Кабозаниб таблетки 20 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - кабозантиниб-S-малата в пересчете на кабозантиниб 20.00 мг, 40.00 мг и 60.00 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая рН 101, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза Е50, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, вода очищенная. Опадрай желтый 03F520567: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид желтый (Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, гладкие с обеих сторон (для дозировок 20 мг и 40 мг). Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, гладкие с обеих сторон (для дозировки 60 мг).

Почечно-клеточный рак Препарат Кабозаниб предназначен в качестве монотерапии для лечения распространённого почечно-клеточного рака: • у взрослых пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом, не получавших ранее терапию; • у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия). Препарат Кабозаниб в комбинации с ниволумабом предназначен в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов. Печеночно-клеточный рак Препарат Кабозаниб предназначен в качестве монотерапии для лечения печеночно-клеточного рака у взрослых пациентов, после предшествующей терапии сорафенибом. Дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДКЩЖ) Кабозаниб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической дифференцированной карциномой щитовидной железы (ДКЩЖ), рефрактерной или не поддающейся лечению радиоактивного йода (RAI), при прогрессировании во время или после предшествующей системной терапии.

Код АТX L01ЕХ07 Механизм действия Кабозантиниб представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы, вовлеченные в рост опухоли и ангиогенез, ремоделирование костной ткани, лекарственную устойчивость и метастазирование. Кабозантиниб оценивали по его ингибирующей активности против целого ряда киназ и идентифицировали как ингибитор рецепторов МЕТ (белок-рецептор фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2. Фармакодинамические эффекты В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазирования на значительном количестве моделей опухолей. Кардиоэлектрофизиология Увеличение от исходного уровня в интервале QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10-15 мс на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг один раз в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. Этот эффект не был связан с изменением морфологии сердечного сигнала или новых ритмов. Никакие пациенты, получавшие кабозантиниб, в этом исследовании не имели подтвержденного QTcF> 500 мс, также как любые пациенты с почечно-клеточным раком и печеночно клеточным раком, принимающие кабозантиниб, в исследованиях (в дозе 60 мг). Клиническая эффективность и безопасность Почечно-клеточный рак Рандомизированное исследование с участием пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей таргетной терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (METEOR). Безопасность и эффективность кабозантиниба при лечении почечно-клеточного рака после предшествующей таргетной терапии эндотелиальным фактором роста (VEGF) оценивали в рандомизированном многоцентровом исследовании фазы 3 (METEOR). Пациенты (N = 658) с распространенным почечно-клеточным раком с компонентом паренхиматозной клетки новообразований, которые ранее принимали по меньшей мере 1 предшествующий ингибитор VEGF рецепторной тирозинкиназы (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1), чтобы получать кабозантиниб (N = 330) или эверолимус (N = 328). Пациенты могли получать другое предшествующее лечение, включая VEGF-таргетные цитокины и антитела, запрограммированный рецептор смерти 1 (PD-1) или его лиганды. К участию были допущены пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) оценивалась с помощью слепого независимого радиологического наблюдательного комитета, а первичный анализ проводился среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ). Оценки опухолей проводились каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем каждые 12 недель после этого. Демографические исходные данные и характеристики заболевания были схожими между группами кабозантиниба и эверолимуса. Большинство пациентов были мужчинами (75%), средний возраст которых составлял 62 года. Семьдесят один процент (71%) получили только один предшествующий VEGFR TKI; 41% пациентов получали сунитиниб в качестве единственного предшественника VEGFR TKI. Согласно критериям Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, критерии для категории прогноза риска, 46% были благоприятными (0 факторов риска), 42% были промежуточными (1 фактор риска), а 13% были высокими (2 или 3 фактора риска). У пятидесяти четырех процентов (54%) пациентов было 3 или более органа с метастатическим заболеванием, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3 - 20,5) для пациентов, получавших кабозантиниб и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) для пациентов, получавших эверолимус. Статистически значимое улучшение ВБП было продемонстрировано у кабозантиниба по сравнению с эверолимусом (Рис. 1 и Таблица 4). Запланированный промежуточный анализ ОВ проводился во время анализа ВБП и не достигал промежуточной границы для статистической значимости (202 события, ОР = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). В последующем незапланированном промежуточном анализе ОВ было продемонстрировано статистически значимое улучшение для рандомизированных пациентов, принимающих кабозантиниб, по сравнению с эверолимусом (320 случаев, медиана 21,4 месяца против 16,5 месяцев, ОР = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Рис. 2). Сравнимые результаты для ОВ наблюдались с последующим анализом (описательным) при 430 событиях. Исследовательский анализ ВБП и ОВ в ITT популяции также показал согласованные результаты в пользу кабозантиниба по сравнению с эверолимусом в разных подгруппах в зависимости от возраста (<65 против ≥65), пола, группы риска MSKCC (благоприятный, средний, высокий), статуса ECOG (0 против 1), времени от постановки диагноза до рандомизации (<1 года против ≥1 года), MET статуса опухоли (высокий по сравнению с низким и неизвестным), метастаз в кости (отсутствие или наличие), висцеральных метастаз (отсутствие по сравнению с присутствием), висцеральных и костных метастаз (отсутствие по сравнению с наличием)), количества предшествующих VEGFR-TKI (1 против ≥2), длительности первой терапии