносодержащие препараты (Группа 3) продолжали демонстрировать устойчивое улучшение ОВ. Результаты представлены в Таблице 14, Рисунке 10 и Рисунке 11.¶ Таблица 14. Результаты эффективности в исследовании CASPIAN Первичный анализa — Долгосрочное последующее наблюдениеb Группа 2:Имфинзи + этопозиди либо карбоплатин, либо цисплатин (n=268) — Группа 3:этопозид и либо карбоплатин,либо цисплатин (n=269) — Группа 2:Имфинзи + этопозиди либо карбоплатин, либо цисплатин (n=268) — Группа 3:этопозид и либо карбоплатин,либо цисплатин (n=269) ОВ Количество летальных исходов (%) — 155 (57.8) — 181 (67.3) — 221 (82.5) — 248 (92.2) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 13.0 (11.5, 14.8) — 10.3 (9.3, 11.2) — 12.9 (11.3, 14.7) — 10.5 (9.3, 11.2) ОР (95% ДИ)c — 0.73 (0.591, 0.909) — 0.71 (0.595, 0.858) р-значениеd — 0.0047 ОВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 53.7 (47.4, 59.5) — 39.8 (33.7, 45.8) — 52.8 (46.6, 58.5) — 39.3 (33.4, 45.1) ОВ за 18 месяцев (%) (95% ДИ) — 33.9 (26.9, 41.0) — 24.7 (18.4, 31.6) — 32.0 (26.5, 37.7) — 24.8 (19.7, 30.1) ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — НД — НД — 22.9 (18.1, 28.2) — 13.9 (10.1, 18.4) ОВ за 36 месяцев (%) (95% ДИ) — НД — НД — 17.6(13.3, 22.4) — 5.8(3.4, 9.1) ВБП Число случаев (%) — 226 (84.3) — 233 (86.6) — НД — НД Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 5.1 (4.7, 6.2) — 5.4 (4.8, 6.2) — НД — НД ОР (95% ДИ)c — 0.78 (0.645, 0.936) — НД р-значениеe — 0.0078 — НД ВБП за 6 месяцев (%) (95% ДИ) — 45.4 (39.3, 51.3) — 45.6 (39.3, 51.7) — НД — НД ВБП за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 17.5 (13.1, 22.5) — 4.7 (2.4, 8.0) — НД — НД ЧОО n (%)f — 182 (67.9) — 155 (57.6) — НД — НД Полный ответ n (%) — 6 (2.2) — 2 (0.7) — НД — НД Частичный ответ n (%) — 176 (65.7) — 153 (56.9) — НД — НД Отношение шансов (95% ДИ)g — 1.56 (1.095, 2.218) — НД р-значениеe — 0.0136 — НД Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ) f — 5.1 (4.9, 5.3) — 5.1 (4.8, 5.3) — НД — НД ПрО за 12 месяцев (%)f — 22.7 — 6.3 — НД — НД aПервичный анализ ОВ, ВБП, ЧОО и ПрО на дату окончания сбора данных 11 марта 2019 года. bДолгосрочный анализ выживаемости на дату окончания сбора данных 22 марта 2021 года. В данном контрольном исследовании на момент окончания сбора данных, данные согласно критериям RECIST не собирали. c Анализ проводили с использованием стратифицированного логарифмического критерия для коррекции запланированной платиносодержащей терапии в цикле 1 (карбоплатин или цисплатин) и с использованием ранговых критериев ассоциативного подхода. d На основании альфа-затратной функции Лана-ДеМетса с типом граничных критериев О'Брайена-Флеминга с фактическим числом наблюдаемых событий, граница для объявления статистической значимости составила 0.0178 (Лан◦и◦ДеМетс, 1983). e Номинальное р-значение. ВБП была включена в иерархию процедуры множественного тестирования (MTP) на втором уровне. Не было возможности проведения MTP, так как и группе 1, и группе 2 необходимо было достичь статистической значимости прежде чем перейти к ВБП. ЧОО не была включена в MTP. f Подтвержденный объективный ответ. gАнализ проводили с использованием модели логистической регрессии с поправкой на плановую терапию препаратами платины в цикле 1 (карбоплатин или цисплатин) с 95% ДИ, рассчитанным по вероятному профилю. Рисунок 10. Кривая Каплана-Мейера - ОВ (дата окончания сбора данных 22 марта 2021 года) Имфинзи + химиотерапияИмфинзи + химиотерапияМедиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия12.9( 11.3, 14.7)Химиотерапия10.5(9.3, 11.2)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия12.9( 11.3, 14.7)Химиотерапия10.5(9.3, 11.2)Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)с цензуройс цензуройХимиотерапияХимиотерапияОтношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.71 (0.595, 0.858)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.71 (0.595, 0.858)Вероятность ОВВероятность ОВ Количество пациентов с риском03691215182124273033363942454851Имфинзи + химиотерапия268244214177140109857060545046392513300Химиотерапия2692432121561048264513624191713103000Количество пациентов с риском03691215182124273033363942454851Имфинзи + химиотерапия268244214177140109857060545046392513300Химиотерапия2692432121561048264513624191713103000 Рисунок 11. Кривая Каплана-Мейера – ВБП (дата окончания сбора данных 27 января 2020 года) Имфинзи + химиотерапияИмфинзи + химиотерапияВремя от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятность ВБПВероятность ВБПс цензуройс цензуройХимиотерапияХимиотерапияМедиана ВБП(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия5.1(4.7, 6.2)Химиотерапия5.4(4.8, 6.2)Медиана ВБП(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия5.1(4.7, 6.2)Химиотерапия5.4(4.8, 6.2)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.80 (0.665, 0.959)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия vs Химиотерапия: 0.80 (0.665, 0.959) Количество пациентов с риском03691215182124273033Имфинзи + химиотерапия268220119554540352418850Химиотерапия26919411033129776100Количество пациентов с риском03691215182124273033Имфинзи + химиотерапия268220119554540352418850Химиотерапия26919411033129776100 Анализ подгруппы Улучшения ОВ в пользу пациентов, получавших препарат Имфинзи + химиотерапию по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию, постоянно наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основе демографических характеристик, географического региона, использования карбоплатина или цисплатина и характеристик заболевания. Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, функциях и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ), собиралась в электронном виде с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Оба опросника заполнялись вплоть до второго прогрессирования заболевания (PFS2) или наступления летального исхода (в зависимости от того, что наступило раньше). В начале исследования сообщаемые пациентами симптомы, функционирование или показатели КЖСЗ были сопоставимы между группами исследования. Соблюдение режима терапии составило 60% или выше в течение 84 недель в группе Имфинзи + химиотерапия и 20 недель в группе только химиотерапии. Задержка во времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/КЖ Сочетание препарата Имфинзи + химиотерапии продемонстрировало улучшение за счет отсрочки времени до ухудшения широкого спектра симптомов, функций и общего состояния здоровья, о которых сообщили пациенты, по сравнению с только химиотерапией (см. Таблицы 15 и 16). Таблица 15. Медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья/КЖ и функционирования (EORTC QLQ-C30)a Время до ухудшения состояния (месяцы) Группа 2 (N=261) по сравнению с Группой 3 (N=260) Общее состояние здоровья/КЖ — 8.4 по сравнению с 7.2 0.81 (0.63, 1.05); p=0.1166 Физическое — 8.5 по сравнению с 6.5 0.75 (0.58, 0.97); p=0.0276 Когнитивное — 8.4 по сравнению с 6.0 0.61 (0.47, 0.78); p=<0.00001 Функциональное — 7.4 по сравнению с 5.9 0.71 (0.55, 0.90); p=0.0059 Эмоциональное — 12.9 по сравнению с 7.3 0.61 (0.46, 0.80); p=0.0003 Социальное — 7.6 по сравнению с 6.2 0.70 (0.55, 0.90); p=0.0048 a p-значения для времени до ухудшения состояния основаны на стратифицированном логарифмическом критерии и не были скорректированы на множественность. Таблица 16. Медиана времени до ухудшения симптомов (EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13)a Шкала симптомов — Задержка времени до ухудшения симптомов (месяцы) группа 2 (N=261) по сравнению с группой 3 (N=260) Кашель — 9.3 против 7.7 0.78 (0.60, 1.03); p=0.0747 Одышка(QLQ-C30) — 9.0 против 7.4 0.75 (0.57, 0.99); p=0.0406 Одышка(QLQ-LC13) — 6.5 против 5.5 0.79 (0.63, 1.01); p=0.0578 Боль — 7.8 против 6.7 0.79 (0.62, 1.02); p=0.0718 Боль в груди — 10.6 против 7.8 0.76 (0.58, 1.00); p=0.0464 Боль в руке или плече — 9.9 против 7.5 0.70 (0.54, 0.92); p=0.0088 Боль в других частях тела — 7.8 против 6.4 0.72 (0.56, 0.92); p=0.0096 Утомляемость — 5.5 против 4.3 0.82 (0.65, 1.03); p=0.0835 Бессонница — 8.6 против 7.3 0.75 (0.57, 0.98); p=0.0349 Потеря аппетита — 8.3 против 6.6 0.70 (0.54, 0.90); p=0.0054 Запор — 11.1 против 7.3 0.65 (0.50, 0.86); p=0.0018 Диарея — 14.6 против 7.7 0.59 (0.44, 0.77); p=0.0002 Тошнота/рвота — 8.4 против 6.6 0.80 (0.63, 1.03); p=0.0809 Кровохарканье — 18.3 против 10.5 0.64 (0.47, 0.88); p=0.0049 a p-значения для времени до ухудшения симптомов основаны на стратифицированном логарифмическом критерии и не были скорректированы на множественность. Изменение симптомов рака легких по сравнению с исходным уровнем в течение 12 месяцев (смешанная модель для повторных измерений) Сочетание препарата Имфинзи + химиотерапии снижало потерю аппетита, продемонстрировав статистически значимое отличие среднего изменения от исходного уровня по сравнению с применением только химиотерапии в течение всего периода времени от рандомизации до 12 месяцев (расчетная средняя разница -4.5; 99% ДИ -9.04, -0.04; р=0.009). Обе группы лечения продемонстрировали количественное уменьшение симптомов кашля, боли в груди, одышки и усталости за один и тот же период времени. Результаты, сообщаемые пациентами, следует интерпретировать в контексте открытого дизайна исследования. Рак желчевыводящих путей (РЖВП) - исследование TOPAZ-1 Исследование TOPAZ-1 разработанное для оценки эффективности препарата Имфинзи в комбинации с гемцитабином и цисплатином. Исследование TOPAZ-1 - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с участием 685 пациентов с гистологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим РЖВП с показателем общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 балл. В исследование были включены пациенты, у которых наблюдалось развитие рецидива заболевания более чем через 6 месяцев после операции и / или завершения адъювантной терапии. Пациенты должны были иметь как минимум одно целевое поражение по RECIST версии 1.1 и адекватную функцию органов и костного мозга. В исследование не включались пациенты с ампулярной карциномой, активными или ранее подтвержденными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, ВИЧ-инфекцией или активными инфекциями, включая туберкулез или гепатит С, а также пациенты, принимавшие на момент начала исследования или в прошлом иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы Имфинзи. Рандомизация была стратифицирована по статусу заболевания и локализации первичной опухоли. Пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1 в следующие группы: •Группа 1: препарат Имфинзи 1500 мг внутривенно в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2 (каждый вводили в 1-й и 8-й дни) каждые 3 недели (21 день) до 8 циклов, с последующим переходом Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности, или •Группа 2: Плацебо вводили внутривенно в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2 (каждый вводили в 1-й и 8-й дни) каждые 3 недели (21 день) до 8 циклов, затем плацебо каждые 4 недели до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности. Оценку опухоли проводили каждые 6 недель в течение первых 24 недель после даты рандомизации, а затем каждые 8 недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой исследования была ОВ, а ключевой вторичной конечной точкой была ВБП. Другими вторичными конечными точками были частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПО) и результаты, сообщаемые пациентами (РСП). ВБП, ЧОО и ПО оценивались исследователем в соответствии с RECIST версии 1.1. Демографические и исходные характеристики заболевания были хорошо сбалансированы между двумя группами исследования (341 пациент в группе 1 и 344 пациента в группе 2). Исходные демографические данные исследуемой популяции были следующими: мужчины (50.4%), возраст <65 лет (53.3%), европейцы (37.2%), азиаты (56.4%), черные или афроамериканцы (2.0%), другие (4.2%), нелатиноамериканского происхождения или латиноамериканцы (93.1%), показатель общего состояния по шкале ECOG 0 баллов (49.1%) по сравнению с 1 баллом (50.9%), внутрипеченочная холангиокарцинома с первичной локализацией опухоли (55.9%), внепеченочная холангиокарцинома (19.1%) и рак желчного пузыря (25.0%), рецидивирующий статус заболевания (19.1%) по сравнению с исходно нерезектабельным (80.7%), метастатическим (86.0%) и по сравнению с местнораспространенным (13.9%). Исследование продемонстрировало статистически значимое и клинически весомое улучшение ОВ и ВБП при предварительно запланированном промежуточном (первичном) анализе. Результаты ОВ были [ОР=0.80 (95% ДИ: 0.66, 0.97), p=0.021] и по ВБП [ОР=0.75 (95% ДИ: 0.63, 0.89), p=0.001]. Зрелость данных ОВ составила 61.9%, а зрелость данных ВБП – 83.6%. Результаты данного анализа для представлены в Таблице 17 и на Рисунке 13. Дополнительный анализ ОВ был проведен через 6.5 месяцев после промежуточного анализа со степенью зрелости данных ОВ 76.9%. Наблюдаемый эффект лечения соответствовал промежуточному анализу. Отношение рисков (ОР) общей выживаемости (ОВ) составило 0.76 (95% ДИ: 0.64, 0.91), а медиана выживаемости составила 12.9 месяцев (95% ДИ: 11.6, 14.1) в группе препарата Имфинзи в комбинации с гемцитабином и цисплатином. Результаты данного анализа представлены в Таблице 17 и на Рисунке 12. Таблица 17. Результаты оценки эффективности в исследовании TOPAZ-1 Первичный анализa — Анализ последующего наблюденияb Препарат Имфинзи в комбинации с гемцитабином и цисплатином (n=341) — Плацебо в комбинации с гемцитабином и цисплатином (n=344) — Препарат Имфинзи в комбинации с гемцитабином и цисплатином (n=341) — Плацебо в комбинации с гемцитабином и цисплатином (n=344) ОВ Количество летальных исходов (%) — 198 (58.1) — 226 (65.7) — 248 (72.7) — 279 (81.1) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ)c — 12.8(11.1, 14) — 11.5(10.1, 12.5) — 12.9(11.6, 14.1) — 11.3(10.1, 12.5) Отношение рисков (95% ДИ)d — 0.80 (0.66, 0.97) — 0.76 (0.64, 0.91) p-значениеd,e — 0.021 ОВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ)с — 54.1(48.4, 59.4) — 48(42.4, 53.4) — 54.3(48.8, 59.4) — 47.1(41.7, 52.3) ОВ за 18 месяцев (%) (95% ДИ)с — 35.1(29.1, 41.2) — 25.6(19.9, 31.7) — 34.8(29.6, 40.0) — 24.1(19.6, 28.9) ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ)с — 24.9(17.9, 32.5) — 10.4(4.7,18.8) — 23.6(18.7, 28.9) — 11.5(7.6, 16.2) ВБП Число событий (%) — 276 (80.9) — 297 (86.3) — НД — НД Медиана ВБП (месяцы)(95% ДИ)с — 7.2(6.7; 7.4) — 5.7(5.6; 6.7) — НД — НД Отношение рисков (95% ДИ)d — 0.75 (0.63; 0.89) — НД р-значениеd,f — 0.001 — НД ВБП за 9 месяцев (%) (95% ДИ)c — 34.8(29.6; 40.0) — 24.6(20.0, 29.5) — НД — НД ВБП за 12 месяцев (%) (95% ДИ)c — 16.0(12.0; 20.6) — 6.6(4.1; 9.9) — НД — НД ЧОО n (%)g — 91 (26.7) — 64 (18.7) — НД — НД Полный ответ n (%) — 7 (2.1) — 2 (0.6) — НД — НД Частичный ответ n (%) — 84 (24.6) — 62 (18.1) — НД — НД Отношение шансов (95% ДИ)h — 1.60 (1.11; 2.31) — НД р-значениеh — 0.011 — НД ПрОg Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ)c — 6.4(5.9; 8.1) — 6.2(4.4; 7.3) — НД — НД ПрО на 9 месяцев (%)c — 32.6 — 25.3 — НД — НД ПрО на 12 месяцев (%)c — 26.1 — 15.0 — НД — НД a Окончательный анализ ОВ, ВБП, ЧОО и ПрО на момент окончания сбора данных 11 августа 2021 года. b Последующий анализ ОВ на момент окончания сбора данных 25 февраля 2022 года. c Рассчитано по методу Каплана - Мейера. ДИ для медианы, рассчитанной по методу Брукмейера - Кроули. d Анализ ОР проводили с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, а 2-стороннее р-значение основано на стратифицированном логранговом критерии, оба скорректированы с учетом статуса заболевания и локализации первичной опухоли. e p-значение на основе результатов заранее запланированного промежуточного (первичного) анализа. На основе альфа-затратной функции Лана - ДеМетса, границы О'Брайена-Флеминга для ОВ и фактического числа наблюдаемых событий, граница для объявления статистической значимости составила 0.03 для общей альфы 4.9% (Лан и ДеМетс, 1983). f р-значение рассчитано на основании результатов предварительно запланированного промежуточного (первичного) анализа. На основе альфа-затратной функции Лана - ДеМетса с типом граничных критериев Покока с фактическим числом наблюдаемых событий, граница для объявления статистической значимости составила 0.0481 для общей альфа 4% (Lan-and-DeMets 1983). g Подтвержденный объективный ответ по оценке исследователя по шкале RECIST версии 1.1. На основе данных пациентов с измеримым заболеванием на исходном уровне; препарат Имфинзи + гемцитабин и цисплатин (n=341), плацебо + гемцитабин и цисплатин (n=343). h Анализ проводили с использованием стратифицированного теста Кохрана -Мантеля -Хензеля с факторами статуса заболевания и локализации опухоли. Номинальное 2-стороннее p-значение. Рисунок 12. Кривая Каплана-Мейера - ОВ (дата окончания сбора данных 25 февраля 2022 года) Количество пациентов, подверженных рискуКоличество пациентов, подверженных рискуВероятность достижения ОВВероятность достижения ОВИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Имфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Время с момента рандомизации (месяцы)Время с момента рандомизации (месяцы)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия12.9(11.6; 14.1)химиотерапия11.3(10.1; 12.5)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи+ химиотерапия в сравнении с химиотерапией: 0.76, (0.64; 0.91)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия12.9(11.6; 14.1)химиотерапия11.3(10.1; 12.5)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи+ химиотерапия в сравнении с химиотерапией: 0.76, (0.64; 0.91) Рисунок 13. Кривая Каплана-Мейера - ВБП (дата окончания сбора данных 11 августа 2021 года) Имфинзи + химиотерапияхимиотерапияИмфинзи + химиотерапияхимиотерапияВероятность достижения ВПБВероятность достижения ВПБИмфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Имфинзи + химиотерапия (N=341)химиотерапия (N=344)Время с момента рандомизации (месяцы)Время с момента рандомизации (месяцы)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия7.2(6.7; 7.4)химиотерапия5.7(5.6; 6.7)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи+ химиотерапия в сравнении с химиотерапией: 0.75, (0.63; 0.89)Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи + химиотерапия7.2(6.7; 7.4)химиотерапия5.7(5.6; 6.7)Отношение рисков (95% ДИ)Имфинзи+ химиотерапия в сравнении с химиотерапией: 0.75, (0.63; 0.89) Анализ подгруппы Улучшение ОВ и ВБП в пользу пациентов, получавших препарат Имфинзи + химиотерапию по сравнению с теми, кто получал плацебо + химиотерапию, постоянно наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основе демографических характеристик, географического региона, локализации первичной опухоли, статуса заболевания, показатель общего состояния по шкале ECOG и уровня экспрессии PD-L1. Результаты, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, функциях и качестве жизни, связанном со здоровьем (КЖСЗ), собиралась в электронном виде с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака желчевыводящих путей (EORTC QLQ BIL21). На исходном уровне исследования, сообщаемые пациентами симптомы, функционирование или показатели КЖСЗ были сопоставимы между группами исследования. Время до ухудшения и изменения состояния по сравнению с исходным уровнем соответствовали отсутствию ухудшения симптомов, функционированию или показателям КЖСЗ согласно EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ BIL21 в группе Имфинзи + химиотерапия по сравнению с группой плацебо + химиотерапия. ГЦК — исследование HIMALAYA Эффективность режима STRIDE была оценена в исследовании HIMALAYA - рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов с подтвержденным нГЦК, которые ранее не получали системной терапии по поводу ГЦК. В исследование включали пациентов со стадией C или B по критериям BCLC (не соответствующие критериям для локорегионарной терапии) и классом А по шкале Чайлд-Пью. В исследование не включали пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита В и С; активным или ранее зарегистрированным желудочно-кишечным (ЖК) кровотечением в течение 12 месяцев; асцитом, требующим немедикаментозного вмешательства в течение 6 месяцев; печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения; активными или ранее зарегистрированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. В исследование были включены пациенты с варикозно расширенными венами пищевода, за исключением пациентов с активным или с ранее зарегистрированным желудочно-кишечным кровотечением в течение 12 месяцев до включения в исследование. Рандомизация была стратифицирована по макрососудистой инвазии (МСИ) (да или нет), этиологии заболевания печени (подтвержденный вирусный гепатит В или подтвержденный вирусный гепатит С или другие) и показателем общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (0 баллов или 1 балл). В исследовании HIMALAYA 1171 пациент были рандомизированны в соотношении 1:1:1 для получения: • препарата Имфинзи: дурвалумаб 1500 мг каждые 4 недели. • режима STRIDE: тремелимумаб-actl 300 мг в виде однократной первичной дозы + препарат Имфинзи 1500 мг; с последующим применением препарата Имфинзи 1500 мг каждые 4 недели. • S: Сорафениб 400 мг два раза в день. Лечение продолжали до момента наблюдения клинической пользы или до развития неприемлемой токсичности. Пациенты во всех группах могли продолжать получать лечение после появления признаков прогрессирования заболевания, если, по мнению исследователя, они получали пользу от исследуемого препарата и соответствовали всем критериям включения и исключения для лечения после прогрессирования. Кроме того, пациентам в группе STRIDE, которые продолжали лечение после прогрессирования, было разрешено повторно назначить однократную дополнительную дозу тремелимумаба-actl 300 мг после пятого цикла терапии препаратом Имфинзи. Из 182 пациентов, включенных в группу STRIDE и получавших препарат Имфинзи после прогрессирования, медиана ОВ составила 19.5 месяцев (95% ДИ: 15.4, 23.4). Из 30 пациентов, включенных в группу STRIDE и которым повторно назначили тремелимумаб-actl, медиана ОВ составила 30.4 месяца (95% ДИ: 23.4, НД). Оценку опухоли проводили каждые 8 ​​недель в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 12 недель в дальнейшем. Оценку выживаемости проводили каждый месяц в течение первых 3 месяцев после прекращения лечения, а затем каждые 2 месяца. Первичной конечной точкой была ОВ для группы STRIDE по сравнению с группой S. Ключевой дополнительной целью была ОВ для не меньшей эффективности, основанной на сравнении применения препарата Имфинзи и S. Ключевыми вторичными конечными точками по оценке исследователя были ВБП, ЧОО и ПрО в соответствии с RECIST версии 1.1. Исходы, сообщаемые пациентами, также были оценены. Демографические данные и исходные характеристики заболевания в целом были репрезентативными для пациентов с нГЦК. Исходные демографические данные всей исследуемой популяции были следующими: мужчины (83.7%), возраст <65 лет (50.4%), европеоидная раса (44.6%), монголоидная раса (50.7%), афроамериканцы (1.7%), другие ( 2.3%), показатель общего состояния по шкале ECOG 0 баллов (62.6%); класс А по шкале Чайлд-Пью (99.5%), макрососудистая инвазия (25.2%), внепеченочное