Кайендра таблетки 2 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,25 мг Одна таблетка содержит: активное вещество – сипонимод 0,25 мг (в виде сипонимода и кислоты фумаровой, сокристалла 0,278 мг), вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), глицерина дибегенат, кремния диоксид коллоидный безводный Оболочка таблетки: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг Одна таблетка содержит: активное вещество – сипонимод 2,0 мг (в виде сипонимода и кислоты фумаровой, сокристалла 2,224 мг) вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), глицерина дибегенат, кремния диоксид коллоидный безводный Оболочка таблетки: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,25 мг Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, со скошенными краями, без риски, с гравировкой «T» на одной стороне и «» – на другой, диаметром около 6.1 мм. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с гравировкой «II» на одной стороне и «» – на другой, диаметром около 6.1 мм.

- лечение взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) с активным течением заболевания, о котором свидетельствуют рецидивы или признаки воспалительной активности при визуализации.

Механизм действия Сипонимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Сипонимод селективно связывается с двумя из пяти рецепторов S1P, сопряженных с G-белками (GPCR), а именно с S1P1 и S1P5. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления. Фармакодинамическое действие Уменьшение числа лимфоцитов периферической крови Сипонимод вызывает дозозависимое уменьшение числа лимфоцитов периферической крови в течение 6 часов после приема первой дозы, что связано с обратимой секвестрацией лимфоцитов в лимфоидных тканях. На фоне продолжительного ежедневного приема количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего срединного значения (90% ДИ), приблизительно равного 0,560 (0,271-1,08) клеток/нЛ, что составляет 20-30% от исходного уровня у типичных пациентов с ВПРС неяпонского происхождения с генотипом изофермента CYP2C9*1*1 или *1*2. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при продолжительном ежедневном приеме. У подавляющего большинства (90%) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню в течение 10 дней после прекращения терапии. Остаточный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3-4 недель после приема последней дозы препарата. Частота и ритм сердечных сокращений Прием сипонимода вызывает временное уменьшение ЧСС и атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы 4.4 и 4.8), что по механизму действия связано с активацией связанных с G-белком калиевых каналов внутреннего выпрямления посредством стимуляции рецепторов S1P1, приводящей к гиперполяризации клеток и снижению возбудимости. По причине функционального антагонизма сипонимода к рецепторам S1P1 при начальном подборе дозы возникает последовательная десенсибилизация каналов GIRK, происходящая до достижения поддерживающей дозы. Потенциал к удлинению интервала QT Влияние терапевтических (2 мг) и сверхтерапевтических (10 мг) доз сипонимода на реполяризацию сердца исследовалось в специальном QT-исследовании. Результаты не подтвердили наличие аритмогенного потенциала, связанного с пролонгацией интервала QT при приеме сипонимода. Через 3 часа после приема дозы сипонимода увеличивалось среднее плацебо-скорректированное значение QTcF (ΔΔQTcF) с поправкой по исходному значению, более чем на 5 мс, средний максимальный эффект составил 7,8 мс при приеме дозы 2 мг и 7,2 мс при дозе 10 мг. Верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для ΔΔQTcF во всех временных точках оставалась ниже 10 мс. Категориальный анализ не выявил случаев удлинения интервала QTc >480 мс на фоне лечения, случаев удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного уровня и случаев увеличения скорректированного или нескорректированного значения QT/QTc >500 мс. Функция легких Прием одной или нескольких доз препарата в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при проведении оценки по величине ОФВ1 и мгновенной объемной скорости выдоха 25-75% (МОС 25–75) от форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). При однократном приеме нетерапевтической дозы (>10 мг) отмечена небольшая тенденция к снижению ОФВ1. Прием нескольких доз приводил к легким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75% вне зависимости от величины дозы и времени суток, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность сипонимода изучалась в исследовании III фазы по оценке дозы 2 мг один раз в сутки у пациентов с ВПРС. Исследование A2304 (EXPAND) с участием пациентов с ВПРС Исследование A2304 являлось рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, управляемым по длительности событий и периода последующего наблюдения исследованием III фазы у пациентов с ВПРС с документально подтвержденными признаками прогрессирования в предшествующие 2 года при отсутствии или независимо от рецидивов, отсутствии доказательств рецидива в течение 3 месяцев до включения в исследование и с медианным баллом по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 3,0 до 6,5 на момент зачисления в исследование. Исходная медиана EDSS составляла 6,0. Пациенты старше 61 года не были включены в исследование. Что касается активности заболевания, признаки, характерные для воспалительной активности в ВПРС, могут быть связаны с рецидивом либо с выполнением визуализационных исследований (т.