Иринотекан концентрат 20 мг/мл

1 мл препарата содержит активное вещество - иринотекана гидрохлорида (эквивалентно иринотекану гидрохлориду тригидрату) 20 мг; вспомогательные вещества: сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлороводородная, вода для инъекций, азот. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный бледно-желтый раствор.

Иринотекан применяется при лечении пациентов с распространенным колоректальным раком: - в комбинации с 5-флюороурацилом и фолиевой кислотой у пациентов, не проходивших ранее химиотерапию с прогрессирующим раком; - в качестве монотерапии у пациентов, у которых не наблюдалось улучшения при установленной схеме лечения, содержащей 5-флюороурацил. Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР), диким типом гена KRAS, ранее не получавших лечения или после неэффективности цитотоксической терапии, включающей иринотекан. Иринотекан в комбинации с 5-флюороурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом применяется в качестве первой линии лечения пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки. Иринотекан в комбинации с капецитабином и бевацизумабом или в отсутствии последнего показан в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатической колоректальной карциномой.

Код ATХ L01CE02 Механизм действия Экспериментальные данные Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевое средство, действующее в качестве специфического ингибитора ДНК-топоизомеразы I. Он метаболизируется карбоксилэстеразой в большинстве тканей до SN‑38, и оказался более активным, чем иринотекан в очищенной топоизомеразе I, и более цитотоксичным, чем иринотекан в отношении нескольких линий опухолевых клеток мышей и человека. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 индуцирует одноцепочечные повреждения ДНК, которые блокируют репликационную вилку ДНК и отвечают за цитотоксичность. Эта цитотоксическая активность зависела от времени и являлась специфичной для S-фазы. In vitro иринотекан и SN-38 не распознаются в значительной степени MD-P-гликопротеином, а также проявляют цитотоксические эффекты в отношении линий клеток, устойчивых к доксорубицину и винбластину. Кроме того, иринотекан обладает широкой противоопухолевой активностью in vivo в отношении моделей опухолей мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы P03, аденокарцинома молочной железы MA16/C, аденокарцинома толстой кишки C38 и C51) и против гетерогенных трансплантатов человека (аденокарцинома молочной железы Co-4, железы, аденокарцинома желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих МЛУ (множественная лекарственная устойчивость) Р-гликопротеина (винкристин- и доксорубицин-резистентный лейкоз P388). Помимо цитостатической активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является ингибирование ацетихолинэстеразы. Клинические данные В комбинированной терапии первой линии лечения метастатического колоректального рака: комбинированная терапия с фолиевой кислотой и 5-флюороурацилом В исследовании III фазы приняли участие 385 пациентов, ранее не получавших терапии, с метастатическим колоректальным раком, проходивших терапию либо двухнедельным режимом, либо еженедельным режимом. В двухнедельной схеме лечения иринотекан вводили в дозе 180 мг/м2 каждые 2 недели в 1ый день с последующей инфузией фолиновой кислоты (200 мг/м2 в виде 2-часовой внутривенной инфузии) и флюороурацила (400 мг/м2 в виде внутривенного болюсного введения с последующим увеличением до 600 мг/м2 в виде 22-часовой внутривенной инфузией) в тот же день. На следующий день (2ой день) вводили ту же дозу фолиновой кислоты и флюороурацила по схеме. Иринотекан вводили в дозе 80 мг/м2 в неделю с последующей инфузией фолиновой кислоты (500 мг/м2 в виде 2-часовой внутривенной инфузии) и флюороурацила (2300 мг/м2 в виде 24-часовой внутривенной инфузии) в течение 6 недель. В комбинированном лечении, как описано выше, использовались две различные схемы лечения, и эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов: Комбинированные режимы (n = 198) — Еженедельное расписание (n = 50) — Схема каждые 2 недели (n = 148) Иринотекан + 5-ФУ/ФК — 5-ФУ/ФК — Иринотекан + 5-ФУ/ФК — 5-ФУ/ФК — Иринотекан + 5-ФУ/ФК — 5-ФУ/ФК Процент ответов (%) — 40,8 * — 23,1 * — 51,2 * — 28,6 * — 37,5 * — 21,6 * значение p — p<0,001 — p=0,045 — p=0,005 Среднее время до прогрессирования (месяцы) — 6.7 — 4.4 — 7.2 — 6.5 — 6.5 — 3.7 Средняя продолжительность ответа (месяцы) — 9,3 — 8,8 — 8,9 — 6,7 — 9,3 — 9,5 значение p — NS — p=0,043 — NS Средняя продолжительность ответа и стабилизации (месяцы) — 8,6 — 6,2 — 8,3 — 6,7 — 8,5 — 5,6 значение p — p<0,001 — NS — p=0,003 Среднее время до неэффективности лечения (мес.) — 5,3 — 3,8 — 5,4 — 5,0 — 5,1 — 3,0 значение p — p=0,0014 — NS — p<0,001 Среднее время выживания (месяцы) — 16,8 — 14,0 — 19,2 — 14,1 — 15,6 — 13,0 значение p — p=0,028 — NS — p=0,041 5ФУ – 5-фторурацил ФК - фолиевая кислота NS: незначительно *: Популяционный анализ согласно