VEGFR-TKI (≤6 месяцев против> 6 месяцев). Описание частоты объективного ответа приведены в Таблице 5. Рис. 1: Кривая Каплана Мейера при выживаемости без прогрессирования с помощью обзора независимого радиологического комитета, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) (первые 375 пациентов рандомизированы) (METEOR) КабозантинибЭверолимусКабозантинибЭверолимусВероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 187 — 152 — 92 — 68 — 20 — 6 — 2 Эверолимус — 188 — 99 — 46 — 29 — 10 — 2 — 0 Таблица 4: Резюме результатов ВБПЗ с помощью обзора независимого радиологического комитета, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) - таргетная терапия (METEOR) Первичный ВБПЗ анализ популяции — ITT-популяция Конечная точка — Кабозантиниб — Эверолимус — Кабозантиниб — Эверолимус N = 187 — N = 188 — N = 330 — N = 328 Медиана ВБПЗ (95% ДИ), месяцы — 7.4 (5.6, 9.1) — 3.8 (3.7, 5.4) — 7.4 (6.6, 9.1) — 3.9 (3.7, 5.1) Соотношение рисков (95% ДИ), pзначение1 — 0.58 (0.45, 0.74), p<0.0001 — 0.51 (0.41, 0.62), p<0.0001 1 - стратифицированный лог-ранговый критерий Рис. 2: Кривая Каплана Мейера общей выживаемости у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) - таргетная терапия (METEOR) Вероятность общей выживаемости Вероятность общей выживаемости КабозантинибЭверолимусКабозантинибЭверолимус Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 330 — 318 — 296 — 264 — 239 — 178 — 105 — 41 — 6 — 3 — 0 Эверолимус — 328 — 307 — 262 — 229 — 202 — 141 — 82 — 32 — 8 — 1 — 0 Таблица 5: Резюме результатов ЧОО с помощью обзора независимого радиологического комитета (IRC) и обзора исследователя, у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей терапии эндотелиальным фактором роста сосудов (VEGF) - таргетная терапия Первичный анализ ЧОО ITT-популяции (IRC) — ЧОО на обзоре исследователя ITT-популяции Конечная точа — Кабозантиниб — Эверолимус — Кабозантиниб — Эверолимус N = 330 — N = 328 — N = 330 — N = 328 ЧОО (только частичные ответы) (95% ДИ) — 17% (13%, 22%) — 3% (2%, 6%) — 24% (19%, 29%) — 4% (2%, 7%) pзначение1 — p<0.0001 — p< 0.0001 Частичные ответы — 17% — 3% — 24% — 4% Медиана времени до первого ответа, месяцы (95% ДИ) — 1.91 (1.6, 11.0) — 2.14 (1.9, 9.2) — 1.91 (1.3, 9.8) — 3.50 (1.8, 5.6) Стабильное течение болезни, как лучший ответ — 65% — 62% — 63% — 63% Прогрессирование заболевания как лучший ответ — 12% — 27% — 9% — 27% 1 – критерий согласия Пирсона Клинические данные у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN) Безопасность и эффективность кабозантиниба для лечения почечно-клеточного рака без предшествующей терапии оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее не леченным, локально распространенным или метастатическим печеночно-клеточным раком с компонентом паренхиматозной клетки новообразований были рандомизированы (1:1), чтобы получать кабозантиниб (N = 79) или сунитиниб (N = 78). Пациенты должны были иметь промежуточный или высокий риск заболевания, как это определено в категориях групп риска Международной метастатической баз данных (IMDC) при почечно-клеточном раке. Пациенты были стратифицированы с помощью группы риска IMDC и наличием метастазов в кости (да/нет). Приблизительно 75% пациентов имели нефрэктомию до начала лечения. Для промежуточного риска заболевания были выполнены один или два из следующих факторов риска, в то время как при высоком риске были удовлетворены три или более фактора: время от постановки диагноза почечно-клеточный рак до системного лечения <1 год, Гемоглобин (Hgb) < нижней границы нормы (LLN), исправленный кальций> верхней границы нормы (ULN), KPS <80%, количество нейтрофилов> ULN и количество тромбоцитов> ULN. Первичной конечной точкой была ВБПЗ. Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ). Оценки опухоли проводились каждые 12 недель. Базовые демографические характеристики и характеристики заболевания были схожими между кабозантинибом и сунитинибом. Большинство пациентов были мужчинами (78%) со средним возрастом 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC составляло 81% промежуточного (1-2 фактора риска) и 19% - высокого (≥3 фактора риска). Большинство пациентов (87%) имели статус работоспособности ECOG 0 или 1; 13% имели статус эффективности ECOG 2. У тридцати шести (36%) пациентов были метастазы в кости. Статистически значимое улучшение ВБПЗ, ретроспективно оцениваемое слепым независимым радиологическим комитетом (IRC), было продемонстрировано для кабозантиниба по сравнению с сунитинибом (Рис. 3 и Таблица 6). Результаты анализа ВБПЗ, определенного исследователем, и анализа ВБПЗ, определенного IRC, были согласованы. Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ показали благоприятный эффект с кабозантинибом по сравнению с сунитинибом с большей активностью у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом МЕТ (Соотношение рисков = 0,32 (0,16, 0,63) против 0,67 (0,37, 1.23)) соответственно. Лечение кабозантинибом было связано с тенденцией к увеличению выживаемости по сравнению с сунитинибом (Таблица 6). Исследование не проводилось для анализа ОВ, а данные незрелые. Результаты оценки частоты объективного ответа (ЧОО) приведены в Таблице 6. Рис. 3: Кривая Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания с помощью IRC у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения Кабозантиниб Сунитиниб Кабозантиниб Сунитиниб Вероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 79 — 51 — 37 — 24 — 22 — 18 — 12 — 5 — 2 — 1 — 0 Эверолимус — 78 — 36 — 21 — 12 — 9 — 5 — 3 — 2 — 1 — 0 — 0 Таблица 6: Результаты эффективности у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (ITT-популяция, CABOSUN) Кабозантиниб (N=79) — Сунитиниб (N=78) Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) с помощью IRCa Медиана ВБПЗ в месяцах (95% ДИ) — 8.6 (6.2, 14.0) — 5.3 (3.0, 8.2) Соотношение рисков (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.48 (0.32, 0.73) Двустороння логарифмическая категория р-значения: стратифицировано b — p=0.0005 Вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) с помощью исследователя Медиана ВБПЗ в месяцах (95% ДИ) — 8.3 (6.5, 12.4) — 5.4 (3.4, 8.2) Соотношение рисков (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.56 (0.37, 0.83) Двустороння логарифмическая категория р-значения: стратифицировано b — p=0.0042 Общая выживаемость Медиана ОВ в месяцах (95% ДИ) — 30.3 (14.6, NE) — 21.0 (16.3, 27.0) Соотношение рисков (95% ДИ); стратифицировано