е. Gd-усиливающие поражения на T1-взвешенных изображениях или активные [новые или увеличивающиеся] поражения на T2-взвешенных изображениях). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема сипонимода 2 мг один раз в сутки или плацебо. Клинические оценки проводили при скрининге, каждые 3 месяца и во время рецидива. Оценки МРТ проводили при скрининге и каждые 12 месяцев. Первичной конечной точкой исследования являлось время до 3-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидности (CDP), определяемое как увеличение не менее чем на 1 балл от исходного значения EDSS (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным значением EDSS 5,5 или более), поддерживаемое в течение 3 месяцев. Ключевыми вторичными конечными точками являлись время до 3-месячного подтвержденного ухудшения не менее чем на 20% от исходного значения теста 25-футовой ходьбы с учётом времени (T25W) и изменение объема поражения на T2-взвешенном изображении по сравнению с исходным значением. Дополнительные вторичные конечные точки включали время до 6-месячного CDP, процентное изменение объема мозга и показатели активности воспалительного заболевания (частота рецидива за год; поражения, оцененные методом МРТ). Эксплоративной конечной точкой исследования являлось изменение скорости когнитивной обработки, выявленное с применением теста на сопоставление символов и цифр. Продолжительность исследования была различной для отдельных пациентов (медиана продолжительности исследования составила 21 месяц, диапазон: от 1 дня до 37 месяцев). Исследование включало рандомизацию 1651 пациента либо в группу приема сипонимода 2 мг (N=1105), либо плацебо (N=546); 82% пациентов, получавших сипонимод, и 78 % пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. На начало исследования медиана возраста составляла 49 лет, средняя продолжительность заболевания – 16 лет, а средний балл по шкале EDSS — 6,0. У 64% пациентов не было рецидивов в течение 2 лет до начала исследования, а у 76% не имелось гадолиний (Gd)-усиливающих поражений на исходном МРТ-сканировании. 78% пациентов ранее получали терапию по поводу РС. Время начала 3-месячного и 6-месячного CDP было значимо отсрочено для сипонимода, со снижением риска 3-месячного CDP на 21% по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR] 0,79, p=0,0134) и снижением риска 6-месячного CDP на 26% по сравнению с плацебо (HR 0,74, р=0,0058). Рисунок 1Пациенты с 3- и 6-месячным CDP на основе кривых Каплана-Мейера для EDSS (анализ по полной выборке, исследование A2304) Время до 3-месячного CDP по сравнению с плацебо — Время до 6-месячного CDP по сравнению с плацебо (первичная конечная точка)Процент пациентов с 6-месячным CDPПроцент пациентов с 6-месячным CDPПроцент пациентов с 3-месячным CDPПроцент пациентов с 3-месячным CDPЧисло пациентов с рискомЧисло пациентов с рискомПлацебо (N = 546)Плацебо (N = 546)Сипонимод (N = 1099)Сипонимод (N = 1099)СипонимодСипонимодПлацебоПлацебо00101020203030404050500010102020303040405050006612121818242430303636424200661212181824243030363610991099947947781781499499289289101101440054654646346335235222322312412435350000Число пациентов с рискомЧисло пациентов с рискомСипонимодСипонимодПлацебоПлацебо1099109996096081181152552530630610610655546546473473361361230230128128373711 Соотношение рисков: 0,74, p = 0,0058; (95 % ДИ: 0,60, 0,92); снижение риска: 26 %Соотношение рисков: 0,74, p = 0,0058; (95 % ДИ: 0,60, 0,92); снижение риска: 26 %Соотношение рисков: 0,79, p = 0,0134; (95 % ДИ: 0,65, 0,95); снижение риска: 21 %Соотношение рисков: 0,79, p = 0,0134; (95 % ДИ: 0,65, 0,95); снижение риска: 21 % Месяц исследованияМесяц исследованияМесяц исследованияМесяц исследования Таблица 3 Клинические и МРТ результаты исследования A2304 Конечные точки — A2304 (EXPAND) Сипонимод 2 мг (n=1099) — Плацебо (n=546) Клинические конечные точки Основная конечная точка эффективности: Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 3 месяца (основная конечная точка) — 26,3% — 31,7% Снижение риска 1 — 21% (p=0,0134) Процентная доля пациентов с подтвержденным 20% увеличением значения теста 25-футовой ходьбы за 3 месяца — 39,7% — 41,4% Снижение риска1 — 6% (p=0,4398) Процентная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием степени инвалидизации за 6 месяцев — 19,9% — 25,5% Снижение риска 1 — 26% [(p=0,0058)]6 Частота рецидива за год (ARR) — 0,071 — 0,152 Снижение частоты2 — 55% [(p<0,0001)] 6 Конечные точки МРТ Изменение объема поражения от исходного T2-взвешенных изображений (мм3)3 — +184 мм3 — +879 мм3 Различие в изменении объема поражения T2-взвешенных изображений — –695 мм3 (p<0,0001) 7 Процентное изменение объема головного мозга от