Калквенс® таблетки 100 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество – акалабрутиниба малеат 129 мг, эквивалентно акалабрутинибу 100 мг вспомогательные вещества – маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат оболочка таблетки – гипромеллоза, коповидон, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, триглицериды средней цепи, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), вода очищенная Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «АСА 100» на одной стороне.

• препарат Калквенс® показан для лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии. • препарат Калквенс® показан для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ).

Механизм действия Акалабрутиниб - это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к ингибированию ферментной активности ТКБ. ТКБ является сигнальной молекулой пути антигенраспознающего В-клеточного рецептора (BCR) и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации В-лимфоцитов и клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса. В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию злокачественных В-лимфоцитов и рост опухоли в мышиных моделях ксенотрансплантата. Фармакодинамические эффекты У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при применении акалабрутиниба в дозе 100 мг 2 раза в сутки медиана устойчивого связывания ТКБ ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемами доз. Электрофизиология сердца Влияние акалабрутиниба на интервал QTс оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом и положительно контролируемом перекрестном тщательном исследовании интервала QTс с двойной имитацией и четырьмя группами лечения с участием 48 здоровых взрослых добровольцев. Однократный прием акалабрутиниба в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную однократную дозу, не приводил к клинически значимому удлинению интервала QTc (т.е. ≥10 мс). Клиническая эффективность и безопасность Клинические исследования с применением акалабрутиниба проводили с использованием лекарственной формы в виде капсул. Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс при лечении МКЛ оценивали в одногрупповом открытом многоцентровом исследовании II фазы (исследование ACE-LY-004) с участием 124 пациентов, ранее получавших терапию. Все пациенты получали препарат Калквенс в дозе 100 мг внутрь 2 раза/сут. до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включали пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами ТКБ. Первичной конечной точкой была общая частота ответа (ОЧО) по оценке исследователя согласно классификации Лугано для неходжкинской лимфомы (НХЛ). Продолжительность ответа (ПрО) была дополнительным показателем исхода. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 10. Медиана возраста пациентов составляла 68 лет (диапазон 42-90), 79.8% пациентов были мужского пола, 74.2% пациентов были европеоидной расы. На исходном уровне 92.8% пациентов имели функциональный статус по шкале ECOG от 0 до 1. Медиана времени с момента постановки диагноза составляла 46.3 месяцев. Медиана количества линий предшествующей терапии составляла 2 (диапазон 1-5), в т.ч. 17.7% пациентов ранее перенесли трансплантацию стволовых клеток. К наиболее распространенным линиям предшествующей терапии относились схемы на основе CHOP (51.6 %) и ARA-C (33.9%). На исходном уровне 37.1% пациентов имели как минимум одну опухоль с наибольшим диаметром ≥5 см, а 72.6% - экстранодальное поражение, включая 50.8% с поражением костного мозга. Риск по упрощенной шкале MIPI (включающей возраст, оценку по шкале ECOG, исходный уровень лактатдегидрогеназы и исходное число лейкоцитов) был промежуточным у 43.5% пациентов и высоким у 16.9% пациентов. Медиана интенсивности дозы составляла 98.5%. Таблица 10.