протоколу При использовании еженедельного режима, осложненная диарея наблюдалась у 44,4% пациентов, получавших иринотекан + 5-ФУ/ФК, по сравнению с 25,6% пациентами, получавшие только 5-ФУ/ФК. Частота тяжелой нейтропении (<50,5х109/л) составляла 5,8% для иринотекан + 5-ФУ/ФК и 2,4% только для 5-ФУ/ФК. Среднее время до необратимого ухудшения было значительно выше в группе иринотекана по сравнению с группой 5-ФУ/ФК (p = 0,046). В исследовании III фазы качество жизни оценивалось с помощью опросника EORTC-QLQ30. Время до необратимого ухудшения было больше в группе иринотекана. Общая оценка состояния здоровья/качества жизни была несколько лучше в группе иринотекана, подтверждая, что иринотекан при комбинированном режиме оказывает эффект без отрицательного влияния на качество жизни. В сочетании с бевацизумабом В рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом клиническом исследовании фазы III, бевацизумаб в сочетании с иринотеканом/ 5-флюороурацилом/фолиевой кислотой оценивался в качестве первой линии лечения метастатической карциномы толстой или прямой кишки (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-флюороурацил/фолиевая кислота привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, измеряемая по общей выживаемости, наблюдалась во всех подгруппах пациентов, включая те, что определялись возрастом, полом, статусом работоспособности, локализацией первичной опухоли, количеством пораженных органов и продолжительностью метастатического заболевания. Результаты исследования эффективности AVF2107g сведены в таблицу ниже. AVF2107g Группа 1 иринотекан/ 5-флюороурацил/ фолиевая кислота+ плацебо — Группа 2 иринотекан/ 5-флюороурацил/ фолиевая кислота + Авастина Количество пациентов — 411 — 402 Общее время выживания Среднее время (месяцы) — 15,6 — 20,3 95% доверительный интервал — 14,29 – 16,99 — 18,46 – 24,18 Уровень рискаb — 0,660 Значение p — 0,00004 Выживаемость до прогрессирования болезни Среднее время (месяцы) — 6,2 — 10,6 Уровень риска — 0,54 Значение p — <0.0001 Общая частота ответа на лечение Частота (%) — 34,8 — 44,8 95% доверительный интервал — 30,2 – 39,6 — 39,9 – 49,8 Значение p — 0,0036 Продолжительность ответа на лечение Среднее время (месяцы) — 7,1 — 10,4 25-75 процентиль (месяцы) — 4,7 – 11,8 — 6,7 – 15,0 а 5 мг/кг каждые 2 недели. b относящийся к контрольной группе. При комбинированной терапии с цетуксимабом: EMR 62202-013: в данном рандомизированном исследовании с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее терапии метастатического поражения, сравнивалась комбинация цетуксимаба и иринотекана с инфузией флюороурацилом/фолиновой кислотой (599 пациентов) к той же химиотерапии (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями с мутацией KRAS дикого типа из популяции пациентов, подлежащих оценке на статус KRAS, составила 64%. Данные об эффективности, полученные в данном исследовании, обобщены в таблице ниже: Общая численность населения — Популяция с KRAS дикого типа Цетуксимаб плюс ФОЛЬФИРИ (n = 599) — ФОЛЬФИРИ (n=599) — Цетуксимаб плюс ФОЛЬФИРИ (n=172) — ФОЛЬФИРИ (n=176) ЧОО % (95% ДИ) — 46,9 (42,9, 51,0) — 38,7 (34,8, 42,8) — 59,3 (51,6, 66,7) — 43,2 (35,8, 50,9) p-значение - — 0,0038 — 0,0025 ВВДП Уровень риска (95% ДИ) — 0,85 (0,726, 0,998) — 0,68 (0,501, 0,934) p-значение — 0,0479 — 0,0167 ДИ = доверительный интервал ФОЛЬФИРИ = иринотекан плюс инфузия 5-флюороурацилом/фолиевой кислотой ЧОО = частота общего ответа (пациенты с полным или частичным ответом) ВВДП = время выживаемости без прогрессирования. В сочетании с капецитабином Данные рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в первоначальной дозе 1000 мг/м2 в течение 2 недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом в качестве первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. Восемьсот двадцать (820) пациентов были рандомизированы для получения либо последовательного лечения (n=410), либо комбинированного лечения (n=410). Последовательное лечение состояло из первой линии лечения капецитабином (1250 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней), иринотеканом в качестве второй линии (350 мг/м2 в 1-й день) и комбинацией капецитабина в качестве третьей линии (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) с оксалиплатином (130 мг/м2 в 1-й день). Комбинированное лечение состояло из первой линии лечения капецитабином (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг /м2 в 1-й день) (XELIRI) и капецитабином в качестве второй линии (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) плюс оксалиплатин (130 мг/м2 в 1-й день). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. При первой линии лечения медиана выживаемости без прогрессирования в группе intent-to-treat (ITT) составила 5,8 месяца (95% ДИ 5,1-6,2 месяца) при монотерапии капецитабином и 7,8 месяца (95% ДИ 7,0‑8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002). Данные текущего анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают назначение капецитабина 800 мг/м2 в течение 2 недель каждые 3 недели в сочетании с иринотеканом и бевацизумабом в качестве первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для приема капецитабина в комбинации с иринотеканом (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 два раза в день в течение 2 недель с последующим 7-дневным периодом отдыха), иринотекан (200 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии в 1ый день каждые 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде 30-90-минутной инфузии в 1ый день каждые 3 недели); и 118 пациентов были рандомизированы для приема капецитабина в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 два раза в день в течение 2 недель с последующим 7-дневным периодом отдыха), оксалиплатин (130 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1ый день каждые 3 недели) и бевацизумаба (7,5 мг/кг в виде 30-90-минутной инфузии в 1ый день каждые 3 недели). Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев в группе ITT составила 80% (XELIRI с бевацизумабом) по сравнению с 74% (XELOX с бевацизумабом). Общий ответ (полный и частичный) составил 45% (XELOX с бевацизумабом) по сравнению с 47% (XELIRI с бевацизумабом). В составе монотерапии второй линии лечения метастатического колоректального рака В клинические испытания фазы II/III было включено более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших трехнедельный режим дозирования с предыдущей неудачной терапией флюороурацилом. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов с документированным прогрессированием на флюороурациле при включении в исследование. Фаза III Иринотекан против поддерживающей терапии — Иринотекан против флюороурацила Иринотекан n=183 — Поддерживающая терапия n = 90 — Р-значение — Иринотекан n=127 — флюороурацил n=129 — Р-значение 6-месячная выживаемость без прогрессирования (%) — NA — NA — 33,5* — 26,7 — p=0,03 Выживаемость 12 месяцев (%) — 36,2* — 13,8 — p=0,0001 — 44,8* — 32,4 — p=0,0351 Среднее время выживания (месяцы) — 9,2* — 6,5 — p=0,0001 — 10,8* — 8,5 — p=0,0351 NA: не применимо *: Статистически значимая разница В клинические испытания фазы II было включено 455 пациентов, получавших трехнедельный режим дозирования. 6-месячная выживаемость без прогрессирования составила 30%, а средняя выживаемость - 9 месяцев. Среднее время до прогрессирования заболевания составляло 18 недель. Кроме того, были проведены не сравнительные исследования фазы II, в которых 304 пациента получали терапию в дозировке 125 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом. В данных исследованиях среднее время до прогрессирования составляло 17 недель, а средняя выживаемость - 10 месяцев. Профиль безопасности, аналогичный 3-недельному режиму, наблюдался у 193 пациентов, получавших еженедельный режим в дозах от 125 мг/м2. Среднее время до первой диареи составило 11 дней. При комбинированной терапии с цетуксимабом после отсутствия эффективности предыдущей цитотоксической терапии, включающей иринотекан Эффект от комбинированного приема цетуксимаба с иринотеканом оценивался в двух клинических исследованиях. В общей сложности, 356 пациентов с метастатическим EGFR-экспрессирующим колоректальным раком, недавно перенесшие цитотоксическую терапию, включая иринотекан, и имевшие минимальный статус по шкале Карновского 60, но большинство из которых имели ≥ 80, получали комбинированную терапию. EMR 62 202-007: в данном рандомизированном клиническом исследовании сравнивалось комбинированное введение цетуксимаба и иринотекана (218 пациентам) с монотерапией цетуксимабом (у 111 пациентов). IMCL CP02-9923: в данном открытом одноранговом клиническом исследовании использовалась комбинированная терапия у 138 пациентов. Данные об эффективности, полученные в исследованиях, сведены в следующую таблицу: Клиническое исследование — n — ЧОО — DCR — ВБП (мес.) — ОС (мес.) n (%) — 95% ДИ — n (%) — 95% ДИ — Среднее значение — 95% ДИ — Среднее значение — 95% ДИ Цетуксимаб+иринотекан EMR 62 202-007 — 218 — 50 (22,9) — 17,5, 29,1 — 121 (55,5) — 48,6, 62,2 — 4,1 — 2,8, 4,3 — 8,6 — 7,6, 9,6 IMCLCP02-9923 — 138 — 21 (15,2) — 9,7, 22,3 — 84 (60,9) — 52,2, 69,1 — 2,9 — 2,6, 4,1 — 8,4 — 7,2, 10,3 Цетуксимаб EMR 62 202-007 — 111 — 12 (10,8) — 5,7, 18,1 — 36 (32,4) — 23,9, 42,0 — 1,5 — 1,4, 2,0 — 6,9 — 5,6, 9,1 ДИ = доверительный интервал DCR = частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным заболеванием в течение как минимум 6 недель) ЧОО = частота общего ответа (пациенты с полным или частичным ответом) ОС = общее время выживания ВБП = выживаемость без прогрессирования Эффективность от комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом была выше, по сравнению с монотерапией цетуксимабом с точки зрения частоты общего ответа (ЧОО), частоты контроля заболевания (DCR) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). В рандомизированных клинических испытаниях не наблюдалось влияния на общую выживаемость (отношение рисков 0,91; p = 0,48).