исходного значения (95% ДИ)3 — –0,497% — -0,649% Различие в процентном изменении объема головного мозга — 0,152% [(p=0,0002)]6 Среднее суммарное количество Gd-усиливающих поражений на T1-взвешенных изображениях (95% ДИ)4 — 0,081 — 0,596 Снижение частоты — 86% [(p<0,0001)] 6 Доля пациентов с ухудшением в 4 балла, выявленным с применением теста на сопоставление символов и цифр5 — 16,0% — 20,9% Снижение риска1 — 25% [(p=0,0163)]6 Из моделирования Кокса для времени до прогрессирования Из модели для событий рецидива Среднее значение за 12 и 24 месяца До 24 месяцев Подтверждено через 6 месяцев [Номинальное p-значение для конечных точек, не включенных в многоуровневое тестирование и не скорректированных на множественность] Неподтвержденное p-значение; процедура многоуровневого тестирования прекращена до достижения конечной точки Результаты исследования продемонстрировали переменное, но последовательное снижение риска во время 3- и 6-месячного CDP для сипонимода по сравнению с плацебо в подгруппах, сформированных на основании половой принадлежности, возраста, активности рецидива до исследования, исходной активности заболевания по результатам МРТ, продолжительности заболевания и исходных показателей инвалидности. В подгруппе пациентов (n=779) с активным заболеванием (определяемым как пациенты с рецидивом за 2 года до исследования и/или с исходным наличием Gd-усиливающих поражений на T1-взвешенных изображениях) исходные характеристики были аналогичны общей популяции. На начало исследования медиана возраста составляла 47 лет, средняя продолжительность заболевания 15 лет, а средний балл по шкале EDSS 6,0. Время до начала 3-месячного и 6-месячного CDP было значимо отсрочено у пациентов с активным заболеванием, принимавших сипонимод, на 31% по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR] 0,69; 95% ДИ: 0,53, 0,91) и на 37% по сравнению с плацебо (HR 0,63; 95% ДИ: 0,47, 0,86) соответственно. Частота ARR (подтвержденных рецидивов) снижалась на 46% (соотношение ARR 0,54; 95% ДИ: 0,39, 0,77) по сравнению с плацебо. Относительное снижение частоты суммарного числа Gd-увеличивающих поражений на T1-взвешенных изображениях за 24 месяца составило 85% (соотношение рисков 0,155; 95% ДИ: 0,104, 0,231) по сравнению с плацебо. Различия в изменении объема поражения на Т2-взвешенных изображениях и в процентах изменения объема головного мозга (в среднем за 12 и 24 месяца) по сравнению с плацебо составили –1163 мм3 (95% ДИ: –1484, –843 мм3) и 0,141% (95% ДИ: 0,020, 0,261%) соответственно. Рисунок 2Пациенты с трех- и шестимесячным CDP на основе кривых Каплана-Мейера для EDSS-подгруппа с активным ВПРС (анализ по полной выборке, исследование A2304) Время до 3-месячного CDP по сравнению с плацебо — Время до 6-месячного CDP по сравнению с плацебо (первичная конечная точка)Процент пациентов с 6-месячным CDPПроцент пациентов с 6-месячным CDPПроцент пациентов с 3-месячным CDPПроцент пациентов с 3-месячным CDPЧисло пациентов с рискомЧисло пациентов с рискомПлацебо (N = 263)Плацебо (N = 263)Сипонимод (N = 516)Сипонимод (N = 516)СипонимодСипонимодПлацебоПлацебо001010202030304040505000101020203030404050500066121218182424303036364242006612121818242430303636 516 516439439376376245245149149 48 481100263263221221164164112112 68 6819190000Число пациентов с рискомЧисло пациентов с рискомСипонимодСипонимодПлацебоПлацебо 516 516447447391391258258156156 51 51112632632252251711711151156868202000 Соотношение рисков: 0,63 (95 % ДИ: 0,47, 0,86); снижение риска: 37 %Соотношение рисков: 0,63 (95 % ДИ: 0,47, 0,86); снижение риска: 37 %Соотношение рисков: 0,69 (95 % ДИ: 0,53, 0,91); снижение риска: 31 %Соотношение рисков: 0,69 (95 % ДИ: 0,53, 0,91); снижение риска: 31 % 00Месяц исследованияМесяц исследованияМесяц исследованияМесяц исследования 00 В подгруппе пациентов (n=827) без признаков и симптомов активного заболевания (определяемым как пациенты с рецидивом за 2 года до исследования и с исходным наличием Gd-усиливающих поражений на T1-взвешенных изображениях) влияние на 3-месячный и 6-месячный CDP было небольшим (снижение риска составило 7% и 13% соответственно). Последующий анализ исследования A2304 (EXPAND) показал, что сипонимод задерживает прогрессирование до EDSS ≥7,0 (поддерживается до конца исследования, т.е. времени до инвалидной коляски), что приводит к снижению риска на 38% (HR по модели Кокса 0,62; 95% ДИ: 0,41, 0,92). По оценке Каплана-Мейера процент пациентов, достигших EDSS ≥7,0 к 24 месяцу, составил 6,97% в группе сипонимода и 8,72% в группе плацебо. В подгруппе пациентов с активным ВПРС снижение риска составило 51% (HR 0,49; 95% ДИ: 0,27, 0,90), а оценки Каплана-Мейера на 24 месяце составили 6,51% в группе сипонимода и 8,69% в группе плацебо. Поскольку эти результаты носили исследовательский характер, их следует интерпретировать с осторожностью. Пациенты детского возраста Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство предоставлять на рассмотрение результаты исследований с применением сипонимода в одной или больше подгруппах популяции детского возраста при лечении