b,c — 0.74 (0.47, 1.14) Частота объективного ответа n (%) с помощью IRC Полный ответ — 0 — 0 Частичный ответ — 16 (20) — 7 (9) ЧОО (только частичные ответы) — 16 (20) — 7 (9) Стабильное течение заболевания — 43 (54) — 30 (38) Прогрессирование заболевания — 14 (18) — 23 (29) Частота объективного ответа n (%) с помощью исследователя Полный ответ — 1 (1) — 0 Частичный ответ — 25 (32) — 9 (12) ЧОО (только частичные ответы) — 26 (33) — 9 (12) Стабильное течение заболевания — 34 (43) — 29 (37) Прогрессирование заболевания — 14 (18) — 19 (24) а – согласно ЕС цензурированию b - факторы стратификации на IxRS включающих категорию рисков IMDC (промежуточный риск, высокий риск и метастазирование кости (да, нет) с - Оценивается с использованием модели пропорциональной опасности Кокса, скорректированной с учетом коэффициентов стратификации на IxRS. Коэффициент опасности <1 указывает на выживаемость без прогрессирования в пользу кабозантиниба. NE – без оценки. Рандомизированное исследование фазы 3 кабозантиниба в комбинации с ниволумабом против сунитиниба (CA2099ER) Безопасность и эффективность кабозантиниба 40 мг внутрь ежедневно в комбинации с ниволумабом 240 мг внутривенно каждые 2 недели в качестве первой линии лечения распространенного/метастатического почечно-клеточного рака оценивалась в рандомизированном открытом исследовании фазы 3 (CA2099ER). В исследование были включены пациенты (18 лет и старше) с распространенным или метастатическим почечно-клеточным раком со светлоклеточным компонентом, степенью оценки общего состояния пациента по шкале Карновского (KPS)> 70% и поддающимся измерению заболеванием согласно RECIST v1.1, независимо от их статуса PD-L1 или группы риска IMDC. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием или другими заболеваниями, требующими системной иммуносупрессии, пациенты, которые ранее получали лечение антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4, пациенты с плохо контролируемой гипертензией, несмотря на гипотензивную терапию, с активными метастазами в мозг и с неконтролируемой надпочечниковой недостаточностью. Пациенты были стратифицированы по прогностической шкале IMDC, экспрессии опухоли PD-L1 и региону. В общей сложности 651 пациент был рандомизирован для приема кабозантиниба 40 мг один раз в день перорально в сочетании с ниволумабом 240 мг (n = 323), вводимого внутривенно каждые 2 недели, или сунитиниба (n = 328) 50 мг в день, вводимого перорально в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности при приеме ниволумаба до 24 месяцев. Лечение, выходящее за рамки установленного исследователем прогрессирования RECIST версии 1.1, разрешалось, если пациент имел клиническую пользу и переносил исследуемый препарат, как определил исследователь. Первую оценку опухоли после исходного уровня проводили через 12 недель (± 7 дней) после рандомизации. Последующие оценки опухоли проводились каждые 6 недель (± 7 дней) до 60 недели, затем каждые 12 недель (± 14 дней) до рентгенологического прогрессирования, подтвержденного слепым независимым центральным обзором (BICR). Первичным критерием оценки эффективности ВБПЗ была, определенная с помощью BICR. Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО) как ключевые вторичные конечные точки. Исходные характеристики в целом были сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 61 год (диапазон: 28-90) с 38,4% ≥ 65 лет и 9,5% ≥ 75 лет. Большинство пациентов были мужчинами (73,9%) и белыми (81,9%). Восемь процентов пациентов были азиатами, 23,2% и 76,5% пациентов имели исходный KPS от 70 до 80% и от 90 до 100%, соответственно. Распределение пациентов по категориям риска IMDC было 22,6% благоприятным, 57,6% промежуточным и 19,7% плохим. Что касается экспрессии PD-L1 опухоли, 72,5% пациентов имели экспрессию PD-L1 <1% или неопределенную, а 24,9% пациентов имели экспрессию PD-L1 ≥ 1%. У 11,5% пациентов были опухоли с саркоматоидными признаками. Средняя продолжительность лечения составляла 14,26 месяца (диапазон: 0,2–27,3 месяца) у пациентов, получавших кабозантиниб с ниволумабом, и 9,23 месяца (диапазон: 0,8–27,6 месяцев) у пациентов, принимавших сунитиниб. Исследование продемонстрировало статистически значимое преимущество в отношении ВБПЗ, ОВ и ЧОО для пациентов, рандомизированных для лечения кабозантинибом в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунитинибом. Результаты первичного анализа эффективности (минимальный период наблюдения 10,6, средний период наблюдения 18.1 месяцев) представлены в Таблице 7. Таблица 7: Результаты эффективности (CA2099ER) ниволумаб + кабозантиниб (N=323) — сунитиниб (N=328) Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) в соответствии с BICR События — 144 (44.6%) — 191 (58.2%) Отношение рискова — 0.51 95% ДИ — (0.41, 0.64) р-значениеb,с — < 0.0001 Медиана (95% ДИ)d — 16.59 (12.45, 24.94) — 8.31 (6.97, 9.69) Общая выживаемость (ОВ) События — 67 (20.7%) — 99 (30.2%) Отношение рискова — 0.60 98.89% ДИ — (0.40, 0.89) р-значениеb,с,е — 0.0010 Медиана (95% ДИ) — N.E. — N.E. (22.6, N.E.) Частота (95% ДИ) 6 месяцев — 93.1 (89.7, 95.4) — 86.2 (81.9, 89.5) ЧОО в соответствии с BICR (ПО + ЧО) — 180 (55.7%) — 89 (27.1%) (95% ДИ) f — (50.1, 61.2) — (22.4, 32.3) Разница в ЧОО (95% ДИ) g — 28.6 (21.7, 35.6) р-значениеh — < 0.0001 Полный ответ (ПО) — 26 (8.0%) — 15 (4.6%) Частичный ответ (ЧО) — 154 (47.7%) — 74 (22.6%) Стабильное течение заболевания (SD) — 104 (32.2%) — 138 (42.1%) Средняя продолжительность ответаd Месяцы (порядок) — 20.17 (17.31, N.E.) — 11.47 (8.31, 18.43) Среднее время до ответа Месяцы (порядок) — 2.83 (1.0-19.4) — 4.17 (1.7-12.3) а Стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса. Соотношение рисков - ниволумаб и кабозантиниб по сравнению с сунитинибом. b Двусторонние p-значения из регулярного стратифицированного логрангового теста c Логранговый критерий, стратифицированный по шкале прогностического риска IMDC (0, 1-2, 3-6), экспрессии опухоли PD-L1 (≥ 1% по сравнению с <1% или неопределенно) и региону (США / Канада / Западная Европа / Северная Европа, остальные страны мира), как указано в IRT. d На основе оценок Каплана-Мейера. e Граница статистической значимости p-значение <0,0111. f ДИ на основе метода Клоппера и Пирсона. g Скорректированная по стратам разница в частоте объективного ответа (ниволумаб + кабозантиниб - сунитиниб) на основе данных DerSimonian и Laird h Двустороннее значение p из теста CMH. NE = без оценки. Первичный