распространение (53.4%), вирусная этиология; гепатит В (30.6%), гепатит С (27.2%), без инфекции (42.2%). Исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ОВ при использовании режима STRIDE по сравнению с режимом S [ОР=0.78 [95% ДИ 0.66, 0.92]; р=0.0035]. Исследование также достигло ключевой вторичной цели: ОВ не уступает применению препарата Имфинзи по сравнению с режимом S, при этом верхняя граница 95.67% ДИ находится ниже заранее установленного предела не меньшей эффективности 1.08. См. Таблицу 18, Рисунки 14 и 15. Таблица 18. Результаты оценки эффективности режима STRIDE по сравнению с режимом S и препарата Имфинзи по сравнению с режимом S в исследовании HIMALAYA STRIDE (N=393) — Сорафениб (N=389) — Препарат Имфинзи (n=389) Продолжительность последующего наблюдения Медиана последующего наблюдения — 33.2 — 32.2 — 32.6 Границы — (31.7–34.5) — (30.4–33.7) — (31.6–33.7) ОВ Число летальных исходов (%) — 262 (66.7) — 293 (75.3) — 280 (72.0) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 16.4 (14.2-19.6) — 13.8 (12.3-16.1) — 16.6 (14.1-19.1) ОР (95% ДИ) — 0.78 (0.66, 0.92) — НД p-значениеa — 0.0035 — НД ОР (95% ДИ)b — НД — 0.86 (0.73, 1.02) ОВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 60.2 (55.2 - 64.9) — 56.2 (51.0 - 61.0) — 59.3 (54.2-64.0) ОВ за 18 месяцев (%) (95% ДИ) — 48.7 (43.6-53.5) — 41.5 (36.5-46.4) — 47.4 (42.4-52.3) ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — 40.5 (35.6-45.3) — 32.6 (27.9-37.4) — 39.6 (34.8-44.5) ОВ за 36 месяцев (%) (95% ДИ) — 30.7 (25.8-35.7) — 20.2 (15.8-25.1) — 24.7 (20.0-29.8) p-значение — 0.0029 — 0.1926 Число пациентов, получивших лечение после прогрессирования заболевания — 182 — 192 — 188 ВБП Количество событий (%) — 335 (85.2) — 327 (84.1) — 345 (88.7) Медиана ВБП (месяцы) (95% ДИ) — 3.78 (3.68-5.32) — 4.07 (3.75-5.49) — 3.65 (3.19-3.75) ОР (95% ДИ) — 0.90 (0.77 - 1.05) — НД p-значениеc — 0.1625 — НД ОР (95% ДИ) — НД — 1.02 (0.88 - 1.19) p-значениеc — НД — 0.7736 ЧОО ЧОО n (%)c,d — 79 (20.1) — 20 (5.1) — 66 (17.0) Полный ответ n (%) — 12 (3.1) — 0 — 6 (1.5) Частичный ответ n (%) — 67 (17.0) — 20 (5.1) — 60 (15.4) Отношение шансов 95% ДИ — 4.69 (2.85, 8.04) — НД НД — 3.8 (2.3, 6.6) p-значениеc — <0.0001 — НД p-значениеc — НД — <0.0001 ПрОd Медиана ПрО (месяцы) — 22.3 — 18.4 — 16.9 Размер выборки (n) — 79 — 20 — 66 % с продолжительностью ≥6 месяцев — 82.3 — 78.9 — 81.8 % с продолжительностью ≥12 месяцев — 65.8 — 63.2 — 57.8 a На основании альфа-затратной функции Лана-ДеМетса с граничным критерием О'Брайена-Флеминга и фактического числа наблюдаемых событий; граница для объявления статистической значимости для режима STRIDE по сравнению с сорафенибом составила 0.0398 для общей двусторонней альфы 4.9% (Лан и ДеМетс, 1983). b На основании стратифицированной модели Кокса. ОР порога не меньшей эффективности (препарат Имфинзи по сравнению с сорафенибом) составляет 1.08 с использованием доверительного интервала 95.67% (альфа-уровень скорректирован основе альфа-затратной функции Лана-ДеМетса). c Номинальное p-значение. ВБП и ЧОО не были включены в процедуру множественных сравнений. d Подтвержденный полный ответ. НД=не достигнуто, ДИ=доверительный интервал. Рисунок 14. Кривая Каплана-Мейера - ОВ SSВремя от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)С цензуройС цензуройМедиана ОВ(95% ДИ)STRIDE16.4(14.2-19.6)S13.8(12.3-16.1)ОР (95% ДИ)0.78 (0.66, 0.92)SМедиана ОВ(95% ДИ)STRIDE16.4(14.2-19.6)S13.8(12.3-16.1)ОР (95% ДИ)0.78 (0.66, 0.92)SВероятность ОВВероятность ОВSTRIDESTRIDESTRIDESSTRIDES Рисунок 15. Кривая Каплана-Мейера - ОВ Медиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи16.6(14.1-19.1)S13.8(12.3-16.1)ОР (95% ДИ)0.86 (0.73, 1.02)SМедиана ОВ(95% ДИ)Имфинзи16.6(14.1-19.1)S13.8(12.3-16.1)ОР (95% ДИ)0.86 (0.73, 1.02)S С цензуройС цензуройSSИмфинзиИмфинзиSSИмфинзиИмфинзиВероятность ОВВероятность ОВ Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы) Исходы, сообщаемые пациентами Информация о симптомах, функционировании и показатели КЖСЗ, о которых сообщали пациенты, собиралась с использованием опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для ГЦК (EORTC QLQ-HCC18). На исходном уровне исследования, сообщаемые пациентами симптомы, функционирование или показатели КЖСЗ были сопоставимы между группами исследования. Режим STRIDE по сравнению с сорафенибом Задержка во времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/КЖ: Режим STRIDE по сравнению с сорафенибом продемонстрировал клинически значимое улучшение за счет задержки времени до ухудшения широкого спектра симптомов, сообщаемых пациентами, функций и общего состояния здоровья/качества жизни по сравнению с сорафенибом. Более длительное время до ухудшения (медиана времени в месяцах) наблюдалось в группе STRIDE по сравнению с сорафенибом для следующих симптомов: общее состояние здоровья (7.5 против 5.7 месяцев, ОР 0.76, p=0.0306); физическое функционирование (12.9 против 7.4 месяцев, ОР 0.68; р=0.0020), утомляемость (7.4 против 5.4 месяцев, ОР 0.71; р=0.0026), тошнота (25.0 против 11.0 месяцев, ОР 0.65; р=0.0033), потеря аппетита (12.6 против 6.9 месяцев, ОР 0.59; р<0.0001), боль в животе (16.8 против 8.9 месяцев, ОР 0.61; р=0.0008) и вздутие живота (20.9 против 11.1 месяцев, ОР 0.74; р=0.0431). Изменение симптомов, сообщаемых пациентами, по сравнению с исходным уровнем (смешанная модель для повторных измерений): При применении режима STRIDE улучшились показатели КЖСЗ, о которых сообщали пациенты и продемонстрирована номинальная разница и клинически значимое среднее изменение времени до развития симптомов диареи от исходного уровня по сравнению с сорафенибом от момента рандомизации до 8 месяцев (расчетная средняя разница через 8 месяцев: 18.5 (95%) ДИ: 23.24, 13.84 и p-значение: <0.0001). Результаты, сообщаемые пациентами, следует интерпретировать в контексте дизайна открытого исследования. Препарат Имфинзи по сравнению с сорафенибом Задержка во времени до ухудшения симптомов, функционирования и общего состояния здоровья/КЖ: Лечение препаратом Имфинзи продемонстрировало клинически значимую задержку времени до ухудшения широкого спектра симптомов, функций и КЖСЗ, о которых сообщали пациенты по сравнению с сорафенибом. Более длительное время (медиана) до ухудшения наблюдалось в группе препарата Имфинзи по сравнению с сорафенибом для следующего: согласно опроснику EORTC QLQ-C30 потеря аппетита (11.1 против 6.9 месяцев, ОР=0.60; p<0.0001), утомляемость (6.9 против 5.4 месяцев, ОР=0.75; p=0.0162), физическое функционирование (14.1 против 7.4 месяцев, ОР=0.66; p=0.0008) и общее состояние здоровья/качество жизни (7.4 против 5.7 месяцев, ОР=0.77; p=0.0300); и боль в животе согласно опроснику EORTC QLQ-HCC18 (14.1 против 8.9 месяцев, ОР=0.67; p=0.0022). Изменение симптомов, сообщаемых пациентами, по сравнению с исходным уровнем (смешанная модель для повторных измерений): Терапия препаратом Имфинзи также продемонстрировала меньшее количество развития симптомов, о которых сообщали пациенты, улучшение показателей функционирования и общего состояния здоровья/качества жизни с течением времени, о чем свидетельствует изменение показателей на исходном уровне по сравнению с терапией сорафенибом. Результаты, сообщаемые пациентами, следует интерпретировать в контексте дизайна открытого исследования. ГЦК – Исследование 22 Безопасность и эффективность режима STRIDE оценивали в исследовании 22 - открытом, состоящем из нескольких частей, многоцентровом исследовании с участием 75 пациентов с нГЦК, ранее не получавших иммунотерапию, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания и которые были непереносимы к сорафенибу или отказались от его применения. В исследование включали пациентов со стадией C или B по критериям BCLC (не соответствующие критериям для локорегионарной терапии), показателем общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 баллов и классом A по шкале Чайлд-Пью. В исследование не включали пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита В и С; активным или ранее зарегистрированным желудочно-кишечным (ЖК) кровотечением в течение 12 месяцев; асцитом, требующим немедикаментозного вмешательства в течение 6 месяцев; печеночной энцефалопатией в течение 12 месяцев до начала лечения; активными или ранее зарегистрированными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Лечение продолжали до момента наблюдения клинической пользы или до развития неприемлемой токсичности. Пациенты, завершившие получение назначенных циклов дозирования и пациенты, получающие пользу от исследуемого препарата по мнению исследователя, и имеющие признаки прогрессирования заболевания во время фазы монотерапии препаратом Имфинзи, могли повторно получить терапию тремелимумабом-actl в дозе 300 мг. Оценки опухолей проводили каждые 8 ​​недель. Первичной целью исследования было изучение безопасности и переносимости. Ключевые вторичные конечные точки включали ОВ, ЧОО и ПрО. Показатели ЧОО, ПрО и ВБП основывались на оценках исследователя и BICR согласно RECIST версии 1.1. Исходные демографические данные исследуемой популяции (STRIDE) были следующими: мужчины (86.7%); возраст <65 лет (45.3%), европеоидная раса (36.0%); монголоидная раса (58.7%); афроамериканцы (5.3%); другие (0%), показатель общего состояния по шкале ECOG 0 баллов (61.3%), класс/балл по шкале Чайлд-Пью A/5 (68.0%), класс/балл по шкале Чайлд-Пью A/6 (30.7%), макрососудистая инвазия (21.3%); внепеченочное распространение (70.7%), вирусная этиология; гепатит B (36.0%), гепатит C (28.0%), без инфекции (36.0%); предшествующая системная терапия (73.3%). Результаты эффективности показаны в Таблице 19. Таблица 19. Результаты эффективности в исследования 22a STRIDE (n=75) — Препарат Имфинзи (n=104) ЧОО ЧОО n (%)b,c — 18 (24.0) — 12 (11.5) 95% ДИ — 14.9, 35.3 — 6.1, 19.3 ПрОb Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ) — 18.4 (5.6, 24.0) — 15.0 (8.5, НД) % с продолжительностью ≥6 месяцев — 71.8 — 83.3 % с продолжительностью ≥12 месяцев — 64.6 — 56.3 ОВ Число летальных исходов (%) — 49 (65.3) — 78 (75.0) Медиана ОВ (месяцы) (95% ДИ) — 17.05 (10.6-22.8) — 12.9 (8.7-16.8) ОВ за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 57.6 (45.5-68.0) — 50.4 (40.3-59.7) ОВ за 18 месяцев (%) (95% ДИ) — 47.8 (35.9-58.7) — 34.0 (24.9-43.3) ОВ за 24 месяца (%) (95% ДИ) — 38.3 (26.9-49.6) — 26.2 (17.9-35.3) a Дата окончания сбода данный для финального анализа: 6 ноября 2020 года. b Подтверждено BICR в соответствии с RECIST версии 1.1. c Подтвержденный полный ответ. НД=не достигнуто, ДИ=доверительный интервал Распространенный или рецидивирующий рак эндометрия с дефицитом системы восстановления ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) – Исследование DUO-E Препарат Имфинзи оценивали в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в исследовании DUO-E (NCT04269200) - рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия. В исследование были включены пациентки с впервые диагностированным заболеванием стадии III (с измеримым заболеванием согласно RECIST версии 1.1) или с недавно диагностированным заболеванием стадии IV. В исследование также были включены пациентки с рецидивирующим заболеванием с низким потенциалом излечения с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства. Для пациенток с рецидивирующим заболеванием предшествующая химиотерапия разрешалась только в том случае, если она проводилась в адъювантном режиме и прошло не менее 12 месяцев с даты последней дозы химиотерапии до даты рецидива. В исследование были включены пациентки с эпителиальным раком эндометрия всех гистологических типов, включая карциносаркомы. Пациентки с саркомой эндометрия были исключены, а пациентки с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии, не включали в исследование. Рандомизация была стратифицирована по статусу системы восстановления ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) (профицит или дефицит), статусу заболевания (рецидивирующий или впервые диагностированный) и географическому региону (Азия или остальной мир). Статус MMR оценивали с помощью иммуногистохимического исследования опухолевой ткани. Пациентки были рандомизированны (1:1:1) в одну из следующих групп лечения: • Препарат Имфинзи 1120 мг в комбинации с карбоплатином и паклитакселом каждые 3 недели в течение максимум 6 циклов. После завершения химиотерапевтического лечения пациентки получали препарат Имфинзи по 1500 мг каждые 4 недели в качестве поддерживающего лечения до прогрессирования заболевания. • Плацебо в комбинации с карбоплатином и паклитакселом каждые 3 недели в течение максимум 6 циклов. После завершения химиотерапевтического лечения пациентки получали плацебо каждые 4 недели в качестве поддерживающего лечения до прогрессирования заболевания. • Дополнительная исследуемая схема комбинированной терапии. Лечение продолжали до тех пор, пока критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 не определили прогрессирование заболевания или неприемлемую токсичность. Оценку состояния опухоли проводили каждые 9 недель в течение первых 18 недель и в дальнейшем каждые 12 недель. Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная исследователем с использованием RECIST версии 1.1. Дополнительные показатели эффективности включали частоту общего ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПрО) и общую выживаемость (ОВ). Среди 95 пациенток с опухолью с dMMR исходные характеристики были следующими: медиана возраста 63 года (диапазон: от 34 до 85); 47% в возрасте 65 лет и старше; 62% европейская раса, 31% представители монголоидной расы, 2% афроамериканцы; 7% латиноамериканцы или испанского происхождения, 1% американские индейцы или коренные жители Аляски и 4% другой расы или раса не сообщалась; показатель общего состояния по шкале ECOG 0 баллов (55%) или 1 балл (45%); у 48% впервые диагностировано заболевание (у 11% на стадии III и у 38% на стадии IV) и у 52% — рецидивы заболевания. Гистологические подтипы: эндометриоидный (78%), смешанный эпителиальный (6%), карциносаркома (5%), серозный (4%), недифференцированный (1%) и другие (5%). Хотя статистически значимое улучшение ВБП наблюдалось в общей популяции при применении препарата Имфинзи с карбоплатином и паклитакселом по сравнению с только карбоплатином и паклитакселом, на основании эксплораторного анализа статуса MMR, улучшение ВБП в общей популяции было в первую очередь связано с пациентками с опухолями с dMMR. Результаты эффективности в исследовании DUO-E представлены в Таблице 20 и на Рисунке 16 для пациенток с опухолями с dMMR. Данные по ОВ в этой субпопуляции на момент анализа ВБП были незрелыми: 26% пациенток умерли. Таблица 20. Результаты эффективности у пациенток с опухолями с dMMR в исследовании DUO-E Конечная точка — Препарат Имфинзи в комбинации с карбоплатином и паклитакселом N=46 — Карбоплатин и паклитаксел N=49 ВБП* Количество событий (%) — 15 (32.6) — 25 (51.0) Медиана в месяцах (95% ДИ)‡ — НД (НД, НД) — 7.0 (6.7, 14.8) ОР (95% ДИ) — 0.42 (0.22, 0.80) ЧОО — N=42 — N=42 ЧОО, % (95% ДИ) — 71.4 (55.4, 84.3) — 40.5 (25.6, 56.7) Полный ответ, % — 12 (28.6) — 4 (9.5) Частичный ответ, % — 18 (42.9) — 13 (31.0) ПрО Медиана в месяцах (диапазон) — НД (2.4+, 26.9+) — 10.5 (2.1+, 25.2+) * Оценка исследователя. ‡ Рассчитано по методу Каплана-Мейера. ДИ=доверительный интервал, ОР=отношение рисков, НД=не достигнуто, + =ответ продолжается на момент последней оценки. Рисунок 16. Кривая Каплана-Мейера - ВБП у пациенток с опухолями с dMMR в исследовании DUO-E Препарат Имфинзи + карбоплатин и паклитакселКарбоплатин и паклитакселПрепарат Имфинзи + карбоплатин и паклитакселКарбоплатин и паклитакселКоличество пациентов с рискомПрепарат Имфинзи + карбоплатин и паклитакселКоличество пациентов с рискомПрепарат Имфинзи + карбоплатин и паклитакселКарбоплатин и паклитакселКарбоплатин и паклитакселВремя от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Доля пациентов без событийДоля пациентов без событий Резектабельная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода – исследование MATTERHORN Исследование MATTERHORN было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием III фазы для оценки эффективности препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии с последующей монотерапией препаратом Имфинзи в качестве адъювантной терапии у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (стадии II–IVA [AJCC, 8-е издание]). В исследование были включены ранее нелеченные пациенты с резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода, ранее не получавшие иммунотерапию и с показателем общего состояния 0 или 1 балл по шкале ВОЗ/ECOG. В исследование включали пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1, и до рандомизации у пациентов был подтвержден статус экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках с помощью теста Ventana PD-L1 (SP263). Из исследования исключали пациентов с активными или ранее подтвержденными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, а также пациенты, принимавшие иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней до введения первой дозы препарата Имфинзи. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (Азия vs остальной мир), клиническому статусу лимфатических узлов (положительный vs отрицательный) и статусу экспрессии PD-L1 (TAP [площадь опухоли с наличием экспрессии PD-L1] <1% vs TAP ≥1%). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения. Перекрестное участие в исследовании между группами не допускалось. • Группа 1: препарат Имфинзи 1500 мг в День 1 + химиотерапия по схеме FLOT в Дни 1 и 15 каждые 4 недели в течение 4 циклов (1 доза препарата Имфинзи и 2 дозы химиотерапии по схеме FLOT на цикл; 2 цикла в неоадъювантной фазе + 2 цикла в адъювантной фазе), затем препарат Имфинзи 1500 мг в День 1 каждые 4 недели в течение до 10 дополнительных циклов после хирургического вмешательства, всего 12 циклов (1 доза на цикл). • Группа 2: плацебо в День 1 + химиотерапия по схеме FLOT в Дни 1 и 15 каждые 4 недели в течение 4 циклов (1 доза плацебо и 2 дозы химиотерапии по схеме FLOT на цикл; 2 цикла в неоадъювантной фазе + 2 цикла в адъювантной фазе), затем плацебо в День 1 каждые 4 недели в течение до 10 дополнительных циклов после хирургического вмешательства, всего 12 циклов (1 доза на цикл). Пациенты в неоадъювантном или адъювантном режиме терапии и прекратившие химиотерапию по схеме FLOT по причинам, не связанным с прогрессированием или рецидивом заболевания, могли, по усмотрению исследователя, продолжить монотерапию препаратом Имфинзи, как описано выше. Перед началом неоадъювантной терапии проводили исходную оценку опухоли по критериям RECIST версии 1.1, а контрольное сканирование перед хирургическим вмешательством проводили в течение 4 недель после последней дозы химиотерапии. Исходное сканирование перед адъювантной терапией проводили не ранее чем через 4 недели после хирургического вмешательства и до начала адъювантного лечения. Оценку опухоли проводили каждые 12 недель (относительно исходных результатов сканирования перед адъювантной терапией) в течение 2 лет, затем каждые 24 недели до тех пор, пока не были определены: радиологическое прогрессирование согласно критериям RECIST версии 1.1, отзыв согласия или летальный исход. Первичной конечной точкой исследования была БСВ по оценке BICR. Ключевыми вторичными конечными точками были ОВ и полный патоморфологический ответ (pCR) согласно централизованной патоморфологической оценке в слепом режиме. Другие вторичные конечные точки эффективности включали результаты, сообщаемые пациентами (PRO). Демографические данные и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами исследования (474 ​​пациента в Группе 1 и 474 пациента в Группе 2). Исходные демографические данные в общей популяции исследования были следующими: мужчины (71.9%), возраст ≥65 лет (41.4%), медиана возраста 62 года (диапазон: от 26 до 84), европеоидная раса (67.8%), монголоидная раса (20.4%), афроамериканцы (1.1%), американские индейцы или коренные жители Аляски (4.0%), другие расы (1.7%), пациенты не Испанского или латино-американского происхождени (80.0%), показатель общего состояния 0 баллов по шкале ВОЗ/ECOG (74.2%) vs 1 баллf (25.8%). Характеристики заболевания были следующими: стадия II (29.4%), стадия III (61.7%), стадия IVA (8.8%), аденокарцинома желудка (67.5%), аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (32.5%), опухоль 1 типа по Зиверту (10.4%), опухоль 2 типа по Зиверту (14.8%), опухоль 3 типа по Зиверту (7.3%), кишечная аденокарцинома (50.9%), диффузная аденокарцинома (26.3%), недифференцированная аденокарцинома (22.8%), клинический статус лимфатических узлов положительный (70.4%), клинический статус лимфатических узлов отрицательный (29.2%), статус экспрессии PD-L1 TAP ≥1% (90.0%), статус экспрессии PD-L1 TAP <1% (10.0%). У 431 (90.9%) пациента в Группе 1 планировалось проведение хирургического лечения по сравнению с 428 (90.3%) пациентами в Группе 2. В Группе 1 хирургическое лечение было успешно завершено у 412 (86.9%) пациентов по сравнению с 400 (84.4%) пациентами в Группе 2. В предустановленном промежуточном анализе исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение бессобытийной выживаемости (БСВ) [ОР=0.71 (95% ДИ: 0.58, 0.86), p=<0.001] в группе применения препарата Имфинзи по сравнению с группой плацебо. Исследование также продемонстрировало статистически значимое улучшение показателя полного патоморфологического ответа (pCR) в группе применения препарата Имфинзи [частота ответа 19.2% (95% ДИ: 15.7, 23.0)] по сравнению с группой плацебо [частота ответа 7.2% (95% ДИ: 5.0, 9.9)]. В заключительном анализе ОВ исследование продемонстрировало статистически и клинически значимое улучшение ОВ [ОР=0.78 (95% ДИ: 0.63, 0.96), p=0.021] в группе применения препарата Имфинзи по сравнению с группой плацебо. См. Таблицу 21, Рисунок 17 и Рисунок 18. Таблица 21: Результаты эффективности в исследовании MATTERHORN Препарат Имфмнзи + химиотерапия по схеме FLOT(N=474) — Плацебо + химиотерапия по схеме FLOT(N=474) БСВa Число случаев, n (%) — 167 (35.2%) — 218 (46.0%) Медиана БСВ (95% ДИ) (месяцы)b — НД (40.7, НД) — 32.8 (27.9, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.71 (0.58, 0.86) 2-стороннее р-значениеd,e — <0.001 БСВ за 24 месяца, % (95% ДИ)b — 67.4 (62.9, 71.6) — 58.5 (53.8, 63.0) ОВf Число летальных исходов (%) — 160 (33.8%) — 192 (40.5%) Медиана ОВ (95% ДИ) (месяцы)b — НД (НД, НД) — НД (НД, НД) ОР (95% ДИ)c — 0.78 (0.63, 0.96) 2-стороннее р-значениеd,g — 0.021 ОВ за 24 месяца, % (95% ДИ)b — 75.5 (71.3, 79.1) — 70.4 (66.0, 74.3) ОВ за 36 месяцев, % (95% ДИ)b — 68.6 (64.2, 72.6) — 61.9 (57.3, 66.2) Полный патоморфологический ответ (pCR)h Количество пациентов с ответом — 91 — 34 Частота ответа, % (95% ДИ)i — 19.2 (15.7, 23.0) — 7.2 (5.0, 9.9) Отношение шансов, % (95% ДИ) — 3.08 (2.0, 4.7) 2-стороннее р-значение j,k — <0.001 • a Результаты основаны на данных предустановленного промежуточного анализа БСВ (дата окончания сбора данных: 20 декабря 2024 года). • b Расчеты выполнены с использованием метода Каплана-Мейера. • c На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса с использованием географического