рассеянного склероза (информацию по педиатрическому применению препарата см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение сипонимодом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения для пациентов необходимо провести генотипирование на CYP2C9, чтобы определить их статус метаболизатора CYP2C9. Не следует применять сипонимод у пациентов с генотипом CYP2C9*3*3. Метод и путь введения Перорально. Сипонимод принимают независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Частота применения с указанием времени приема Рекомендуемая поддерживающая доза у пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3 составляет 1 мг при приеме один раз в сутки (четыре таблетки по 0,25 мг). Рекомендуемая поддерживающая доза сипонимода для всех остальных пациентов с генотипом CYP2C9 составляет 2 мг. Кайендра предназначена для приема один раз в сутки. Длительность лечения Лечение следует начинать с постепенного увеличения дозы в течение 5 дней. Лечение начинают с приема дозы 0,25 мг один раз в сутки на первый и второй дни с последующим приемом доз 0,5 мг один раз в сутки на третий день, 0,75 мг один раз в сутки на четвертый день и 1,25 мг один раз в сутки на пятый день для достижения предписанной пациенту поддерживающей дозы сипонимода, начиная с шестого дня (см. таблицу 1). В течение первых 6 дней начала лечения рекомендуемую суточную дозу следует принимать один раз в сутки утром независимо от приема пищи. Таблица 1Режим титрации дозы для достижения поддерживающей дозы Титрация — Доза титрации — Режим титрации — Доза День 1 — 0,25 мг — 1 x 0,25 мг День 2 — 0,25 мг — 1 x 0,25 мг День 3 — 0,5 мг — 2 x 0,25 мг — ТИТРАЦИЯ День 4 — 0,75 мг — 3 x 0,25 мг День 5 — 1,25 мг — 5 x 0,25 мг День 6 — 2 мг 1 — 1 x 2 мг 1 — ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ 1Рекомендуемая поддерживающая доза у пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3 составляет 1 мг при приеме один раз в сутки (4 x 0,25 мг). Дополнительное воздействие 0,25 мг на пятый день не ставит под угрозу безопасность пациента. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Пропущенная доза (дозы) во время начала лечения В течение первых шести дней лечения, если пропущена доза подбора одного дня, лечение необходимо начать повторно с применением новой упаковки для титрации дозы. Пропущенная доза после шестого дня В случае пропуска дозы последующую дозу следует принимать в обычное время на следующий день; эту последующую дозу не нужно удваивать. Повторное начало поддерживающей терапии после прерывания лечения В случае прерывания поддерживающей терапии на четыре или более последовательных ежедневных доз, прием сипонимода необходимо начать повторно с применением новой упаковки для титрации дозы. Прекращение терапии сипонимодом В редких случаях после прекращения применения другого модулятора рецептора S1P сообщалось о тяжелом обострении заболевания, включая возобновление его симптомов. Следует рассмотреть возможность серьезного обострения заболевания после прекращения лечения сипонимодом. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления соответствующих признаков возможного серьезного обострения или возвращения высокой активности заболевания после прекращения приема сипонимода и назначения соответствующего лечения по мере необходимости. После прекращения терапии сипонимодом он остается в крови до 10 дней. Начало других видов терапии в течение этого временного периода приведет к сопутствующему воздействию сипонимода. У подавляющего большинства (90%) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню в течение 10 дней после прекращения терапии. Однако, в течение 3-4 недель после приема последней дозы препарата могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммунодепрессантов в течение этого периода может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, и поэтому следует соблюдать осторожность в течение 3–4 недель после приема последней дозы. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения препарата Кайендра необходимо обратиться к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ, входящему в состав препарата; • синдром иммунодефицита; • прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе; • злокачественные новообразования в активной фазе; • тяжелая печеночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью); • пациенты, у которых в течение предыдущих 6 месяцев диагностировали инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, инсульт/транзиторную ишемическую атаку (ТИА), декомпенсированную сердечную недостаточность (требовавшую стационарного лечения) или сердечную недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); • пациенты с атриовентрикулярной (АВ) блокадой II степени типа Мобитц II, АВ блокадой III степени, синоатриальной блокадой сердца или синдромом слабости синусового узла в анамнезе, если они не используют кардиостимулятор; • пациенты, гомозиготные по генотипу CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор); • во время беременности и у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию.