Режим дозирования Только для взрослых. Разбавленный инфузионный раствор иринотекана следует вводить в периферическую или центральную вену. В монотерапии (у пациентов, ранее получавших лечение) Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые три недели. В составе комбинированной терапии (у пациентов, ранее не получавших лечения) Безопасность и эффективность иринотекана в комбинации с 5-флюороурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК) оценивались по следующей схеме: - иринотекан в комбинации с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2, вводимая один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут с последующей инфузией 5-флюороурацила и фолиевой кислоты. Для получения информации о дозировке и способе приема сопутствующего цетуксимаба смотрите инструкцию по применению данного лекарственного препарата. Обычно используется та же доза иринотекана, что и в последних циклах предыдущего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан нельзя назначать раньше 60 минут после окончания инфузии цетуксимабом. Дозировку и способ введения бевацизумаба смотрите в соответствующей общей характеристике продукта. Для получения информации по дозировке и способе применения капецитабина, используемого в комбинации, см. соответствующие разделы общей характеристики лекарственного препарата капецитабина. Коррекция дозы Иринотекан следует назначать после устранения всех нежелательных явлений до 0 или 1ой степени по шкале National Cancer Institute–Common Toxicity Criteries (NCI-CTC) и после полного исчезновения диареи, связанной с лечением. В начале последующих инфузий, дозу иринотекана и 5-флюороурацила, где это применимо, следует уменьшить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, наблюдавшихся при предыдущей инфузии. Лечение следует возобновить через 1-2 недели после исчезновения побочных эффектов, связанных с лечением. При наличии следующих побочных эффектов, дозу иринотекана и/или 5-флюороурацила, где это применимо, следует уменьшить на 15-20%: -гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения [нейтропения 3-4 степени и лихорадка 2-4 степени], тромбоцитопения и лейкопения [4 степени]); -негематологическая токсичность (3-4 степени). При приеме в комбинации с иринотеканом, следует соблюдать рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба в соответствии с инструкцией по применению данного препарата. Необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного препарата бевацизумаба для получения информации о корректировке дозы данного лекарственного препарата при введении в комбинации с иринотеканом/ 5-флюороурацилом/фолиевой кислотой. При использовании в комбинации с капецитабином, у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 два раза в день, в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата капецитабина. См. также рекомендации по корректировке доз в комбинированном режиме, указанных в общей характеристике лекарственного препарата капецитабин. Продолжительность лечения Терапию иринотеканом следует продолжать до тех пор, пока не наступит объективное прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Монотерапия: у пациентов со статусом эффективности по ВОЗ ≤ 2 с уровнем билирубина до 3-х раз превышающий верхнюю границу нормы, должна быть установлена начальная доза иринотекана. У пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50%, клиренс иринотекана снижается и, следовательно, повышается риск гематологической токсичности. Таким образом, у данной группы пациентов следует проводить еженедельный мониторинг общего анализа крови. • У пациентов с уровнем билирубина, превышающий верхнюю границу нормы в 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2. • У пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающий верхнюю границу нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2. • Пациентам с уровнем билирубина в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы, не следует проводить терапию иринотеканом. Данных о пациентах с нарушением функции печени, получавших иринотекан в составе комбинированной терапии, не имеется. Пациенты с почечной недостаточностью Иринотекан не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью, поскольку применение препарата не исследовалось у данной группы пациентов. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетические исследования у пожилых людей не проводились. Тем не менее, следует с осторожностью подбирать дозировку в этой популяции из-за большей частоты снижения биологических функций. Требуется тщательный мониторинг. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность иринотекана у детей в настоящий момент не установлены. Нет данных. Метод и путь введения Разбавленный инфузионный раствор иринотекана следует вводить в периферическую или центральную вену. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий Раствор иринотекана должен готовиться в асептических условиях. Из флакона шприцом отбирают требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий и вводят в инфузионный мешок или флакон емкостью 250 мл с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Затем раствор для инфузий тщательно перемешивают, вращая флакон вручную.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «состав» - хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости - период лактации - концентрация билирубина в сыворотке крови, в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы - выраженное угнетение костномозгового кроветворения - общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) >2 - одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного - живые аттенуированные вакцины. Дополнительные противопоказания к цетуксимабу, бевацизумабу или капецитабину см. инструкцию по данным препаратам.

Данные о побочных реакциях были широко собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; их частота представлена ниже. Ожидается, что побочные реакции при других показаниях будут аналогичны таковым при колоректальном раке. Наиболее частыми (≥ 1/10) побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения) и нарушения кровообращения, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению. Нейтропения является токсическим эффектом, ограничивающим дозу. Нейтропения являлась обратимой, а не кумулятивной; медиана времени до самого минимального уровня количества клеток крови при химиотерапии составляла 8 дней независимо от использования в монотерапии или в комбинированной терапии. Очень часто наблюдался тяжелый транзиторный острый холинергический синдром. Основные симптомы сопровождались ранней диареей и другими событими, такими как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие в течение или в течение первых 24 часов после инфузии иринотеканом. Данные симптомы исчезают после приема атропина. Монотерапия Следующие побочные реакции, считающиеся возможными или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при рекомендуемой дозировке 350 мг/м² в монотерапии. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1 / 1000) и очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, зарегистрированные при использовании иринотекана в монотерапии (350 мг/м2 каждые 3 недели) Системно-органная классификация по MedDRA — Частота возникновения — Неблагоприятные реакции Инфекции и инвазии — Часто — Инфекция Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы — Очень часто — Нейтропения Очень часто — Анемия Часто — Тромбоцитопения Часто — Фебрильная нейтропения Нарушения обмена веществ и питания — Очень часто — Снижение аппетита Расстройства нервной системы — Очень часто — Холинергический синдром Желудочно-кишечные расстройства — Очень часто — Диарея Очень часто — Рвота Очень часто — Тошнота Очень часто — Боль в животе Часто — Запор Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки — Очень часто — Алопеция (обратимая) Общие расстройства и состояния в месте введения — Очень часто — Воспаление слизистой оболочки Очень часто — Лихорадка Очень часто — Астения Лабораторные данные — Часто — Повышение креатинина в крови Часто — Повышение показателей АЛТ и АСТ Часто — Повышение билирубина в крови Часто — Повышение ЩФ в крови Описание отдельных побочных реакций при монотерапии Осложненная диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдающих рекомендации по терапии диареи. Из оцениваемых циклов у 14% наблюдалась осложненная диарея. Среднее время начала жидкого стула приходилось на 5-й день после инфузии. Тошнота и рвота в тяжелой форме наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства. Запор наблюдался у менее 10% пациентов. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, в тяжелой форме наблюдалась (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) у 22,6% пациентов. Из поддающихся оценке циклов, 18% имели количество нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³, включая 7,6% с числом нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное излечение обычно достигалось к 22-му дню. Фебрильная нейтропения отмечена у 6,2% пациентов и в 1,7% циклов. Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% циклов) и приводили к летальному исходу в 2 случаях. Анемия наблюдалась примерно у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином < 8 г/дл и 0,9% с гемоглобином < 6,5 г/дл). Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 7,4% пациентов и 1,8% циклов с 0,9% при количестве тромбоцитов ≤ 50 000 клеток/мм3 и 0,2% циклов. Почти у всех пациентов к 22-му дню наступило выздоровление. Острый холинергический синдром Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов при монотерапии. Астения в тяжелой форме наблюдалась у менее чем 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов при монотерапии. Лабораторные исследования Преходящее и умеренное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующего метастаза в печени. Преходящее и умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 7,3% пациентов. Комбинированная терапия Побочные реакции, подробно описанные в данном разделе, относятся к иринотекану. Доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот, не имеется. В комбинации с цетуксимабом сообщалось о дополнительных нежелательных эффектах, ожидаемых при применении цетуксимаба (в виде угревой сыпи 88%). Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в сочетании с иринотеканом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: очень частые побочные реакции всех степеней: тромбоз/эмболия; Общие побочные реакции всех степеней: реакция гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда; Частые побочные реакции на лекарственные средства 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения. Побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени, отмеченные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: общие побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени: нейтропению, тромбоз/эмболию, гипертонию и ишемию/инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным значительным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному введению иринотекана/5-флюороурацила/фолиевой кислоты. Кроме того, наблюдалось небольшое увеличение нежелательных эффектов химиотерапии 3/4 степени, сопровождающиеся диареей и лейкопенией при использовании данного режима, по сравнению с пациентами, получавшими болюсный прием с иринотеканом/5-флюороурацилом/фолиевой кислотой. Иринотекан изучался в сочетании с 5-флюороурацилом/фолиевой кислотой при метастатическом колоректальном раке. Данные по безопасности побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, демонстрируют очень часто наблюдаемые побочные эффекты 3 или 4 степени, возможно или вероятно связанные с нарушениями в кровеносной и лимфатической системе, желудочно-кишечными расстройствами, а также нарушениями кожных покровов и подкожной клетчатки по системно-органной классификации по MedDRA. Следующие побочные реакции, считающиеся возможно или вероятно связанными с приемом иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при монотерапии иринотеканом в рекомендуемой дозе 350 мг/м2 и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинированной терапии с 5-флюороурацилом/фолиевой кислотой каждые две недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м2. Побочные реакции, зарегистрированные при использовании иринотекана в комбинированной терапии (180 мг/м2 каждые 3 недели) Системно-органная классификация по MedDRA — Частота возникновения — Неблагоприятные реакции Инфекции и инвазии — Часто — Инфекция Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы — Очень часто — Тромбоцитопения Очень часто — Нейтропения Очень часто — Анемия Часто — Фебрильная нейтропения Нарушения обмена веществ и питания — Очень часто — Снижение аппетита Расстройства нервной системы — Очень часто — Холинергический синдром Желудочно-кишечные расстройства — Очень часто — Диарея Очень часто — Рвота Очень часто — Тошнота Часто — Боль в животе Часто — Запор Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки — Очень часто — Алопеция (обратимая) Общие расстройства и состояния в месте введения — Очень часто — Воспаление слизистой оболочки Очень часто — Астения Часто — Лихорадка Лабораторные данные — Часто — Повышение показателей АЛТ и АСТ Часто — Повышение билирубина в крови Часто — Повышение ЩФ в крови Описание отдельных побочных реакций (комбинированная терапия) Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из поддающихся оценке циклов 3,9% имели тяжелую форму. Наблюдалась меньшая частота случаев сильной тошноты и рвоты (2,1% и 2,8% пациентов соответственно). Запоры, связанные с приемом иринотекана и/или лоперамидом наблюдались у 3,4% пациентов. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и носила тяжелый характер (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3) у 9,8% пациентов. Из поддающихся оценке циклов 67,3% имели число нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм3. Полное выздоровление обычно достигалось в течение 7-8 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и в 0,9% циклов. Инфекция наблюдалась примерно у 2% пациентов (0,5% циклов) и была связана с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов) и привела к летальному исходу в 1 случае. Анемия была зарегистрирована у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином <8 г/дл). Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% циклов. Серьезной тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) не наблюдалось. Острый холинергический синдром. Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию. Астения в тяжелой форме наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом четко не установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Лабораторные тесты Преходящие сывороточные уровни (степени 1 и 2) АСаТ, АЛаТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов, соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящие процессы 3 степени наблюдались у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. 4-й степени не наблюдалось. О повышении уровня амилазы и/или липазы сообщалось в очень редких случаях. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном связанных с диареей и рвотой. Другие нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях с еженедельной схемой лечения иринотеканом В клинических исследованиях при приеме иринотекана, были зарегистрированы следующие случаи: боль, сепсис, аноректальное расстройство, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, кожные признаки, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекция мочевыводящих путей, боль в груди, усиление гамма-глутамилтрансферазы, синдром экстравазации и лизиса опухоли, сердечно-сосудистые нарушения (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройство периферических сосудов, сосудистые нарушения) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, церебральный инфаркт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть). Пострегистрационные исследования Частота пострегистрационного наблюдения неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Системно-органная классификация по MedDRA — Нежелательные явления Инфекции и инвазии — Псевдомембранозный колит, один из которых подтвержден бактериологически (Clostridium difficile). Сепсис Грибковая инфекция* Вирусные инфекции+ Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы — Тромбоцитопения с антитромбоцитарными антителами. Нарушение иммунной системы — Гиперчувствительность Анафилактическая реакция Нарушения обмена веществ и питания — Обезвоживание (по причине диареи и рвоты) Гиповолемия Расстройства нервной системы — Расстройство речи, как правило, преходящее по своей природе, в некоторых случаях событие объясняется холинергическим синдромом, наблюдаемым во время или вскоре после инфузии иринотеканом. Парестезия Непроизвольные мышечные сокращения Расстройства сердечно-сосудистой системы — Гипертония (во время или после инфузии) Сердечно-сосудистая недостаточность++ Гипотония++ Респираторные, торакальные и средостенные расстройства — Интерстициальное заболевание легких, проявляющееся инфильтрацией легких, во время терапии иринотеканом встречается редко; сообщалось о ранних эффектах, таких как одышка. Одышка Икота Желудочно-кишечные расстройства — Кишечная непроходимость: также сообщалось о случаях кишечной непроходимости без предшествующего колита. Мегаколон Желудочно-кишечное кровотечение. Колиты; в некоторых случаях колит осложнялся изъязвлением, кровотечением, кишечной непроходимостью или инфекцией. Тифлит Ишемический колит. Язвенный колит Симптоматическое или бессимптомное повышение панкреатических ферментов. Перфорация кишечника Гепатобилиарные расстройства — Стеатогепатит Стеатоз печени. Заболевания кожи и подкожной клетчатки — Кожная реакция Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань — Судороги Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Почечная недостаточность и острая почечная недостаточность, как правило, у пациентов, которые инфицированы и/или истощены вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности++ Почечная недостаточность++ Общие расстройства и состояния в месте введения — Реакция в месте введения Лабораторные данные — Повышение уровня амилазы Повышение липазы Гипокалиемия Гипонатриемия, в основном связанная с диареей и рвотой. В очень редких случаях сообщалось о гипонатриемии, преимущественно связанной с диареей и рвотой, повышение трансаминаз (например, АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующего метастазирования в печени. *например, Pneumocystis jirovecii пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз. +например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит. ++Редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечной недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов в эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: поступали сообщения о случаях передозировки, при приеме доз, вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую, являющейся летальной. Наиболее значительными нежелательными реакциями являются тяжелая нейтропения и осложненная диарея. Лечение: специфического антидота при передозировке иринотеканом не существует. Следует начать максимальное поддерживающее лечение для предотвращения обезвоживания, вызванной диареей, а также любых инфекционных осложнений.

Применение иринотекана должно осуществляться под тщательным надзором квалифицированного лица, имеющий достаточный опыт в противоопухолевой химиотерапии. Специальные предупреждения Применение иринотекана должно осуществляться под тщательным надзором квалифицированного лица, имеющего достаточный опыт в противоопухолевой химиотерапии. Учитывая характер и частоту нежелательных явлений, в следующих случаях иринотекан следует назначать только после тщательного анализа выгоды в связи с возможными терапевтическими рисками: • у пациентов с фактором риска, в особенности со статусом эффективности ВОЗ = 2. • в редких случаях, когда пациентами не будут соблюдены рекомендации по устранению нежелательных явлений (необходимость немедленного и длительного противодиарейного лечения в сочетании с большим потреблением жидкости в начале отсроченной диареи). За такими пациентами рекомендуется строгий стационарный надзор. При монотерапии иринотеканом, назначается трехнедельный график приема. Однако еженедельный график дозирования можно рассмотреть у пациентов, которым требуется более тщательное наблюдение или пациентам, имеющим особый риск развития тяжелой нейтропении. Отсроченная диарея Пациенты должны быть осведомлены о риске отсроченной диареи, поскольку она может возникнуть более чем через 24 часа после введения иринотекана на любой стадии до следующего введения. При монотерапии период времени до появления первого жидкого стула составляла пять дней после инфузии иринотекана. Пациенты должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении диареи