анализ ВБПЗ включал цензурирование для новой противоопухолевой терапии (Таблица 7). Результаты по ВБПЗ с цензурированием и без него для новой противоопухолевой терапии были согласованными. Преимущество ВБПЗ наблюдалось в группе кабозантиниба в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунитинибом независимо от экспрессии опухоли PD-L1. Медиана ВБПЗ для экспрессии опухоли PD-L1 ≥ 1% составила 13,08 для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 4,67 месяцев в группе сунитиниба (Соотношение рисков = 0,45; 95% ДИ: 0,29, 0,68). При экспрессии PD-L1 в опухоли <1% средняя ВБПЗ составляла 19,84 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 9,26 месяца в группе сунитиниба (Соотношение рисков = 0,50; 95% ДИ: 0,38, 0,65). Преимущество ВБПЗ наблюдалось группе кабозантиниба в комбинации с ниволумабом по сравнению с сунтинибом независимо от категории риска (IMDC). Медиана ВБПЗ для группы низкого риска не была достигнута для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и составила 12,81 месяца в группе сунитиниба (Соотношение рисков = 0,60; 95% ДИ: 0,37, 0,98). Медиана ВБПЗ для группы промежуточного риска составила 17,71 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 8,38 месяца в группе сунитиниба (Соотношение рисков = 0,54; 95% ДИ: 0,41, 0,73). Медиана ВБПЗ для группы высокого риска составляла 12,29 месяца для кабозантиниба в комбинации с ниволумабом и 4,21 месяца в группе сунитиниба (Соотношение рисков = 0,36; 95% ДИ: 0,23, 0,58). Обновленный анализ ВБПЗ и ОВ был проведен, когда все пациенты имели минимальный период наблюдения 16 месяцев и средний период наблюдения 23,5 месяца (см. Рисунки 4 и 5). Отношение рисков ВБПЗ составило 0,52 (95% ДИ: 0,43; 0,64). Отношение рисков ОВ составило 0,66 (95% ДИ: 0,50; 0,87). Обновленные данные об эффективности (ВБПЗ и ОВ) в подгруппах для категорий риска IMDC и уровней экспрессии PD-L1 подтвердили исходные результаты. С обновленным анализом медиана ВБПЗ была достигнута для благоприятной группы риска. Рис. 4. Кривая Каплана-Мейера при ВБПЗ (CA2099ER) Вероятность ВБПЗВероятность ВБПЗ ВБПЗ согласно слепой независимой централизованной оценки BICR (месяцы) Число субъектов в риске Ниволумаб + кабозантиниб 323 — 280 — 236 — 201 — 166 — 145 — 102 — 56 — 26 — 5 — 2 — 0 Сунитиниб 328 — 230 — 160 — 122 — 87 — 61 — 37 — 17 — 7 — 2 — 1 — 0 Ниволумаб + кабозантиниб (события: 175/323), средняя и 95.0% ДИ: 16.95 (12.58, 19.38) Сунитиниб (события: 206/328), средняя и 95.0% ДИ: 8.31 (6.93, 9.69) Рис. 5. Кривая Каплана-Мейера ОВ (общей выживаемости) (CA2099ER) Вероятность выживаемостиВероятность выживаемости Общая выживаемость (месяцы) Число субъектов в риске Ниволумаб + кабозантиниб 323 — 308 — 295 — 283 — 269 — 255 — 220 — 147 — 84 — 40 — 10 — 0 Сунитиниб 328 — 295 — 272 — 254 — 236 — 217 — 189 — 118 — 62 — 22 — 4 — 0 Ниволумаб + кабозантиниб (события: 86/323), средняя и 95.0% ДИ: NE Сунитиниб (события: 116/328), средняя и 95.0% ДИ: 29.47 (28.35, NE) Сунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Сунитиниб (события: 99/328), медиана и 95% ДИ: NE (22.60, NE)Ниволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEНиволумаб + кабозантиниб (события: 67/323), медиана и 95% ДИ: NEСунитинибСунитинибПеченочно-клеточный рак Контролируемое исследование у пациентов, получавших сорафениб (CELESTIAL) Безопасность и эффективность кабозантиниба оценивали в рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Фазы 3 (CELESTIAL). Пациенты (N=707) с печеночно-клеточным раком, не поддающиеся радикальному лечению, и ранее получавшие сорафениб при распространенном заболевании, были рандомизированы (2: 1) для получения кабозантиниба (N = 470) или плацебо (N = 237). Пациенты могли получать еще одну предшествующую системную терапию для распространенного заболевания в дополнение к сорафенибу. Рандомизация была стратифицирована по этиологии заболевания (Вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], Вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или др.), географическому региону (Азия, другие регионы) и наличию внепеченочного распространения заболевания и / или макрососудистых инвазий (Да, нет). Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) и частота объективного ответа (ЧОО), оцененные исследователем с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Оценка опухолей проводилась каждые 8 недель. Субъекты продолжали слепое исследование лечения после прогрессирования радиологического заболевания, пока они испытывали клиническую пользу или до необходимости последующей системной или печеночно-направленной местной противораковой терапии. Переход от плацебо к кабозантинибу не допускался во время слепой фазы лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были одинаковыми между Кабозанибом и плацебо-группами и показаны ниже для всех 707 рандомизированных пациентов. Мужчины: 82% Средний возраст: 64 года. Европеоидный: 56%, азиатский: 34% Показатель общего состояния (PS) по шкале ECOG 0: 53% или PS ECOG 1: 47%. Чайлд-Пью A: 99%, Чайлд-Пью B: 1% Этиология для пациентов с печеночно-клеточным раком включала 38% вируса гепатита В (HBV), 21% вируса гепатита С (HCV), 40% других (ни HBV, ни HCV). Наличие макроскопической инвазии сосудов и/или распространения внепеченочной опухоли: 78%, Уровень альфа-фетопротеина (АФП) ≥400 мкг/л: 41%. Локорегионарный трансартериальные эмболизации или хемоинфузии: 44% Лучевая терапия до лечения кабозантинибом: 37% Средняя продолжительность лечения сорафенибом: 5,32 месяца Семьдесят два процента (72%) пациентов получили одну и 28% получили 2 предыдущих схемы системной терапии для распространенного заболевания. Статистически значимое улучшение ОВ было продемонстрировано для кабозантиниба по сравнению с плацебо (Таблица 8 и Рисунок 6). Результаты ВБПЗ и ЧОО приведены в Таблице 8. Таблица 8: Результаты эффективности у пациентов с печеночно-клеточным раком (ITT-популяция, CELESTIAL) Кабозантиниб (N=470) — Плацебо (N=237) Общая выживаемость (ОВ) Медиана ОВ (95 % ДИ), месяцы — 10.2 (9.1, 12.0) — 8.0 (6.8, 9.4) Соотношение рисков (95% ДИ)1,2 — 0.76 (0.63, 0.92) р-значение1 — p=0.0049 Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ)3 Медиана ВБПЗ в месяцах (95 % ДИ) — 5.2 (4.0, 5.5) — 1.9 (1.9, 1.9) Соотношение рисков (95% ДИ)1 — 0.44 (0.36, 0.52) р-значение1 — p <0.0001 Оценка точек выживаемости по методу Каплана-Мейера процента пациентов без событий на протяжении 3 месяцев % (95 % ДИ) — 67.0% (62.2%, 