Очень часто: • головная боль • артериальная гипертензия • повышение показателей функции печени Часто: • опоясывающий лишай (Herpes zoster) • меланоцитарный невус • базально-клеточная карцинома • лимфопения • головокружение, судороги, тремор • макулярный отек • брадикардия, атриовентрикулярная блокада (первой и второй степени) • тошнота, диарея • боль в конечностях • периферический отек, астения • снижение показателей функции легких Нечасто: • плоскоклеточная карцинома Редко: • прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Неизвестно: • криптококковый менингит При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

При развитии передозировки при первом приеме препарата или во время фазы титрации следует контролировать состояние пациента с целью выявления вероятных признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продления наблюдения до утра следующего дня. Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления, частоты пульса с проведением ЭКГ исследования. Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не удаляется в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.

Риск инфекций Основным фармакодинамическим эффектом сипонимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Воздействие сипонимода на иммунную систему может увеличить риск развития инфекций. Перед началом лечения нужно получить результаты недавнего полного анализа крови (то есть в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии). Также рекомендуется проводить оценку полного анализа крови через 3-4 месяца после начала лечения и в дальнейшем не реже одного раза в год, а также в случае появления признаков инфекции. При подтверждении абсолютного числа лимфоцитов <0,2 x 109/л следует выполнить снижение дозы до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях снижали дозу сипонимода у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов <0,2 x 109/л. Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов <0,2 x 109/л у пациента, уже получающего сипонимод 1 мг, должно привести к прерыванию терапии сипонимодом до тех пор, пока уровень не достигнет 0,6 x 109/л, при котором можно будет рассмотреть возможность повторного начала лечения сипонимодом. У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения следует отложить до выздоровления. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на число лимфоцитов периферической крови, могут сохраняться в течение 3–4 недель после отмены приема препарата, в течение всего этого периода следует сохранять бдительность в отношении инфекции (см. раздел «Указания на наличие риска симптомов отмены»). Пациентов следует проинструктировать относительно немедленного сообщения своему лечащему врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение сипонимодом следует приостановить. Сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ) при использовании сипонимода. Для пациентов с симптомами и признаками, соответствующими КМ, следует выполнить оперативную диагностическую оценку. Лечение сипонимодом следует приостановить до исключения КМ. В случае диагностирования КМ следует начать соответствующее лечение. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении модуляторов рецептора S1P, включая сипонимод, и других препаратов для лечения рассеянного склероза (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Врачи должны внимательно наблюдать за клиническими симптомами или результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение сипонимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении ПМЛ, лечение сипонимодом следует прекратить. Инфекция вирусом герпеса При применении сипонимода в любое время могли возникнуть случаи инфекции вирусом герпеса (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванного вирусами Varicella zoster (VZV)). В случае развития герпесного менингита или менингоэнцефалита прием сипонимода следует прекратить и назначить соответствующее лечение герпесной инфекции. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать для выявления антител к VZV перед началом терапии (см. раздел «Вакцинация» ниже). Вакцинация При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин во время приема сипонимода пациентами и в течение 4 недель после прекращения лечения. Эффективность вакцинации может снижаться при ее выполнении во время лечения сипонимодом. Рекомендуется прервать лечение за 1 неделю до плановой вакцинации и на 4 недели после проведения вакцинации. При прекращении терапии сипонимодом для вакцинации следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. раздел «Указания на наличие риска симптомов отмены» ниже). Сопутствующее лечение с применением противоопухолевой, иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапией Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью в связи с риском аддитивных эффектов на иммунную систему во время такой терапии. Макулярный отек Макулярный отек с визуальными симптомами или без них чаще отмечался при использовании сипонимода (1,8%), чем при плацебо (0,2%). Большинство случаев возникало в течение первых 3-4 месяцев терапии. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологической оценки. Так как случаи макулярного отека также имели место при долгосрочном лечении, пациентам следует сообщать о нарушениях зрения в любое время в ходе терапии сипонимодом, а также рекомендуется провести осмотр глазного дна, включая макулярную область. Не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов с макулярным отеком до разрешения данного состояния. Сипонимод следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, увеитом в анамнезе или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки в связи с потенциальным повышением риска развития макулярного отека. Этим пациентам рекомендуется прохождение офтальмологического обследования до начала терапии и регулярно в ходе лечения сипонимодом с целью выявления макулярного отека. Продолжение терапии сипонимодом у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. При развитии у пациента макулярного отека рекомендуется прекратить прием сипонимода. Решение о том, следует ли повторно начинать лечение сипонимодом после исчезновения макулярного отека, должно учитывать потенциальную пользу и риски для пациента в индивидуальном порядке. Брадиаритмия Начало лечения сипонимодом приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также может быть связано с атриовентрикулярной блокадой. Поэтому в начале лечения применяется схема титрации дозы для достижения поддерживающей дозы на шестой день. После первой титрации дозы снижение ЧСС начинается в течение одного часа, а снижение в первый день становится максимальным примерно через 3-4 часа. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, причем максимальное снижение по сравнению с первым днем (исходный уровень) достигается на 5-6-й день. Наибольшее суточное снижение абсолютной среднечасовой ЧСС после приема дозы наблюдается в первый день, при этом частота пульса снижается в среднем на 5-6 ударов в минуту (уд./мин). Снижение после приема дозы в следующие дни менее выражено. При продолжении приема доз сердечный ритм начинает увеличиваться через 6 дней и достигает уровня плацебо в течение 10 дней после начала лечения. Значения ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдались редко. Замедления атриовентрикулярной проводимости проявляются в большинстве случаев в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени (удлиненный PR-интервал на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокада II степени, обычно тип Мобитц I (блокада Венкебаха), наблюдались у менее, чем 1,7% пациентов на момент начала лечения. Большинство брадиаритмических явлений или задержек атриовентрикулярной проводимости были бессимптомными, преходящими, устранялись в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения. В случае возникновения симптомов после приема дозы (головокружение, некардиальная боль в грудной клетке и головная боль) следует начать соответствующее клиническое лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов. При необходимости снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить путем приема парентеральных доз атропина или изопреналина. Рекомендации по инициированию лечения у пациентов с определенными, ранее существовавшими заболеваниями сердца В качестве меры предосторожности пациенты со следующими сердечными заболеваниями должны находиться под наблюдением в течение 6 часов после приема первой дозы сипонимода на наличие признаков и симптомов брадикардии: • синусовая брадикардия (ЧСС ниже 55 уд./мин); • АВ-блокада I или II степени (тип Мобитц I), • инфаркт миокарда в анамнезе; • сердечная недостаточность в анамнезе (пациенты с классом I и II по NYHA). Для этих пациентов рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) перед приемом дозы и в конце периода наблюдения. Если после приема дозы возникает брадиаритмия или симптомы, связанные с проводимостью, либо если на ЭКГ через 6 часов после приема дозы отмечается новое начало АВ-блокады II степени или выше, или скорректированный интервал QTc 500 мсек и более, следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до разрешения симптомов/восстановления показателей. В случае, если требуется фармакологическое лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи с повторением 6-часового мониторинга после второй дозы. Из-за риска серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии сипонимод не следует применять у пациентов со следующими нарушениями: • симптоматическая брадикардия или рецидивирующие обмороки в анамнезе; • неконтролируемая гипертензия, или • тяжелое нелеченое апноэ сна. У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски; до начала лечения следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга. При изучении QT не было значимого прямого пролонгирующего QT эффекта, и сипонимод не ассоциировался с аритмогенным потенциалом, связанным с удлинением интервала QT. Начало лечения может привести к снижению ЧСС и косвенному удлинению интервала QT во время фазы титрования. Сипонимод не изучался у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мсек) или у тех, кто получал лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT. Если лечение сипонимодом рассматривается у пациентов с предварительно существующим клинически значимым пролонгированием QT или уже проходящих лечение пролонгирующими QT лекарственными средствами с известными аритмогенными свойствами, следует до начала лечения получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга в начале лечения. Применение сипонимода не изучалось у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарственными средствами класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств класса IА и III ассоциировано со случаями развития нарушений сердечного ритма типа torsades de pointes у пациентов с брадикардией. Поскольку в начале лечения происходит снижение ЧСС, сипонимод не следует использовать одновременно с этими лекарственными средствами во время начала лечения. Опыт применения у пациентов, получавших сопутствующую терапию блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем) или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), ограничен, поскольку эти лекарственные средства не были изучены у пациентов, получавших сипонимод. Одновременный прием этих препаратов во время начала лечения может быть связан с тяжелой брадикардией и сердечной блокадой. Лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, одновременно принимающих эти препараты, по причине потенциального аддитивного влияния на ЧСС. У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски. Если во время начала лечения сипонимодом рассматривается сопутствующее лечение одним из вышеуказанных веществ, следует обратиться к кардиологу относительно перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, или соответствующего мониторинга для инициации лечения. Брадиаритмический эффект более выражен при применении сипонимода одновременно с бета-адреноблокаторами. У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить ЧСС в состоянии покоя. Применение препарата Кайендра на фоне хронического приема бета-адреноблокаторов возможно, если ЧСС в покое >50 уд/мин. В случае, если ЧСС в покое ≤50 уд/мин, следует прекратить прием бета-адреноблокатора до восстановления ЧСС >50 уд/мин. Возобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после окончания фазы титрации и достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра. Функция печени Перед началом терапии следует получить результаты уровней трансаминаз и билирубина (т.