и незамедлительно начать соответствующую терапию. Пациентами с повышенным риском развития диареи являются ранее проходившие абдоминальную/тазовую лучевую терапию, пациенты с исходным гиперлейкоцитозом и пациенты со статусом работоспособности ≥ 2, а также женщины. При отсутствии надлежащей терапии, диарея может носить жизнеугрожающий характер, в особенности при наличии нейтропении. При первом эпизоде жидкого стула, пациенту необходимо употреблять большое количество жидкости, содержащей электролиты, и немедленно начать антидиарейную терапию под руководством лечащего врача. После выписки из больницы, пациенты должны получить необходимую антидиарейную терапию. Кроме того, при возникновении диареи, необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу или учреждению, под чьим надзором осуществлялось введение иринотекана. В настоящее время, рекомендованная противодиарейная терапия состоит из больших доз лоперамида (4 мг при первом приеме, затем 2 мг каждые 2 часа). Терапию следует продолжать в течение 12 часов после последнего жидкого стула, и его нельзя корректировать. Ни при каких обстоятельствах нельзя назначать лоперамид в данных дозах более 48 часов подряд из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости, терапия должна длиться не менее 12 часов. В дополнение к противодиарейному лечению необходимо назначать профилактический антибиотик широкого спектра действия в случаях, когда диарея связана с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток/мм3). Помимо лечения антибиотиками, госпитализация требуется в следующих случаях: • диарея, связанная с лихорадкой; • сильная диарея (требующая внутривенного введения жидкости); • диарея, продолжающаяся более 48 часов после начала лечения большими дозами лоперамида. Лоперамид не следует назначать с профилактической целью пациентам, у которых во время последнего приема лекарственного средства отмечалась замедленная диарея. Если у пациента возникла тяжелая (осложненная) диарея, рекомендуется снижение дозы в последующих циклах. Гематология В клинических исследованиях частота нейтропении 3 и 4 степени NCI CTC Grade была значительно выше у пациентов, ранее получавших абдоминальное/тазовое облучение. Пациенты с исходным уровнем общего билирубина в сыворотке 1,0 мг/дл или более также имели значительно большую вероятность возникновения нейтропении 3 или 4 степени в первом цикле, нежели пациенты с уровнем билирубина менее 1,0 мг/дл. Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельный мониторинг общего количества клеток крови. Пациенты должны быть уведомлены о риске нейтропении и значении лихорадки. Лихорадочную нейтропению (температура > 38°C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) необходимо незамедлительно лечить в стационаре с помощью внутривенных антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с тяжелыми гематологическими нарушениями рекомендуется снижение дозы для последующего введения. У пациентов с тяжелой диареей повышен риск инфекций и гематологической токсичности. У пациентов с тяжелой диареей следует проводить полный анализ крови. Пациенты со сниженной активностью UGT1A1 Пациенты со слабым метаболизмом UGT1A1, например, как с синдромом Жильбера (гомозиготные по вариантам UGT1A1*28 или *6), подвергаются повышенному риску развития тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск увеличивается с увеличением дозы иринотекана. Хотя точное снижение начальной дозы не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана у пациентов с медленным метаболизмом UGT1A1, особенно у пациентов, которым назначают дозы > 180 мг/м2, или у ослабленных пациентов. Следует учитывать применимые клинические рекомендации по рекомендациям по дозировке для этой группы пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Генотипирование UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования до начала лечения неясна, поскольку полиморфизм UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом. Печеночная недостаточность Функциональные пробы печени необходимо брать на исходном уровне и перед каждым циклом приема препарата. Еженедельный мониторинг полного анализа крови следует проводить у пациентов с уровнем билирубина в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышенного риска гематотоксичности у данной группы пациентов. Для пациентов с билирубином в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы. Тошнота и рвота Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотным средством. Пациентов, у которых наблюдается рвота, связанная с отсроченной диареей, необходимо в срочном порядке госпитализировать. Острый холинергический синдром При появлении острого холинергического синдрома (определяемого как ранняя диарея и при наличии некоторых других признаков и симптомов, как потливость, спазмы в животе, миоз и слюнотечение) следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), при отсутствии клинических противопоказаний. Эти симптомы могут наблюдаться во время или вскоре после инфузии иринотекана; считается, что они связаны с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана и, как ожидается, будут возникать чаще при более высоких дозах иринотекана. Следует соблюдать осторожность при лечении больных бронхиальной астмой. Если у пациента наблюдается острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата с последующим введением иринотекана. Респираторные заболевания Во время терапии иринотеканом, в редких случаях возникали состояния с легочными инфильтратами, указывающими на возникновение интерстициального заболевания легких. Интерстициальное заболевание легких может привести к летальному исходу. Факторы риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициального заболевания легких, подразумевают использование пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и факторы роста клеток. У пациентов с факторами риска должен проводиться тщательный мониторинг на предмет появления респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом. Экстравазация Несмотря на то, что иринотекан не является везикантом, следует соблюдать осторожность во избежание эктравазации, так же следует контролировать место введения на предмет признаков воспаления. При возникновении экстравазации, рекомендуется промыть данное место и приложить лед. Пациенты пожилого возраста Из-за более частого снижения биологических функций, в частности печени, у данной группы популяции следует тщательно подбирать дозу. Хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или непроходимость Не рекомендуется назначать иринотекан до устранения непроходимости кишечника. Пациенты с почечной недостаточностью Наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины крови. Наблюдались случаи острой почечной недостаточности. Данные явления обычно связывают с осложнениями инфекции или обезвоживанием, связанный с тошнотой, рвотой или диареей. Также сообщалось о редких случаях почечной недостаточности, вызванной синдромом лизиса