71.3%) — 33.3% (27.1%, 39.7%) Частота объективного ответа (ЧОО), n (%)3 Полный ответ (ПО) — 0 — 0 Частичный ответ (ЧО) — 18 (4) — 1 (0.4) ЧОО (ПО+ЧО) — 18 (4) — 1 (0.4) р-значение1,4 — p=0.0086 Стабилизация заболевания — 282 (60) — 78 (33) Прогрессирование заболевания — 98 (21) — 131 (55) 1 – Двухсторонний стратифицированный логарифмический тест с этиологией заболевания (Вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], Вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или др.), географическим регионом (Азия, другие регионы) и наличием внепеченочного распространения заболевания и/или макрососудистая инвазия (да, нет) в качестве факторов стратификации (по данным IVRS) 2 – оценивается с использованием модели пропорциональной опасности Кокс 3 – по оценке исследователя согласно RECIST 1.1 4-стратифицированный критерий теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) Рис. 6: Кривая Каплана Мейера при общей выживаемости (CELESTIAL) Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб ПлацебоВероятность выживаемости Вероятность выживаемости Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 470 — 281 — 159 — 93 — 44 — 22 — 4 — 0 Плацебо — 237 — 117 — 57 — 25 — 15 — 7 — 3 — 0 Рис. 7: Кривая Каплана Мейера при выживаемости без прогрессирования заболевания (CELESTIAL) Вероятность выживаемости без прогрессирования Вероятность выживаемости без прогрессирования Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб Плацебо Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 470 — 131 — 39 — 10 — 3 — 2 — 0 Плацебо — 237 — 21 — 5 — 2 — 1 — 0 — 0 Частота системной нерадиационной и локальной печеночно-направленной системной непротокольной противоопухолевой терапии (NPACT) составила 26% в группе кабозантиниба и 33% в группе плацебо. Субъекты, получающие эти методы лечения, должны были прекратить лечение в рамках исследования. Поисковый цензурирующий анализ общей выживаемости для использования NPACT подтвердил первичный анализ: Отношение рисков, скорректированный с учетом факторов стратификации (по IxRS), составил 0,66 (95% ДИ: 0,52, 0,84; p-значение стратифицированного логранка = 0,0005). Оценки Каплана-Мейера для средней продолжительности общей выживаемости составляли 11,1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6,9 месяцами в группе плацебо, что составляет примерно 4,2 месяца в медиане. Качество жизни, не зависящее от заболевания (QoL), оценивали с использованием EuroQoL EQ-5D-5L. В первые недели лечения наблюдалось негативное влияние кабозантиниба по сравнению с плацебо на показатель полезности индекса EQ-5D. Только ограниченные данные QoL доступны после этого периода. Дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДКЩЖ) Плацебо-контролируемое исследование у взрослых пациентов, ранее получавших системную терапию и невосприимчивых к радиоактивному йоду или не подходящих для него (COSMIC-311) Безопасность и эффективность кабозантиниба оценивали в рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании COSMIC-311 у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим заболеванием с дифференцированным раком щитовидной железы, прогрессировавшим после двух предшествующих терапий, нацеленных на VEGFR (включая, но не ограничиваясь ленватинибом или сорафенибом) и были резистентны к радиоактивному йоду или не подходили для лечения. Пациенты с поддающимся измерению заболеванием и документально подтвержденными рентгенологическими данными прогрессирования согласно RECIST 1.1 по мнению исследователя во время или после лечения TKI, нацеленного на VEGFR, были рандомизированы (N=258) для приема кабозантиниба в дозе 60 мг перорально один раз в день (N=170) или плацебо (N=88). Рандомизация была стратифицирована по предшествующему приему ленватиниба (да или нет) и возрасту (≤ 65 лет против > 65 лет). Подходящим пациентам, рандомизированным в группу плацебо, разрешалось переходить на кабозантиниб после подтверждения прогрессирования заболевания слепым независимым комитетом по радиологическому обзору (BIRC). Субъекты продолжали лечение в слепом исследовании до тех пор, пока не наблюдалась клиническая польза или пока не проявилась неприемлемая токсичность. Первичными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) в популяции ITT и частота объективных ответов (ЧОО) у первых 100 рандомизированных пациентов по оценке BIRC в соответствии с RECIST 1.1. Оценку опухоли проводили каждые 8 недель после рандомизации в течение первых 12 месяцев исследования, а затем каждые 12 недель. Общая выживаемость (ОВ) была дополнительной конечной точкой. Первичный анализ ВБПЗ включал 187 рандомизированных пациентов, 125 из которых принимали кабозантиниб, а 62 — плацебо. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в целом были сбалансированы для обеих групп лечения. Медиана возраста составила 66 лет (от 32 до 85 лет), 51% были в возрасте ≥ 65 лет, 13% — в возрасте ≥ 75 лет. Большинство пациентов были белыми (70%), 18% пациентов были азиатами и 55% были женщинами. Гистологически у 55% был подтвержден диагноз папиллярной карциномы щитовидной железы, у 48% — фолликулярная карцинома щитовидной железы, в том числе у 17% — рак щитовидной железы из клеток Гюртле. Метастазы присутствовали у 95% пациентов: легкие у 68%, лимфатические узлы у 67%, кости у 29%, плевра у 18% и печень у 15%. Пять пациентов ранее не получали RAI из-за неприемлемости, 63% ранее получали ленватиниб, 60% ранее получали сорафениб и 23% получали как сорафениб, так и ленватиниб. Исходный статус работоспособности по шкале ECOG был 0 (48%) или 1 (52%). Средняя продолжительность лечения составила 4,4 месяца в группе кабозантиниба и 2,3 месяца в группе плацебо. Результаты первичного анализа (с датой отсечки 19 августа 2020 г. и медианой периода наблюдения 6,2 месяца для ВБПЗ) и обновленного анализа (с датой отсечки 08 февраля 2021 г. и медианой периода наблюдения 10,1 месяца для ВБПЗ) представлены в таблице 9. Исследование не продемонстрировало статистически значимого улучшения ЧОО для пациентов, рандомизированных в группу кабозантиниба (n=67), по сравнению с плацебо (n=33): 15% против 0%. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБПЗ (медиана наблюдения 6,2 месяца) у пациентов, рандомизированных в группу кабозантиниба (n=125), по сравнению с плацебо (n=62). Был проведен обновленный анализ ВБПЗ и ОВ (медиана наблюдения 10,1 месяца) с участием 258 рандомизированных пациентов, 170 из которых принимали кабозантиниб и 88 — плацебо. Анализ общей выживаемости был ошибочным, поскольку субъекты, получавшие плацебо, с подтвержденным прогрессированием заболевания имели возможность перейти на кабозантиниб. Таблица 9: Результаты эффективности (COSMIC-311) Первичный анализ1 (ITT) — Обновленный анализ2 (Полный ITT) Кабозантиниб (n = 125) — Плацебо (n = 62) — Кабозантиниб (n = 170) — Плацебо (n = 88) Выживание без прогрессирования* Число событий, (%) — 31 (25) — 43 (69) — 62 (36) — 69 (78) Ухудшение прогрессии — 25 (20) — 41 (66) — 50 (29) — 65 (74) Смерть — 6 (4.8) — 2 (3.2) — 12 (7.1) — 4 (4.5) Средняя ВБПЗ в месяцах (96% ДИ) — NE (5.7, NE) — 1.9 (1.8, 3.6) — 11.0 (7.4, 13.8) — 1.9 (1.9, 3.7) Соотношение рисков (96% ДИ)3 — 0.22 (0.13, 0.36) — 0.22 (0.15, 0.32) Р-значение4 — < 0.0001 Общая выживаемость События, n (%) — 17 (14) — 14 (23) — 37 (22) — 21 (24) Соотношение рисков3 (95% ДИ) — 0.54 (0.27, 1.11) — 0.76 (0.45, 1.31) Первичный анализ1 Частота объективного ответа (ЧОО)5 Кабозантиниб (n = 67) — Плацебо (n = 33) Общий ответ, (%) — 10 (15) — 0 (0) Полный ответ — 0 — 0 Частичный ответ — 10 (15) — 0 Стабильное заболевание — 46 (69) — 14 (42) Прогрессирование заболевания — 4 (6) — 18 (55) * Первичный анализ ВБПЗ включал цензуру для нового противоракового лечения. Результаты для ВБПЗ с цензурированием и без него для нового противоракового лечения были согласованными. ДИ - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке 1 Крайний срок первичного анализа — 19 августа 2020 года. 2 Крайняя дата вторичного анализа — 08 февраля 2021 года. 3 Оценено с использованием модели пропорционального риска Кокса. 4 Логарифмический ранговый критерий, стратифицированный по предшествующему приему ленватиниба (да или нет) и возрасту (≤ 65 лет против > 65 лет) в качестве факторов стратификации (по данным IXRS). 5 На основе первых 100 пациентов, включенных в исследование, со средним периодом наблюдения 8,9 месяцев, n=67 в группе кабозантиниба и n=33 в группе плацебо. Улучшение ЧОО не было статистически значимым. Рис 8. Кривая Каплана-Мейера при выживаемости без прогрессирования в исследовании COSMIC-311 (обновлённый анализ [конечная дата: 08 февраля 2021], N=258) Кабозантиниб ПлацебоКабозантиниб Плацебо Вероятность выживаемости без прогрессирования заболеванияВероятность выживаемости без прогрессирования заболевания Месяцы Число в риске Кабозантиниб — 170 — 117 — 59 — 41 — 20 — 4 — 0 Плацебо — 88 — 33 — 11 — 7 — 1 — 0 — 0 Детская популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований кабозантиниба в одной или нескольких подгруппах детской популяции при лечении солидных злокачественных опухолей (информацию о педиатрическом применении см. в разделе 4.2). ADVL 1211 Детская онкологическая группа (COG) провела исследование фазы 1 (ADVL1211) кабозантиниба у детей с солидными опухолями. Подходящие пациенты были ≥2 лет и ≤18 лет. В это исследование были включены пациенты с 3 уровнями доз: 30 мг/м2, 40 мг/м2 и 55 мг/м2 один раз в день по схеме непрерывного дозирования (еженедельное дозирование по ППТ и округление до ближайших 20 мг). Кабозантиниб был дозирован в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) согласно дозировочной номограмме. Цель состояла в том, чтобы определить токсичность, ограничивающую дозу (ТОД), определить рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D), получить предварительные данные о фармакокинетике у детей и изучить эффективность при солидных опухолях. В исследование был включен 41 пациент, из которых 36 подлежали полной оценке. У пациентов были различные солидные опухоли: МРЩЖ (n=5), остеосаркома (n=2), EWS (n=4), рабдомиосаркома (RMS) (n=2), другие саркомы мягких тканей (STS)(n=4), опухоль Вильмса (WT) (n = 2), гепатобластома (n = 2), HCC (n = 2), RCC (n = 3), опухоли центральной нервной системы (CNS) (n = 9) и другие (n=6). Из 36 субъектов в оцениваемой популяции у четырех субъектов (11,1%) был лучший общий ответ на ЧО, а у восьми субъектов (22,2%) была SD (длительностью не менее 6 циклов). Из 12 пациентов с ЧО или SD, превышающим или равным 6 циклам, 10 пациентов находились в группах кабозантиниба 40 мг/м2 или 55 мг/м2 (семь и трое соответственно). Согласно центральному обзору, частичные ответы наблюдались у 2/5 пациентов с МРЩЖ (Медуллярный рак щитовидной железы), у одного пациента с опухолью Вильмса и у одного пациента со светлоклеточной саркомой. ADVL1622 Исследование ADVL1622 оценивало активность кабозантиниба в отдельных солидных опухолях у детей. Это многоцентровое открытое двухэтапное исследование фазы 2 включало следующие слои солидных опухолей: страту без остеосаркомы (включая саркому Юинга, рабдомиосаркому (RMS), нерабдомиосаркому, саркому мягких тканей (NRSTS) и опухоль Вильмса), слой остеосаркомы и редкие слои солидных опухолей (включая медуллярный рак щитовидной железы (MTC), почечно-клеточный рак, печеночно-клеточный рак, гепатобластома, адренокортикальная карцинома и другие солидные опухоли). Кабозантиниб вводили перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования, состоящей из 28-дневных циклов, в дозе 40 мг/м2/сут (кумулятивная недельная доза 280 мг/м2 с использованием дозировочной номограммы). Субъекты были ≥2 и ≤30 лет на момент включения в исследование для всех страт, за исключением верхнего возрастного предела ≤18 лет для MTC, почечно-клеточный рак и печеночно-клеточный рак. Для страт без остеосаркомы и редких опухолей первичной конечной точкой была частота объективных ответов (ЧОО). Для слоя остеосаркомы был использован двухэтапный план, который включал двойные конечные точки объективного ответа (ПО+ЧО), основанные на критериях оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 и критерии успеха лечения, как определено SD в течение ≥4 месяцев. Оценивали фармакокинетику кабозантиниба у детей и подростков (см. раздел 5.2). Сводка результатов эффективности На дату окончания сбора данных (30 июня 2021 г.) 108 из 109 субъектов получили по крайней мере одну дозу кабозантиниба. Каждая статистическая когорта в стратах без остеосаркомы включала 13 субъектов. В этих статистических когортах ответов не наблюдалось. В пласт остеосаркомы вошли 29 человек, в том числе 17 детей (в возрасте от 9 до 17 лет) и 12 взрослых (в возрасте от 18 до 22 лет). В слое остеосаркомы все субъекты ранее получали системную терапию. Частичный ответ наблюдался у одного взрослого и одного ребенка. Уровень контроля над заболеванием (УКнЗ) составил 34,5% (95% ДИ: 17.9, 54.3).