е. в течение шести месяцев, предшествующих началу терапии). У пациентов с развитием симптомов, указывающих на дисфункцию печени, следует выполнять мониторинг уровней печеночных ферментов и прекратить прием сипонимода при подтверждении значительного повреждения печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина повреждения печени и от пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени. Хотя нет никаких данных, позволяющих установить, что у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени при приеме сипонимода повышается риск развития увеличения показателей функциональных проб печени, следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе. Кожные новообразования Осмотр кожи рекомендуется всем пациентам в начале лечения, а затем каждые 6–12 месяцев с учетом клинической оценки. При более длительном лечении следует регулярно проводить тщательный осмотр кожных покровов. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать своему врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупреждать относительно необходимости применения защиты от воздействия солнечного света. Этим пациентам не следует получать сопутствующую фототерапию ультрафиолетовым излучением типа В или ПУВА-фотохимиотерапию. Непредвиденные неврологические или психиатрические симптомы/признаки Редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы при использовании другого модулятора сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P). Такие события не были зарегистрированы для сипонимода в программе разработки. Однако, в случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы/явления или любые другие, позволяющие заподозрить повышения внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ. Предыдущая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами При переходе с других видов терапии, модифицирующих заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, в то же время сводя к минимуму риск реактивации заболевания. Перед началом лечения сипонимодом рекомендуется проанализировать число лимфоцитов периферической крови (CBC), чтобы убедиться в разрешении иммунных эффектов предыдущей терапии (т.е. цитопении). Учитывая характеристики и длительность иммунодепрессивных эффектов алемтузумаба, описанный в инструкции по его применению, применение препарата Кайендра после алемтузумаба не рекомендовано. Прием сипонимода обычно можно начинать сразу после прекращения приема бета-интерферона или глатирамера ацетата. Влияние на артериальное давление Лечение сипонимодом приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления, которое начиналось рано после начала лечения, достигало максимального эффекта примерно через 6 месяцев лечения (систолическое 3 мм рт.ст., диастолическое 1,2 мм рт.ст.) и оставалось стабильным позже. Этот эффект сохраняется при продолжении лечения. Во время лечения сипонимодом необходимо выполнять регулярный мониторинг артериального давления. Генотип CYP2C9 Перед началом лечения сипонимодом необходимо провести генотипирование пациентов на CYP2C9 для определения их статуса метаболизатора CYP2C9. Пациентам, гомозиготным по CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3: приблизительно от 0,3 до 0,4% населения), не следует назначать лечение сипонимодом. Применение сипонимода этими пациентами приводит к существенному повышению уровней сипонимода в плазме крови. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 мг в сутки для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 (1,4–1,7% населения) и для пациентов с генотипом *1*3 (9–12% населения), чтобы избежать повышенной экспозиции сипонимода. Влияние на результаты гематологического тестирования Поскольку сипонимод снижает число лимфоцитов в крови посредством перераспределения во вторичных лимфоидных органах, подсчет лимфоцитов периферической крови у пациента, получавшего сипонимод, нельзя использовать для оценки состояния субпопуляции лимфоцитов. Для выполнения лабораторных тестов с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуются большие объемы крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов. Специальные предупреждения Вспомогательные вещества Таблетки содержат соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать сипонимод. Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, нельзя принимать данный препарат. Пациенты пожилого возраста Применение сипонимода у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалось. Сипонимод следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста по причине недостаточности данных по безопасности и эффективности. Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Сипонимод не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Хотя у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется проводить коррекцию дозы, следует проявлять осторожность при инициации лечения у таких пациентов. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность сипонимода у детей и подростков в возрасте до 18 лет до настоящего времени не установлены. Данные отсутствуют. Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин Прием сипонимода противопоказан у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию. Следовательно, перед началом лечения женщинам детородного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, а также их следует проконсультировать относительно серьезного риска для плода. Женщины детородного возраста обязаны применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее десяти дней после приема последней дозы сипонимода. При прекращении терапии сипонимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Сипонимод не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в начале терапии сипонимодом иногда может возникать головокружение. Таким образом, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами в течение первого дня начала лечения сипонимодом.