опухоли. Лучевая терапия Пациенты, ранее получавшие абдоминальное/тазовое облучение, подвергаются повышенному риску миелосупрессии после приема иринотекана. Врачи должны проявлять осторожность при лечении пациентов с обширным предшествующим облучением (например, > 25% облученного костного мозга и в течение 6 недель до начала терапии иринотеканом). Для данной группы пациентов может потребоваться коррекция дозы. Нарушения со стороны сердца Случаи ишемии миокарда наблюдались после терапии иринотеканом преимущественно у пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или предшествующей цитотоксической химиотерапией. Следовательно, пациенты, находящиеся в группе риска должны находиться под пристальным наблюдением врача, так же необходимо исключить провоцирующие факторы (курение, гипертоническая болезнь и гиперлипидемия). Сосудистые нарушения Прием иринотекана редко связывали с тромбоэмболическими явлениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к имеющемуся новообразованию. Другое Одновременное применение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазолом) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, апалутамидом) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать. Редкие случаи почечной недостаточности, гипотонии или недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом. Контрацепция у мужчин и женщин Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после последнего введения иринотекана. Из-за потенциальной генотоксичности пациентам-мужчинам с партнерами-женщинами с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы иринотекана. Грудное вскармливание Из-за возможности развития побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание следует прекратить на время терапии иринотеканом. Младенцам и детям младшего возраста (до 2 лет) не может быть поставлен диагноз наследственной непереносимости фруктозы (ННФ). Лекарства (содержащие фруктозу), вводимые внутривенно, могут иметь опасные для жизни последствия у людей с ННФ, и их не следует назначать данной группе населения, за исключением случаев крайней клинической необходимости и отсутствия альтернатив. Перед назначением данного лекарственного препарата у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез в отношении симптомов ННФ. Вспомогательные вещества Иринотекан содержит в своем составе сорбитол, противопоказанный пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует предупредить о возможном головокружении или нарушении зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после приема иринотекана. При возникновении данных симптомов следует прекратить управление транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Нет данных о применении иринотекана беременными женщинами. Следовательно, препарат не следует применять во время беременности при отсутствии острой необходимости. Неизвестно, выделяется ли иринотекан с грудным молоком у человека. Следовательно, из-за возможных побочных реакций у вскармливаемых детей, во время терапии кормление грудью следует отменить. Фертильность Нет данных о влиянии иринотекана на фертильность у людей.

Сопутствующее применение противопоказано Зверобой: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором иринотекан 350 мг/м2 вводили совместно с 900 мг зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), наблюдалось снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 42%. В связи с этим нельзя принимать зверобой вместе с иринотеканом. Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно со смертельным исходом. Одновременное применение противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на такие вакцины может быть снижен. Одновременное использование не рекомендуется Одновременный прием иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может повлиять на метаболизм иринотекана, и следует его избегать. Лекарственные средства, значительно индуцирующие CYP3A4 и/или UGT1A1: (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): риск снижения воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижение фармакодинамических эффектов. Несколько исследований показали, что одновременный прием противосудорожных лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, приводит к снижению воздействия иринотекана, глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижению фармакодинамических эффектов. Эффекты таких противосудорожных лекарственных средств отражались снижением AUC SN-38 и SN-38G на 50% и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, усиленная глюкуронизация и усиленная экскреция с желчью могут играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог в результате снижения пищеварительной абсорбции фенитоина цитотоксическими лекарственными средствами. Сильные ингибиторы CYP3A4: (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): исследование показало, что совместное введение кетоконазола привело к уменьшению AUC основного окислительного метаболита APC на 87% и увеличению AUC SN-38 на 109% в сравнении с монотерапией иринотеканом. Ингибиторы UGT1A1: (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) Риск увеличения системного воздействия SN-38, активного метаболита иринотекана. Специалистам необходимо принять это во внимание, если комбинация неизбежна. Другие ингибиторы CYP3A4: (например, кризотиниб, иделалисиб) Риск повышения токсичности иринотекана из-за снижения его метаболизма кризотинибом или иделалисибом. Осторожно при использовании Антагонисты витамина К: повышенный риск кровотечений и тромботических событий при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина К, требуется более частый мониторинг протромбинового времени. Сопутствующее применение, требующее внимания Иммунодепрессанты: (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Нервно-мышечные блокаторы: нельзя исключать взаимодействие иринотекана с нервно-мышечными блокаторами. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут продлевать нервно-мышечные блокирующие эффекты суксаметония, а нервно-мышечная блокада недеполяризующих лекарственных средств может носить антагонистический характер. Другие комбинации 5-Флюороурацил/фолиевая кислота: совместное введение 5-ФУ/ФК при комбинированном режиме не влияет на фармакокинетику иринотекана. Бевацизумаб: результаты специализированного исследования лекарственного взаимодействия продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности из-за их фармакологических свойств. Цетуксимаб: нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот. Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила): побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усугубляться другими противоопухолевыми средствами, имеющими аналогичный профиль побочных эффектов.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Не замораживать. Раствор после разведения хранить при температуре не более 25°С не более 24 часов и при температуре 2°С – 8°С не более 48 часов. Хранить в недоступном для детей месте!