Режим дозирования Терапия препаратом Кабозаниб должна проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Кабозаниб в качестве монотерапии Для пациентов с почечно-клеточным раком, печеночно-клеточным раком и дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуемая доза препарата Кабозаниб составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности. Кабозаниб в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака Рекомендуемая доза препарата Кабозаниб составляет 40 мг один раз в день в комбинации с ниволумабом, вводимым внутривенно в дозе 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Лечение препаратом Кабозаниб следует продолжать до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Лечение ниволумабом должно продолжаться до прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания (см. раздел «Способ применения и дозы» Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата ниволумаб). Коррекция лечения При развитии нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы препарата Кабозаниб (см. Таблицу 1). Когда требуется снижение дозы, рекомендуется уменьшить сначала до 40 мг в день, а затем до 20 мг в день. При приеме препарата Кабозаниб в комбинации с ниволумабом, рекомендуется уменьшить дозу препарата Кабозаниб сначала до 20 мг в день, а затем до 20 мг через день (см. рекомендуемую коррекцию лечения в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата ниволумаб). Временное прекращение терапии рекомендуется при развитии нежелательных реакций 3 или большей степени тяжести или при непереносимой токсичности 2 степени. Снижение дозы рекомендуется в том случае, когда нежелательные реакции будут постоянными, могут стать серьезными или непереносимыми. Если пациент пропустил прием препарата, пропущенная доза не должна приниматься, если до приема следующей дозы осталось меньше 12 часов. Таблица 1 Рекомендуемая коррекция дозы препарата Кабозаниб в случае развития нежелательных реакций Нежелательная реакция и степень тяжести — Коррекция лечения Нежелательные реакции 1 и 2 степени тяжести, которые являются переносимыми и легко купируются — Корректировка дозы обычно не требуется. Рассматривается возможность проведения симптоматического лечения в соответствии с показаниями. Нежелательные реакции 2 степени, которые являются непереносимыми и не могут быть купированы уменьшением дозы или симптоматическим лечением. — Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе. Нежелательные реакции 3 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы) — Временно прекращают лечение до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤ 1 степени тяжести. Проводят симптоматическое лечение в соответствии с показаниями. Рассматривают повторное начало лечения при сниженной дозе. Нежелательные реакции 4 степени (кроме клинически несущественных отклонений лабораторных показателей от нормы) — Временно прекращают лечение. Проводят соответствующее лечение. Если нежелательная реакция разрешается до ≤ 1 степени тяжести, повторно начинают лечение препаратом Кабозаниб при уменьшенной дозе. Если неблагоприятная реакция не устраняется, навсегда прекращают терапию препаратом Кабозаниб. Повышение активности ферментов печени у пациентов с почечно-клеточным раком, получавших препарат Кабозаниб в сочетании с ниволумабом Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 раза, но ≤10 раз от верхней границы нормы (ВГН) без сопутствующего увеличения общего билирубина ≥2 раза от ВГН — Временно прекращают лечение препаратом Кабозаниб и ниволумабом до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена до ≤1 степени тяжести. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами при подозрении на иммуно-опосредованную реакцию (см. инструкцию по применению ниволумаба). Рассматривают повторное начало лечения одним лекарственным препаратом или последовательное возобновление приема обоих лекарственных препаратов после разрешения нежелательной реакции. АЛТ или АСТ >10 раз или >3 раз от ВГН с сопутствующим увеличением общего билирубина ≥2 раза от ВГН — Прекращают терапию препаратом Кабозаниб и ниволумабом. Может быть рассмотрена терапия глюкокортикостероидами при подозрении на иммуно-опосредованную реакцию (см. инструкцию по применению ниволумаба). Примечание: Степени токсичности приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии, версия 4 (NCI-CTCAE v4). Сопутствующая терапия Следует с осторожностью принимать сопутствующие лекарственные препараты, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, а также следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4. Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без или с минимальной способностью индукции или ингибирования CYP3A4. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Раса Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от этнической принадлежности. Пациенты с почечной недостаточностью Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так как безопасность и эффективность в этой популяции не установлены. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B). Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у таких пациентов. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С), так как клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует. Пациенты с сердечной недостаточностью Имеются ограниченные данные у пациентов с сердечной недостаточностью. Какие-либо конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют. Дети Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Метод и путь введения Кабозаниб предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать. Следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 часа до приема и 1 час после приема препарата Кабозаниб.

- Гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ.

Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде использования кабозантиниба в качестве монотерапии Очень часто - анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия - дисгевзия, головная боль, головокружение - повышение артериального давления, кровотечение - дисфония, диспноэ, кашель - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия - ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпь - боль в конечностях - слабость, воспаление слизистой, астения, периферический отёк - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови Часто - абсцесс, пневмония - нейтропения, лимфопения - дегидратация, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия - периферическая нейропатия - шум в ушах - тромбоз вен - легочная эмболия - перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту, дисфагия - печеночная энцефалопатия - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос, гиперкератоз, покраснение кожи - мышечный спазм, боль в суставах - протеинурия - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови Нечасто - судороги, нарушение мозгового кровообращения, синдром задней обратимой энцефалопатии - острый инфаркт миокарда - гипертонический криз, артериальный тромбоз, артериальная эмболия - пневмоторакс - глоссодиния - холестатический гепатит - остеонекроз челюсти - осложнение заживления раны Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - аневризмы и расслоения артерии - кожный васкулит Побочные реакции кабозантиниба в комбинации с ниволумабом Очень часто - инфекция верхних дыхательных путей - гипотиреоз, гипертиреоз - снижение аппетита - дисгевзия, головокружение, головная боль - повышение артериального давления - дисфония, диспноэ, кашель - диарея, рвота, тошнота, запор, стоматит, боль в животе, диспепсия - ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), сыпь, зуд - скелетно-мышечная боль, боль в суставах, мышечный спазм - протеинурия - слабость, лихорадка, отёк - повышение активности АЛТ и АСТ в плазме крови, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, тромбоцитопения, повышение концентрации креатинина в крови, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, повышение общего билирубина, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела Часто - пневмония - эозинофилия - гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию) - недостаточность коры надпочечников - дегидратация - периферическая нейропатия - шум в ушах - сухость глаза, нечёткость зрения - мерцательная аритмия, тахикардия - тромбоз - пневмонит, легочная эмболия, кровотечение из носа, плевральный выпот - колит, гастрит, боль в ротовой полости, сухость во рту, геморрой - гепатит - алопеция, сухость кожи, эритема, изменение цвета волос - артрит - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность - боль, боль в груди - повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови Нечасто - реакция гиперчувствительности, связанная с инфузией - гипофизит, тиреоидит - аутоиммунный энцефалит, синдром Гийена - Барре, миастенический синдром - увеит - миокардит - пневмоторакс - панкреатит, перфорация тонкого кишечника, глоссодиния - псориаз, крапивница - миопатия, остеонекроз челюсти, свищ - нефрит Редко - артериальная эмболия Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - разрежение желчных протоков - кожный васкулит При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специфического лечения при передозировке кабозантинибом не существует, и возможные симптомы передозировки не установлены. В случае подозрения на передозировку следует приостановить прием кабозантиниба и назначить поддерживающую терапию. Метаболические клинико-лабораторные параметры следует контролировать не реже одного раза в неделю или, если это целесообразно, для оценки любых возможных тенденций изменения. Побочные реакции, связанные с передозировкой, следует лечить симптоматически.