Нет соответствующих данных относительно применения сипонимода у беременных женщин, либо данные ограничены. Следовательно, прием сипонимода противопоказан женщинам во время беременности. Прием сипонимода следует прекратить по крайней мере за десять дней до планирования беременности. Если во время лечения у женщины наступила беременность, прием сипонимода необходимо прекратить. Следует провести медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести УЗИ. Период грудного вскармливания Не следует применять сипонимод в период грудного вскармливания. Фертильность Оценка влияния сипонимода на фертильность человека не изучалась.

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия Применение препарата Кайендра в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов. Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, инициация терапии препаратом Кайендра после алемтузумаба не рекомендована, за исключением случаев, когда ожидаемая польза отчетливо превышает возможный риск у конкретного пациента. Антиаритмические лекарственные средства. Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, которые могут снижать частоту сердечных сокращений Во время начала лечения сипонимод не следует одновременно использовать у пациентов, получающих антиаритмические лекарственные средства класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие частоту сердечных сокращений ЧСС (такие как верапамил или дилтиазем) или другие препараты, способные снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального аддитивного воздействия. Данные по одновременному применению этих лекарственных препаратов с сипонимодом отсутствуют. Одновременный прием этих препаратов во время начала лечения может быть связан с выраженной брадикардией и блокадой сердца. Лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, одновременно принимающих эти препараты, по причине потенциального аддитивного влияния на ЧСС. При рассмотрении возможности лечения сипонимодом следует получить консультацию кардиолога относительно перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, либо провести соответствующий мониторинг для начала терапии. Бета-адреноблокаторы Следует соблюдать осторожность, начиная применение сипонимода у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Лечение бета-адреноблокаторами может быть начато у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода. Добавление пропранолола к терапии сипонимодом на фоне равновесного фармакодинамического/фармакокинетического состояния сопровождалось менее выраженным отрицательным хронотропным действием (чем в случае кумулятивного влияния) по сравнению с добавлением сипонимода к терапии пропранололом в равновесном фармакодинамическом/фармакокинетическом состоянии (кумулятивное влияние на ЧСС). Вакцинация Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии препаратом и до 4-х недель после лечения. Во время терапии препаратом, а также до 4-х недель после лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения. Вероятность влияния других лекарственных препаратов на фармакокинетику сипонимода Сипонимод метаболизируется главным образом цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и, по прогнозам, эффект взаимодействия лекарственного средства в присутствии лекарств, влияющих на CYP3A или CYP2C9, зависит от генотипа CYP2C9. Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 Одновременное применение сипонимода и лекарственных препаратов, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется из-за значительного усиления экспозиции сипонимода. Такая схема одновременного применения лекарственных препаратов может состоять из умеренного двойного ингибитора CYP2C9/CYP3A4 (например, флуконазола) или умеренного ингибитора CYP2C9 в сочетании с отдельно умеренным или сильным ингибитором CYP3A4. Совместный прием флуконазола (умеренного ингибитора CYP2C9/сильного ингибитора CYP3A4) в дозе 200 мг в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1*1 привел к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. В соответствии с оценкой потенциала лекарственного взаимодействия с применением физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования максимальное двукратное увеличение AUC сипонимода прогнозируется для генотипов с любым типом ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, за исключением пациентов с генотипом CYP2C9*2*2. У пациентов с генотипом CYP2C9*2*2 ожидается увеличение AUC сипонимода в 2,7 раза в присутствии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4. Индукторы CYP2C9 и CYP3A4 Сипонимод может сочетаться с большинством типов индукторов CYP2C9 и CYP3A4. Однако из-за ожидаемого снижения экспозиции сипонимода следует учитывать целесообразность и возможную пользу лечения при сочетании сипонимода: • с сильными индукторами CYP3A4/умеренными индукторами CYP2C9 (например, карбамазепином) или с умеренным индуктором CYP2C9 в сочетании с отдельным сильным индуктором CYP3A4 у всех пациентов независимо от генотипа; • с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом) или сильными индукторами CYP3A4 у пациентов с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3. В этих условиях ожидается значимое снижение экспозиции сипонимода (до 76% и 51% соответственно) согласно результатам оценки потенциала лекарственного взаимодействия с применением моделирования PBPK. Совместный прием сипонимода 2 мг в сутки с рифампином в суточной дозе 600 мг (сильный индуктор CYP3A4 и умеренный индуктор CYP2C9) снижал AUCtau,ss и Cmax,ss сипонимода на 57% и 45% соответственно, у пациентов с генотипом CY2C9*1*1. Оральные контрацептивы Совместный прием с сипонимодом не выявил клинически значимых эффектов на фармакокинетику и фармакодинамику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому эффективность исследуемого орального контрацептива при приеме сипонимода сохранялась. Исследований взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, проведено не было, однако влияния сипонимода на эффективность оральных контрацептивов не ожидается.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 оС до 8 С. Хранить в недоступном для детей месте!