региона, клинического статуса лимфатических узлов и статуса экспрессии PD-L1 в качестве факторов стратификации на момент рандомизации. ОР <1 свидетельствует в пользу применения препарата Имфинзи. ДИ рассчитан с использованием подхода профильного правдоподобия. d На основании стратифицированного лог-рангового критерия с поправкой на географический регион, клинический статус лимфатических узлов и статус экспрессии PD-L1 на момент рандомизации. e На основании альфа-затратной функции Лана-ДеМетса, которая аппроксимирует подход О'Брайена-Флеминга, рассчитанной с использованием фактического числа событий на дату окончания сбора данных; граница для объявления статистической значимости БСВ составила 0.0239 при общем альфа-уровне 5% (двусторонний). f Результаты основаны на данных предустановленного промежуточного анализа ОВ (дата окончания сбора данных: 01 сентября 2025 года). g Для окончательного анализа ОВ был установлен уровень значимости альфа 4.99% (двусторонний), что соответствует пороговому значению статистической значимости 0.0499. h Результаты основаны на данных предустановленного промежуточного анализа pCR (дата окончания сбора данных: 01 февраля 2023 года). i Доверительный интервал (ДИ) рассчитывали с использованием метода Клоппера-Пирсона. j Для анализа pCR был установлен фиксированный уровень значимости альфа 0.1% (двусторонний), что соответствует пороговому значению p для объявления статистической значимости 0.001. k На основании стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на географический регион, клинический статус лимфатических узлов и статус экспрессии PD-L1 на момент рандомизации. ДИ = доверительный интервал, ОР = отношение рисков, НД = не достигнуто Рисунок 17: Кривая Каплана-Мейера - БСВ Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)Вероятность БСВВероятность БСВМедианная БСВ в месяцах (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT НД (40.7, НД)Химиотерапия по схеме FLOT 32.8 (27.9, НД) Отношение рисков (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT vs химиотерапия по схеме FLOT 0.71 (0.58, 0.86)Медианная БСВ в месяцах (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT НД (40.7, НД)Химиотерапия по схеме FLOT 32.8 (27.9, НД) Отношение рисков (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT vs химиотерапия по схеме FLOT 0.71 (0.58, 0.86)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT химиотерапия по схеме FLOT ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT химиотерапия по схеме FLOT Количество пациентов с рискомИМФИНЗИ + FLOTХимиотерапия FLOT Количество пациентов с рискомИМФИНЗИ + FLOTХимиотерапия FLOT Рисунок 18: Кривая Каплана-Мейера - ОВ Время от момента рандомизации (месяцы)Время от момента рандомизации (месяцы)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT химиотерапия по схеме FLOT ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT химиотерапия по схеме FLOT Медианная ОВ в месяцах (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT НД (НД, НД)Химиотерапия по схеме FLOT НД (НД, НД) Отношение рисков (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT vs химиотерапия по схеме FLOT 0.78 (0.63, 0.96) Медианная ОВ в месяцах (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT НД (НД, НД)Химиотерапия по схеме FLOT НД (НД, НД) Отношение рисков (95% ДИ)ИМФИНЗИ + химиотерапия по схеме FLOT vs химиотерапия по схеме FLOT 0.78 (0.63, 0.96)Количество пациентов с рискомИМФИНЗИ + FLOTХимиотерапия FLOT Количество пациентов с рискомИМФИНЗИ + FLOTХимиотерапия FLOT Вероятность ОВВероятность ОВ Анализ подгруппы Улучшение БСВ в пользу пациентов в Группе 1 по сравнению пациентами в Группе 2 постоянно наблюдалось в заранее определенных подгруппах на основе демографических и исходных характеристик, включая пол, возраст, географический регион, локализацию первичной опухоли, клинический статус лимфатических узлов, показатель общего состояния по шкале ECOG и уровень экспрессии PD-L1. Исходы, сообщаемые пациентами В целом, результаты опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-STO22 + IL38 показывают, что лечение препаратом Имфинзи + химиотерапия по схеме FLOT не оказало негативного влияния на функциональное состояние пациентов и выраженность симптомов. Кроме того, эти результаты указывают на то, что лечение препаратом Имфинзи + химиотерапия по схеме FLOT замедлило значительное ухудшение эмоционального состояния по сравнению с применением плацебо + химиотерапия по схеме FLOT. Клинически значимое ухудшение по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в обеих группах лечения, как правило, в циклах, непосредственно следующих за хирургическим вмешательством, с последующим возвращением к незначительным показателям в течение адъювантного периода. Доля пациентов, сообщивших о результатах с использованием PRO-CTCAE, была сопоставима во всех группах лечения, что свидетельствует о том, что оба метода лечения одинаково хорошо переносились пациентами. Дети и подростки Исследование D419EC00001 было многоцентровым открытым исследованием по поиску и расширению дозы для оценки безопасности, предварительной эффективности и фармакокинетики препарата Имфинзи в сочетании с тремелимумабом-actl с последующей монотерапией препаратом Имфинзи у детей с распространенными злокачественными солидными опухолями (за исключением первичных опухолей центральной нервной системы), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания и для которых не существует стандарта лечения. В исследовании приняли участие 50 детей в возрасте от 1 до 17 лет с первичными категориями опухолей: нейробластома, солидная опухоль и саркома. Пациенты получали либо препарат Имфинзи в дозе 20 мг/кг в комбинации с тремелимумабом-actl в дозе 1 мг/кг, либо препарат Имфинзи в дозе 30 мг/кг в комбинации с тремелимумабом-actl в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 4 циклов, затем препарат Имфинзи в качестве монотерапии каждые 4 недели. На этапе подбора дозы комбинированной терапии препаратом Имфинзи и тремелимумабом-actl предшествовал один цикл монотерапии препаратом Имфинзи; однако 8 пациентов на этом этапе прекратили лечение до начала приема тремелимумаба-actl.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов. Распространенный или рецидивирующий рак эндометрия с dMMR Отбор пациентов для лечения следует проводить на основании наличия dMMR в образцах опухоли. Режим дозирования Рекомендуемые дозы препарата Имфинзи™ в качестве монотерапии и в комбинации с другими лекарственными препаратами представлены в Таблице 1. Рекомендуемая схема применения и режим дозирования препарата Имфинзи™ для лечения метастатического НМРЛ представлены в Таблицах 2 и 3. Препарат Имфинзи™ вводят в виде внутривенной инфузии после разведения в соответствии с рекомендациями. Таблица 1. Рекомендованные дозы препарата Имфинзи™ Показание к применению — Рекомендованный режим дозирования препарата Имфинзи™ — Продолжительность терапии Неоадъювантная и адъювантная терапия резектабельного НМРЛ — Пациенты с массой тела ≥30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели в течение до 4 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 12 циклов после хирургического вмешательства. Пациенты с массой тела <30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели в течение до 4 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 12 циклов после хирургического вмешательства. — До прогрессирования заболевания, исключающего возможность радикального хирургического вмешательства; развития рецидива; развития неприемлемой токсичности или максимум 12 циклов после хирургического вмешательства III стадия неоперабельного НМРЛ — После платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии: Пациенты с массой тела ≥30 кг: 10 мг/кг каждые 2 недели или 1500 мг каждые 4 недели Пациенты с массой тела <30 кг: 10 мг/кг каждые 2 недели — До прогрессирования заболевания; развития неприемлемой токсичности или максимум 12 месяцев лМРЛ — После платиносодержащей химиотерапии и лучевой терапии: Пациенты с массой тела ≥30 кг: 1500 мг каждые 4 недели Пациенты с массой тела <30 кг: 20 мг/кг каждые 4 недели — До прогрессирования заболевания; развития неприемлемой токсичности или максимум 24 месяца рМРЛ — Пациенты с массой тела ≥30 кг: 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов, затем 1500 мг каждые 4 недели в качестве монотерапии Пациенты с массой тела <30 кг: 20 мг/кг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов, затем 10 мг/кг каждые 2 недели в качестве монотерапии — До прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности РЖВП — Пациенты с массой тела ≥30 кг: 1500 мг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение до 8 циклов, затем 1500 мг каждые 4 недели в качестве монотерапии Пациенты с массой тела <30 кг: 20 мг/кг в комбинации с химиотерапией* каждые 3 недели (21 день) в течение до 8 циклов, затем 20 мг/кг каждые 4 недели в качестве монотерапии — До прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности нГЦК — Пациенты с массой тела ≥30 кг: Препарат Имфинзи™ 1500 мг после введения однократной дозы тремелимумаба-actls 300 мг в День 1 Цикла 1; Продолжать применение препарата Имфинзи™ 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 недели Пациенты с массой тела <30 кг: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг после введения однократной дозы тремелимумаба-actls 4 мг/кг в День 1 Цикла 1; Продолжать применение препарата Имфинзи™ 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 недели — После Цикла 1 комбинированной терапии препарат Имфинзи™ применяют в качестве монотерапии каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности Рак эндометрия с dMMR — Пациенты с массой тела ≥30 кг: Препарат Имфинзи™ 1120 мг в комбинации с карбоплатином и паклитакселом* каждые 3 недели (21 день) в течение 6 циклов, затем препарат Имфинзи™ 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 недели Пациенты с массой тела <30 кг: Препарат Имфинзи™ 15 мг/кг в комбинации с карбоплатином и паклитакселом* каждые 3 недели (21 день) в течение 6 циклов, затем препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 недели — До прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности Неоадъювантная и адъювантная терапия МИРМП — Пациенты с массой тела ≥30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг в комбинации с гемцитабином и цисплатином* каждые 3 недели в течение 4 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 8 циклов после хирургического вмешательства. Пациенты с массой тела <30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в комбинации с гемцитабином и цисплатином* каждые 3 недели в течение 4 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 8 циклов после хирургического вмешательства. — До прогрессирования заболевания, исключающего возможность радикального хирургического вмешательства; развития рецидива; развития неприемлемой токсичности или максимум 8 циклов после хирургического вмешательства Неоадъювантная и адъювантная терапия резектабельной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода — Пациенты с массой тела ≥30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг каждые 4 недели в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT*± в течение до 2 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 1500 мг каждые 4 недели в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT*± в течение до 2 циклов, затем препарат Имфинзи™ 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 10 циклов. Пациенты с массой тела <30 кг: Неоадъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг каждые 4 недели комбинации с химиотерапией по схеме FLOT*± в течение до 2 циклов до хирургического вмешательства. Адъювантная терапия: Препарат Имфинзи™ 20 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT*± в течение до 2 циклов, затем препарат Имфинзи™ 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 недели в течение до 10 циклов. — Неоадъювантная терапия: до прогрессирования заболевания, исключающего возможность радикального хирургического вмешательства, или развития неприемлемой токсичности Адъювантная терапия: до прогрессирования заболевания или развития рецидива; развития неприемлемой токсичности или максимум 12 циклов после хирургического вмешательства * Препарат Имфинзи™ вводят до проведения химиотерапии в тот же день. При необходимости, см. инструкцию по медицинскому применению препарата(ов), вводимого в комбинации с препаратом Имфинзи™, для получения информации о рекомендуемой дозе. s Тремелимумаб-actl применяют перед введением препарата Имфинзи™ в тот же день. При применении тремелимумаба-actl в комбинации с препаратом Имфинзи™ см. информацию о дозировании в инструкции по медицинскому применению тремелимумаба-actl. ± Химиотерапию по схеме FLOT проводят в Дни 1 и 15 каждые 4 недели цикла. Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией Рекомендуемая схема применения и режим дозирования препарата Имфинзи™ для лечения метастатического НМРЛ представлены в Таблицах 2 и 3. Необходимо взвешивать пациентов перед каждой инфузией. Соответствующую дозу рассчитывают, используя Таблицу 3 ниже, исходя из массы тела пациента и гистологического типа опухоли. Таблица 2. Рекомендуемая схема применения при метастатическом НМРЛ Неделя*,s 0 — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 — 22 — 23 — 24 Цикл: — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 Имфинзи™*,¶ — X — X — X — X — X — X — X — X Тремелимумаб-actl¶,# — X — X — X — X — X Химиотерапия — X — X — X — X — XÞ — XÞ — XÞ — XÞ * продолжать применение препарата Имфинзи™ до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. s стоит отметить, что интервал между дозами меняется с «каждые 3 недели» на «каждые 4 недели», начиная с Цикла 5. ¶ внутривенная инфузия в течение не менее 60 минут. # если пациенты получают менее 4 циклов платиносодержащей химиотерапии, оставшиеся циклы тремелимумаба-actl (в общей сложности до 5) следует назначать после фазы платиносодержащей химиотерапии в комбинации с препаратом Имфинзи™ каждые 4 недели. Þ дополнительная терапия пеметрекседом с Недели 12 до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности для пациентов с неплоскоклеточным заболеванием, получавших лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином. Таблица 3. Рекомендуемый режим применения и дозы при метастатическом НМРЛ Гистологический тип опухоли — Масса тела пациента — Доза препарата Имфинзи™ — Доза тремелимумаба-actl* — Режим платино-содержащей химиотерапии* Неплоскоклеточный — ≥30 кг — 1500 мг — 75 мг — карбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИ карбоплатин или цисплатин и пеметрексед <30 кг — 20 мг/кг — 1 мг/кг Плоскоклеточный — ≥30 кг — 1500 мг — 75 мг — карбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИ карбоплатин или цисплатин и гемцитабин <30 кг — 20 мг/кг — 1 мг/кг * Более подробную информацию о режиме дозирования см. в инструкции по медицинскому применению. Не рекомендуется снижение дозы препарата Имфинзи™. Как правило, лечение препаратом Имфинзи™ следует приостановить в случае развития тяжелых (3 степень) иммуноопосредованных нежелательных реакций. Следует полностью прекратить применение препарата Имфинзи™ при развитии жизнеугрожающих (4 степень) иммуноопосредованных нежелательных реакций, рецидивирующих тяжелых (3 степень) иммуноопосредованных реакций, требующих применения системной иммуносупрессивной терапии, или при невозможности снизить дозу кортикостероидов (преднизолона или эквивалентного препарата) до 10 мг или менее в сутки в течение 12 недель после начала приема кортикостероидов. Информация о коррекции дозы препарата Имфинзи™ или препарата Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl или химиотерапией при развитии нежелательных реакций, требующих лечения, отличного от представленного в настоящих общих рекомендациях, приведены в Таблице 4. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, требующие специфическую терапию, обобщены в Таблице 4. Дальнейшие рекомендации по лечению, а также информацию о мониторинге и оценке см. в разделе «Специальные предупреждения». Таблица 4. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи™ или препаратом Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl Нежелательные реакции — Степень тяжестиа — Изменение режима терапии Иммуноопосредованный пневмонит/интерстициальная болезнь легких — Степень 2 — Приостановить терапиюb Степень 3 или 4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный гепатит — Активность АЛТ или АСТ >3-≤5×ВГН или общий билирубин >1.5-≤3×ВГН — Приостановить терапиюb Активность АЛТ или АСТ >5-≤10×ВГН — Приостановить терапию дурвалумабомb и полностью прекратить терапию тремелимумабом-actl Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ >3×ВГН и общий билирубин >2×ВГНc — Полностью прекратить терапию Активность АЛТ или АСТ >10×ВГН ИЛИ общий билирубин >3×ВГН Иммуноопосредованный гепатит у пациентов с ГЦК (или вторичным опухолевым поражением печени с исходным отклонением от нормы функциональных проб печени)d — Активность АЛТ или АСТ >2.5-≤5×исходное значение и ≤20×ВГН — Приостановить терапиюb Активность АЛТ или АСТ >5-7×исходное значение и ≤20×ВГН ИЛИ одновременное повышение активности АЛТ или АСТ 2.5-5×исходное значение и ≤20×ВГН и общий билирубин >1.5-<2×ВГНc — Приостановить терапию дурвалумабомb и полностью прекратить терапию тремелимумабом-actl Активность АЛТ или АСТ >7×исходное значение ИЛИ >20×ВГН в зависимости от того, что наступит раньше ИЛИ билирубин >3×ВГН — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованные колит или диарея — Степень 2 — Приостановить терапиюb Степень 3 (при применении препарата Имфинзи™ в монотерапии) — Приостановить терапиюb Степень 3 (при применении препарата Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl) — Полностью прекратить терапию тремелимумабом-actle Степень 4 — Полностью прекратить терапию Перфорация кишечника ЛЮБОЙ степени — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованные гипертиреоз, тиреоидит — Степень 2–4 — Приостановить терапию до клинической стабилизации состояния Иммуноопосредованный гипотиреоз — Степень 2–4 — Изменение режима терапии не требуется Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников, гипофизит/ гипопитуитаризм — Степень 2–4 — Приостановить терапию до клинической стабилизации состояния Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа — Степень 2–4 — Изменение режима терапии не требуется Иммуноопосредованный нефрит — Степень 2 концентрация креатинина в сыворотке >1.5–3×(ВГН или исходное значение) — Приостановить терапиюb Степень 3, концентрация креатинина в сыворотке >3×исходное значение или >3-6×ВГН; Степень 4, концентрация креатинина в сыворотке >6×ВГН — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид) — Степень 2 в течение >1 недели или Степень 3 — Приостановить терапиюb Степень 4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный миокардит — Степень 2-4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный миозит/полимиозит/рабдомиолиз — Степень 2 или 3 — Приостановить терапиюb,f Степень 4 — Полностью прекратить терапию Инфузионные реакции — Степень 1 или 2 — Необходимо прервать введение или уменьшить скорость инфузии Степень 3 или 4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованная миастения гравис — Степень 2-4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный энцефалит — Степень 2-4 — Полностью прекратить терапию Иммуноопосредованный синдром Гийена-Барре — Степень 2-4 — Полностью прекратить терапию Другие иммуноопосредованные нежелательные реакцииg — Степень 2 или 3 — Приостановить терапиюb Степень 4 — Полностью прекратить терапию a Общие терминологические критерии для нежелательных явлений, версия 4.03. АЛТ -аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВГН - верхняя граница нормы. b После приостановки лечения введение препарата Имфинзи™ можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции снизилась до ≤1 степени и доза кортикостероида (преднизолона или эквивалентного препарата) была снижена до ≤10 мг в сутки. Лечение препаратом Имфинзи™ следует полностью прекратить при повторном развитии нежелательных реакций 3 степени, если применимо. c Для пациентов с альтернативной причиной рекомендуется следовать рекомендациям по повышению активности АСТ или АЛТ без одновременного повышения уровня билирубина. d Если активность АСТ и АЛТ меньше или равны ВГН на исходном уровне у пациентов с опухолевым поражением печени, следует приостановить или полностью прекратить терапию дурвалумабом на основании рекомендаций для гепатита без поражения печени. e Терапию тремелимумабом-actl следует полностью прекратить в случае развития нежелательной реакции 3 степени; при этом терапию дурвалумабом можно продолжить после разрешения нежелательного явления. f Полностью прекратить терапию препаратом Имфинзи™, если степень нежелательной реакции не разрешится до ≤1 в течение 30 дней или при наличии признаков дыхательной недостаточности. g Включает иммунную тромбоцитопению, панкреатит, иммуноопосредованный артрит и увеит. При развитии неиммуноопосредованных нежелательных реакций 2 и 3 степеней следует приостановить терапию препаратом Имфинзи™ до снижения тяжести реакций до ≤1 степени или до исходного уровня. Лечение препаратом необходимо полностью прекратить при развитии нежелательных реакций 4 степени (за исключением отклонений лабораторных показателей от нормы 4 степени; решение о прекращении терапии следует принимать на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков и симптомов). Особые группы пациентов Коррекция дозы препарата Имфинзи™ в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Имфинзи™ у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлена. Пациенты пожилого возраста У пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек Коррекция дозы препарата Имфинзи™ у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нарушение функции печени Коррекция дозы препарата Имфинзи™ у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Применение препарата Имфинзи™ не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Метод и путь введения Приготовление раствора Препарат Имфинзи™ не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики. • Следует визуально осмотреть концентрат на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Препарат Имфинзи™ представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слегка желтого цвета, свободный от видимых механических включений. Может содержать небольшое количество полупрозрачных или от белого до почти белого цвета частиц. Если концентрат мутный, его цвет изменен или отмечаются видимые частицы, флакон необходимо утилизировать. • НЕ ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН. • Следует извлечь необходимый объем препарата Имфинзи™ из флакона (флаконов) и поместить в пакет для внутривенного (в/в) вливания, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор декстрозы для инъекций. Перемешать разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Конечная концентрация разведенного раствора должна составлять от 1 мг/мл до 15 мг/мл. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ И НЕ ВСТРЯХИВАТЬ ПРИГОТОВЛЕННЫЙ РАСТВОР. • Необходимо соблюдать стерильность приготовленных растворов. • Из флакона следует извлекать только одну дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата. • Утилизируйте неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе. • Приготовленный раствор следует ввести сразу после приготовления, так как препарат Имфинзи™ не содержит консервантов. Если приготовленный раствор для инфузий вводят не сразу и его необходимо хранить, следуйте приведенным ниже рекомендациям. • Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий в пакете для внутривенного вливания была продемонстрирована до 30 дней при температуре от +2 °C до +8 °C и до 24 часов при комнатной температуре (до +25 °C) с момента приготовления. • С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий в пакете для внутривенного вливания следует использовать немедленно. Если препарат вводят не сразу, условия и время хранения приготовленного раствора для инфузий являются ответственностью пользователя, и не должно превышать 30 дней при температуре от +2 °C до +8 °C или 12 часов при комнатной температуре до +25 °C. Если приготовление раствора производилось в контролируемых и валидируемых условиях асептики, его можно хранить в течение времени, определяемого химической и физической стабильностью, описанной выше. Введение • Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение не менее 60 минут через инфузионную систему со стерильным фильтром с низким связыванием белков с диаметром пор 0.2 или 0.22 микрон. • Не вводить одновременно другие лекарственные препараты через одну и ту же инфузионную систему. Следует использовать отдельные инфузионные пакеты и фильтры для каждого лекарственного препарата. • Неиспользованный лекарственный препарат или расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. • Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит, и его необходимо утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Препарат Имфинзи™ в комбинации с другими лекарственными препаратами • Следует вводить все лекарственные препараты для внутривенного применения в виде отдельных внутривенных инфузий. • Не вводить препарат совместно с другими лекарственными препаратами для внутривенного применения через одну и ту же инфузионную систему. • При применении платиносодержащей химиотерапии см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего препарата. • При применении пеметрекседа см. инструкцию по медицинскому применению препарата. Комбинированные режимы: порядок и указания по проведению инфузий Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl • Сначала вводят тремелимумаб-actl, а затем препарат Имфинзи™ в тот же день. • Тремелимумаб-actl вводят в течение не менее 60 минут с последующим 60-минутным периодом наблюдения. Затем вводят препарат Имфинзи™ в виде отдельной внутривенной инфузии в течение не менее 60 минут. Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией/пеметрекседом • Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией • Сначала вводят тремелимумаб-actl, затем препарат Имфинзи™, а затем проводят платиносодержащую химиотерапию в день введения препарата. • Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl и пеметрекседомом • Сначала вводят тремелимумаб-actl, затем препарат Имфинзи™, а затем проводят терапию пеметрекседом в день введения препарата. Цикл 1 • Инфузию тремелимумаба-actl проводят в течение не менее 60 минут. Через 1–2 часа после завершения инфузии тремелимумаба-actl, препарат Имфинзи™ вводят в течение не менее 60 минут. Через 1–2 часа после завершения инфузии препарата Имфинзи™ проводят платиносодержащую химиотерапию. Последующие циклы • Если во время Цикла 1 инфузионные реакции отсутствуют, в последующих циклах препарат Имфинзи™ можно вводить сразу после введения тремелимумаба-actl. Время между окончанием инфузии препарата Имфинзи™ и началом химиотерапии может быть сокращено до 30 минут. Препарат Имфинзи™ в комбинации с химиотерапией • Сначала вводят препарат Имфинзи™, а затем химиотерапевтические препараты в тот же день. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случаях появления каких-либо вопросов касательно способа применения препарата Имфинзи™, пациенту рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата

Частота любой степени Очень часто • кашель, влажный кашель • диарея; боль в животе (включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в боку) • гипотиреоз (включая аутоиммунный гипотиреоз, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови, иммуноопосредованный гипотиреоз и гипотиреоз) • сыпь (включая эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь); зуд • лихорадка • инфекции верхних дыхательных путей (включая ларингит, назофарингит, перитонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекции верхних дыхательных путей) Часто • пневмонит, включая летальные случаи; дисфония • повышение активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, включая летальные случаи (в том числе повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, печеночных ферментов и трансаминаз); гепатит, включая летальные случаи (в том числе гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, печеночный цитолиз, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит) • гипертиреоз (включая гипертиреоз, снижение уровня тиреотропного гормона в крови, болезнь Грейвса и иммуноопосредованный гипертиреоз) • повышение концентрации креатинина в сыворотке; дизурия • ночное потоотделение • периферический отек (включая периферические отеки и периферическую отечность) • пневмония, включая летальные случаи (в том числе пневмоцистная пневмония, пневмония, кандидозная пневмония, легионеллезная пневмония, аденовирусная пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония и стрептококковая пневмония); кандидоз полости рта; инфекции зубов и мягких тканей полости рта (включая гингивит, оральную инфекцию, пародонтит, пульпит зуба, абсцесс зуба и инфекцию зуба); грипп • миалгия (включая рабдомиолиз) • инфузионная реакция (включая инфузионную реакцию и крапивницу в день начала терапии и на следующий день) Нечасто • интерстициальная болезнь легких • колит (включая колит, энтерит, энтероколит, иммуноопосредованный энтероколит и проктит); панкреатит (включая панкреатит и острый панкреатит) • тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит, иммуноопосредованный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит); недостаточность функции надпочечников; гипофизит, гипопитуитаризм • нефрит (включая аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит) • дерматит; пемфигоид (включая пемфигоид, буллезный дерматит и пузырчатку) • миокардит (включая иммуноопосредованный миокардит и миокардит) • миозит Редко • сахарный диабет 1 типа; несахарный диабет • увеит • иммуноопосредованный артрит (включая аутоиммунный артрит и полиартрит) • миастения гравис; энцефалит, включая летальные случаи (включая аутоиммунный энцефалит, иммуноопосредованный энцефалит и неинфекционный энцефалит) • иммуноопосредованная тромбоцитопения, включая летальные случаи Неизвестно • полимиозит (включая рабдомиолиз и миозит) • синдром Гийена-Барре При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

Специфическое лечение при передозировке дурвалумабом отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Препарат применяют только по назначению врача. Следует проинформировать лечащего врача до начала лечения и в период терапии препаратом в следующих случаях: • нарушения со стороны иммунной системы, такие как болезнь Крона, язвенный колит или волчанка • перенесенная пересадка органов (трансплантация) • проведена или планируется проведение трансплантации стволовых клеток с использованием донорских стволовых клеток (аллогенных) • проведена лучевая терапия грудной клетки • при наличии заболеваний нервной системы, например, миастения гравис или синдром Гийена-Барре • наличие беременности или планирование беременности. Препарат Имфинзи™ может причинить вред плоду. Перед началом лечения препаратом Имфинзи™ лечащий врач проведет тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения дурвалумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата. Необходимо обсудить с лечащим врачом возможные методы контрацепции, которые необходимо использовать в течение этого периода времени. Следует незамедлительно сообщить лечащему врачу, в случае если беременность наступила (или предполагается наступление беременности) во время лечения препаратом Имфинзи™. • грудное вскармливание или его планирование. На данный момент не установлено, проникает ли препарат Имфинзи™ в грудное молоко. Кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Имфинзи™ и в течение 3 месяцев после введения последней дозы. • применение каких-либо других лекарственных препаратов, как рецептурных, так и безрецептурных, включая витамины и растительные пищевые добавки. Специальные предупреждения Частота и степень тяжести иммуноопосредованных нежелательных реакций были схожими при применении препарата Имфинзи™ в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, или в комбинации с тремелимумабом-actl и платиносодержащей химиотерапией, если не указано иное. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, которые могут быть тяжелыми или с летальным исходом, могут развиваться в любом органе, системе или ткани. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет развития симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных нежелательных реакций. Следует оценивать уровень ферментов печени, креатинина и функцию щитовидной железы перед началом терапии и периодически во время лечения. При подозрении на развитие иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии или исключения других причин. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции применение препарата Имфинзи™ или препарата Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl следует приостановить или полностью прекратить. Следует назначить кортикостероиды или эндокринную терапию. Для нежелательных реакций, требующих назначения кортикостероидов, и после улучшения состояния до ≤1 степени, следует начать снижение дозы кортикостероидов и продолжать снижение в течение не менее 1 месяца. Следует рассмотреть вопрос о повышении дозы кортикостероидов и/или применении дополнительных системных иммуносупрессоров, если наблюдается ухудшение или не отмечается улучшение. Рекомендации по изменению режима терапии приведены в разделе «Рекомендации по применению» (Таблица 4). Иммуноопосредованный пневмонит Иммуноопосредованный пневмонит или интерстициальная болезнь легких, требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие альтернативной причины, наблюдались у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Частота развития пневмонита выше у пациентов, которым ранее проводили лучевую терапию грудной клетки. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов развития пневмонита. Подозрение на пневмонит должно быть подтверждено рентгенологическим исследованием, исключая другие инфекционные заболевания и связанные с ними причины. Лечение следует проводить согласно рекомендациям в Таблице 4. При развитии реакций 2 степени следует назначить преднизолон (или эквивалентный препарат) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. При развитии реакций 3 или 4 степени следует назначить метилпреднизолон (или эквивалентный препарат) в начальной дозе 2–4 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. Пневмонит и лучевой пневмонит У пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, часто наблюдается лучевой пневмонит, при этом клиническая картина пневмонита и лучевого пневмонита очень схожа. Иммуноопосредованный гепатит Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных кортикостероидов и не имеющий четкой альтернативной причины, наблюдался у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Следует контролировать изменение показателей функции печени до начала терапии и периодически во время лечения препаратом Имфинзи™. Лечение иммуноопосредованного гепатита следует проводить в соответствии с рекомендациями в Таблице 4. При развитии реакций любой степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованный колит Иммуноопосредованный колит или диарея, требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие четкой альтернативной причины, наблюдались у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Сообщалось о перфорации кишечника и перфорации толстой кишки у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов колита/диареи или перфорации кишечника; рекомендации по ведению пациентов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. При подозрении на перфорацию кишечника ЛЮБОЙ степени тяжести необходимо немедленно обратиться к хирургу. Сообщалось об инфицировании/реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) у пациентов с иммуноопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. В случаях колита, резистентного к кортикостероидам, следует рассмотреть возможность повторного обследования на инфекции, чтобы исключить альтернативную причину. Иммуноопосредованные эндокринопатии Иммуноопосредованный гипотиреоз/гипертиреоз/тиреоидит Иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз или тиреоидит наблюдались во время лечения препаратом Имфинзи™ или препаратом Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений показателей функции щитовидной железы до начала лечения и периодически во время терапии; рекомендации по ведению пациентов приведены в Таблице 4. При развитии иммуноопосредованного гипотиреоза 2–4 степени, следует начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы по клиническим показаниям. При развитии иммуноопосредованного гипертиреоза/тиреоидита 2–4 степени может быть назначено симптоматическое лечение. Препарат Имфинзи™ может вызывать развитие иммуноопосредованных заболеваний щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может развиться на фоне гипертиреоза. При гипотиреозе следует начать заместительную гормональную терапию, а при гипертиреозе – медикаментозное лечение в зависимости от клинических показаний. Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников наблюдалась у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Во время терапии необходимо контролировать пациентов на наличие клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендации по ведению пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы и гормонозаместительную терапию по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа, который может проявляться развитием диабетического кетоацидоза, наблюдался у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов сахарного диабета 1 типа. Рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наличии симптомов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени может быть назначена терапия препаратами инсулина по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм Иммуноопосредованный гипофизит или гипопитуитаризм наблюдались у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или сужение поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов гипофизита или гипопитуитаризма. Рекомендации по ведению пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы и гормонозаместительную терапию по клиническим показаниям. Иммуноопосредованный нефрит Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных кортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, наблюдался у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений показателей функции почек до начала лечения и периодически во время терапии препаратом Имфинзи™ или препаратом Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl; рекомендации по ведению пациентов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. Иммуноопосредованная сыпь Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид), требующие применения системных кортикостероидов и не имеющие четкой альтернативной причины, наблюдались у пациентов, получающих препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков и симптомов сыпи и дерматита; рекомендации по ведению пациентов приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2 степени продолжительностью >1 недели или реакций 3 и 4 степени, следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. При применении антител, блокирующих PD-1/L-1, наблюдались эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса Джонсона (ССД), кожную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Применение местных эмоллентов и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения неэксфолиативной сыпи легкой и умеренной степени тяжести. Иммуноопосредованный миокардит Иммуноопосредованный миокардит, который может привести к летальному исходу, наблюдался у пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl. Необходимо тщательно контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита; рекомендации по ведению пациентов с иммуноопосредованным миокардитом приведены в Таблице 4. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 2–4 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. При отсутствии улучшения состояния в течение 2–3 дней, несмотря на применение кортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени) следует начать постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжать снижение в течение не менее 1 месяца. Иммуноопосредованный панкреатит Препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl может вызвать иммуноопосредованный панкреатит. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Принимая во внимание механизм действия препарата Имфинзи™ или препарата Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl, могут наблюдаться другие потенциальные иммуноопосредованные нежелательные реакции. Необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков и симптомов; рекомендации по ведению пациентов приведены в Таблице 4. Сообщалось о следующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях: миастения гравис, миозит, полимиозит, рабдомиолиз, синдром Гийена-Барре, иммунная тромбоцитопения, панкреатит, иммуноопосредованный артрит, увеит и энцефалит. При развитии реакций 2–4 степени следует назначить кортикостероиды в виде преднизолона (или эквивалентного препарата) в начальной дозе 1–2 мг/кг/сутки с последующим снижением дозы. Инфузионные реакции У пациентов необходимо контролировать развитие признаков и симптомов инфузионных реакций. У пациентов, получавших препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl, сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций. При развитии реакций 1 или 2 степени можно рассмотреть возможность премедикации для профилактики последующих инфузионных реакций. При развитии реакций 3 или 4 степени, лечение тяжелых инфузионных реакций проводят в соответствии с действующими стандартами, руководствами по клинической практике и/или научными руководствами. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после применения препарата Имфинзи™ Смертельные и другие серьезные осложнения могут развиться у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/L-1. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и в случае их развития требуется незамедлительное вмешательство. Следует рассмотреть преимущества и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/L-1, до или после аллогенной ТГСК. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Следующие клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции наблюдались с частотой <1% каждая у пациентов, которые получали препарат Имфинзи™ или препарат Имфинзи™ в комбинации с тремелимумабом-actl, или были зарегистрированы при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Со стороны сердца/сосудов: миокардит, перикардит, васкулит. Со стороны нервной системы: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия. Со стороны органа зрения: могут развиться увеит, ирит и другие офтальмологические воспалительные токсические явления. Некоторые случаи могут сопровождаться отслойкой сетчатки. Могут наблюдаться нарушения зрения разной степени, включая слепоту. Если увеит развивается в сочетании с другими иммуноопосредованными нежелательными реакциями, следует учитывать возможность развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада, поскольку в этом случае может потребоваться лечение системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения. Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит. Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и сопутствующие осложнения, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию. Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз. Прочие (со стороны крови/иммунной системы): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопения, отторжение трансплантата солидных органов, отторжение другого трансплантата (включая трансплантат роговицы). Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Имфинзи™ у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлена. Применение во время беременности или лактации Женщины репродуктивного возраста Препарат Имфинзи™ может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения дурвалумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата. Рекомендуемую продолжительность использования методов контрацепции см. в инструкции по применению препаратов, назначаемых в комбинации с препаратом Имфинзи™. Беременность Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. Применение дурвалумаба не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы. Перед началом лечения препаратом Имфинзи™ рекомендуется установление статуса беременности у женщин репродуктивного возраста. Беременных женщин следует информировать о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Данные о выделении дурвалумаба в грудное молоко, его воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Из-за потенциальной возможности развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Имфинзи™ и в течение 3 месяцев после введения последней дозы. Рекомендуемую продолжительность прекращения грудного вскармливания (если применимо) см. в инструкции по применению препаратов, назначаемых в комбинации с препаратом Имфинзи™. Фертильность Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях с многократным введением дурвалумаба продолжительностью до 3 месяцев, значительного влияния на мужские и женские репродуктивные органы, не выявлено. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Дурвалумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Однако, при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

В инструкции не указано.

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями выведения дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикуло-эндотелиальной системы или мишень-опосредованное распределение; поэтому формальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с дурвалумабом не проводились, так как взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между дурвалумабом и химиотерапевтическими препаратами; дурвалумабом в комбинации с тремелимумабом-actl и химиотерапевтическими препаратами на основе платины, не выявлено.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать! Не встряхивать! Хранить в недоступном для детей месте!