Специальные предупреждения Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменение дозы препарата. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), протеинурию и отклонения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота). Устранение нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы: В опорном клиническом исследовании (METEOR) у пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных явлений произошли соответственно у 59,8 % и 70 % пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3 % пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до временного прекращения терапии - 38 дней. В клиническом исследовании (CABOSUN) у пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 46 % и 73 % пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. В клиническом исследовании (CA2099ER) у пациентов с распространённым почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в первой линии лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных явлений кабозантиниба или ниволумаба наблюдалось у 54,1% и 73,4% пациентов, соответственно. Снижение дозы дважды потребовалось у 9,4% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 106 дней, а до первого временного прекращения терапии – 68 дней. В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком после предшествующей системной терапии, снижение дозы и временное прекращение терапии произошли у 62 % и 84 % пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. Снижение дозы дважды потребовалось у 33 % пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 38 дней, а до временного прекращения терапии – 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательное наблюдение за состоянием. В клиническом исследовании (COSMIC-311) при дифференцированной карциноме щитовидной железы снижение дозы и прерывание дозы наблюдалось у 67% и 71% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. Двухкратное снижение дозы потребовалось у 33% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составило 57 дней, а до прекращения приема первой дозы — 38,5 дней. Гепатотоксичность У пациентов, принимающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминострансферазы (АСТ) и билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать во время лечения. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом (то есть, когда альтернативная причина не очевидна), следует соблюдать рекомендации по изменению дозы в Таблице 1. При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, у пациентов с почечно-клеточным раком отмечалась более высокая частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести в сравнении с монотерапией кабозантинибом. Перед началом лечения и периодически в течение всего периода лечения следует контролировать ферменты печени. Необходимо следовать руководствам по лечению для обоих препаратов (см. Инструкцию по медицинскому применению ниволумаба). Сообщалось о редких случаях синдрома разрежения желчных протоков. Все случаи произошли у пациентов, которые получали ингибиторы иммунных контрольных точек до или одновременно с лечением кабозантинибом. Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У более высокой относительной доли пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью B) развилась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом. Кабозаниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C). Печеночная энцефалопатия В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком печеночная энцефалопатия чаще отмечалась в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с печеночно-клеточным раком с нарушением функции печени такие не печеночные реакции могут быть провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии. Перфорации и свищи При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в желудочно-кишечный тракт или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом, которые невозможно контролировать должным образом. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения обезвоживания, электролитного дисбаланса и потери веса следует начать незамедлительное медицинское лечение, включая симптоматическое лечение противорвотными средствами, противодиарейными препаратами или антацидами. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Таблицу 1). Тромбоэмболия При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком, принимавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения. Кровотечение При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Пациенты с тяжелым кровотечением в анамнезе должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение. В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком случаи кровотечения с летальным исходом регистрировались чаще в группе пациентов, принимавших кабозантиниб, чем в группе плацебо. Предрасполагающие факторы риска для тяжелого кровотечения в популяции с распространенным печеночно-клеточным раком могут включать инвазию опухоли крупных кровеносных сосудов и наличие цирроза печени в качестве исходного заболевания, что приводит к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследовании CELESTIAL были исключены пациенты с сопутствующей антикоагулянтной терапией или пациенты, принимающие антиагрегантные средства. Пациенты с варикозным расширением вен с кровотечением или с высоким риском возникновения кровотечения, не получавших или частично получавших терапию, также были исключены из этого исследования. Из клинического исследования у пациентов с распространённым почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), были исключены пациенты, получавшие антикоагулянты в терапевтических дозах. Аневризмы и расслоения артерии Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертонией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоениям артерии. Пациенты с факторами риска, такими как гипертензия или аневризма в анамнезе, должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Тромбоцитопения В клиническом исследовании (CELESTIAL) у пациентов с печеночно-клеточным раком и в исследовании (COSMIC-311) у пациентов дифференцированной карциномой щитовидной железы отмечались тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 1). Осложнения заживления раны При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства. Артериальная гипертензия При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии, в том числе гипертонического криза. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, лечение кабозантинибом следует прервать до восстановления нормальных значений артериального давления, после чего прием кабозантиниба можно возобновить в сниженной дозе. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить. Остеонекроз При приеме кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Перед началом приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом следует проводить осмотр полости рта. Следует проинформировать пациентов о правилах гигиены полости рта. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, вызывающие остеонекроз челюсти, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует отменить у пациентов с остеонекрозом челюсти. Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии). При развитии тяжелой формы ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозой. Протеинурия При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить. Синдром задней обратимой энцефалопатии При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии. Возможность развития этого синдрома следует рассматривать у любого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса. Лечение кабозантинибом следует отменить у пациентов при развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии. Удлинение QT интервала Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний). Дисфункция щитовидной железы Всем пациентам рекомендуется базовая лабораторная оценка функции щитовидной железы. Пациентов с гипотиреозом в анамнезе или гипертиреозом следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом следует тщательно наблюдать за всеми пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. На протяжении всего лечения кабозантинибом следует периодически контролировать функцию щитовидной железы. Пациентов, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой. Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей Увеличенная частота нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию) была связана с приемом кабозантиниба. Гипокальциемия наблюдалась при применении кабозантиниба с более высокой частотой и/или повышенной тяжестью (включая 3 и 4 степени) у пациентов с раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с другими видами рака. Рекомендуется контролировать биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с печеночно-клеточным раком могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы (см. Таблицу 1). Индукторы и ингибиторы CYP3A4 Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременное введение кабозантиниба с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с мощным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного приема препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом. Субстраты Р-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом, транспортной активности P-гликопротеина в системе двунаправленного анализа с использованием MDCK-MDR1-клеток. Таким образом, кабозантиниб может иметь способность увеличивать концентрации совместно вводимых субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Пациенты должны быть предупреждены о возможном воздействии при одновременном применении кабозантиниба и субстратов P-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан). Ингибиторы MRP2 Прием ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами MRP2 (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин). Вспомогательные вещества Лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы следует отказаться от приема препарата. Натрий Препарат Кабозаниб содержит в своем составе менее 1 ммоль натрия на таблетку. Исходя из этого количества, можно считать, что препарат «свободен натрия». Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины-партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться «эффективными методами контрацепции», их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод. Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует использовать во время беременности, только если клиническое состояние женщины не требует лечения кабозантинибом. Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует посоветовать обратиться за консультацией специалиста и рассмотреть вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения.

Влияние других лекарственных препаратов на кабозантиниб. Ингибиторы и индукторы CYP3A4 Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29 %) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38 %). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом. Одновременное применение мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77 %). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом. Препараты, изменяющие рН желудочного сока Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC). Коррекция дозы не требуется при совместном применении препаратов, изменяющих рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды), с кабозантинибом. Ингибиторы MRP2 Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привезти к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови. Секвестранты желчных кислот Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно. Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты. Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных конрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод. Влияние кабозантиниба на фармакокинетику варфарина не исследовалось. Возможно взаимодействие с варфарином. В случае такой комбинации следует контролировать значения международного нормализованного отношения. Субстраты Р-гликопротеина Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 мкМ), но не субстратом, транспортной активности P-гликопротеина в системе двунаправленного анализа с использованием MDCK-MDR1-клеток. Таким образом, кабозантиниб может увеличивать концентрации в плазме крови совместно применяемых субстратов P-гликопротеина. Пациенты должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении кабозантиниба и субстратов P-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!