Результаты оценки эффективности у пациентов с МКЛ, полученные в исследовании ACE-LY-004 По оценке исследователя N=124 — По оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) N=124 n (%) (95% ДИ*) — n (%) (95% ДИ*) Общая частота ответа (ОЧО)a Общая частота ответа — 100 (80.6%) (72.6, 87,2) — 99 (79.8%) (71.7, 86.5) Полный ответ — 49 (39.5%) (30.9, 48.7) — 49 (39.5%) (30.9, 48.7) Частичный ответ — 51 (41.1%) (32.4, 50.3) — 50 (40.3%) (31.6, 49.5) Стабилизация заболевания — 11 (8.9%) (4.5, 15.3) — 9 (7.3%) (3.4, 13.3) Прогрессирование заболевания — 10 (8.1%) (3.9, 14.3) — 11 (8.9%) (4.9, 15.3) Не поддается оценке† — 3 (2.4%) (0.5, 6.9) — 5 (4.0%) (1.3, 9.2) Продолжительность ответа (ПрО) Медиана (месяцы) — Н/Д [от 1+ до 20+] — Н/Д [от 0+ до 20+] ПрО по результатам ландмарк-анализа Расчетное значение за 12 месяцев (%) (95% ДИ) — 72.1 (61.6, 80.2) — 72.3 (61.9, 80.2) Расчетное значение за 18 месяцев (%) (95% ДИ) — 63.3 (49.4, 74.3) — 56.0 (38.2, 70.6) a *Согласно классификации Лугано 2014 г. ДИ - доверительный интервал; Н/Д - не достигнуто; *Точный биономиальный 95% доверительный интервал. †Включает пациентов, у которых нет ни одной надлежащей оценки заболевания после исходного уровня Лимфоцитоз В исследовании ACE-LY-004 у 31.5% пациентов наблюдалось временное повышение числа лимфоцитов после начала приема препарата Калквенс (определялось как повышение абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) ≥50% относительно исходного уровня и ≥5×10⁹ по результатам оценки после исходного уровня). Медиана времени до развития лимфоцитоза составляла 1.1 неделю, а медиана продолжительности лимфоцитоза была 6.7 недель. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Пациенты с ранее нелеченным ХЛЛ Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс при лечении ранее нелеченного ХЛЛ оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (исследование ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали препарат Калквенс в комбинации с обинутузумабом, препарат Калквенс в монотерапии или обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет и старше, а также пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями. Кроме того, участникам исследования разрешалось принимать антитромбоцитарные препараты, кроме варфарина или аналогичных антагонистов витамина К. Пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1:1 на три группы для получения: •Препарата Калквенс в комбинации с обинутузумабом (Калквенс+G): препарат Калквенс в дозе 100 мг принимали два раза в сутки, начиная с 1 дня 1 цикла, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Обинутузумаб принимали, начиная с 1 дня 2 цикла, в течение не более 6 циклов лечения. Обинутузумаб в дозе 1000 мг принимали в 1, 2 дни (100 мг в 1 день и 900 мг во 2 день), 8 и 15 дни 2 цикла, и затем в дозе 1000 мг в 1 день с 3-7 циклы. Каждый цикл составлял 28 дней. •Препарата Калквенс в монотерапии: препарат Калквенс в дозе 100 мг принимали два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. •Обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом (GClb): обинутузумаб и хлорамбуцил принимали в течение не более 6 циклов лечения. Обинутузумаб в дозе 1000 мг принимали в 1, 2 дни (100 мг в 1 день и 900 мг во 2 день), 8 и 15 дни 1 цикла, и затем в дозе 1000 мг в 1 день со 2-6 циклы. Хлорамбуцил в дозе 0.5 мг/кг принимали в 1 и 15 дни с 1- 6 циклы. Каждый цикл составлял 28 дней. Пациенты были стратифицированы по статусу делеции 17p (присутствует vs отсутствует), функциональному статусу по шкале ECOG (0-1 vs 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа vs другой). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных в группу применения GClb, перешли в группу применения препарата Калквенс в монотерапии. В таблице 11 представлены исходные демографические данные и характеристики заболевания в популяции исследования. Таблица 11. Исходные характеристики у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN) Характеристика — Препарат Калквенс + обинутузумаб N=179 — Препарат Калквенс в монотерапии N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Возраст, лет; медиана (диапазон) — 70 (41–88) — 70 (44–87) — 71 (46–91) Мужской пол; % — 62 — 62 — 59.9 Европеоидная раса; % — 91,6 — 95 — 93.2 Функциональный статус по шкале ECOG 0–1; % — 94.4 — 92.2 — 94.4 Медиана времени с момента постановки диагноза (месяцы) — 30.5 — 24.4 — 30.7 Массивная лимфаденопатия с узлами ≥5 см; % — 25.7 — 38 — 31.1 Цитогенетика/категория FISH; % Делеция 17p — 9.5 — 8.9 — 9 Делеция 11q — 17.3 — 17.3 — 18.6 Мутация TP53 — 11.7 — 10.6 — 11.9 Отсутствие мутации IGHV — 57.5 — 66.5 — 65.5 Комплексный кариотип (≥3 нарушений) — 16.2 — 17.3 — 18.1 Стадия по Rai ; % 0 — 1.7 — 0 — 0.6 I — 30.2 — 26.8 — 28.2 II — 20.1 — 24.6 — 27.1 III — 26.8 — 27.9 — 22.6 IV — 21.2 — 20.7 — 21.5 Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе применения комбинации Калквенс+G по сравнению с группой применения GClb по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) в соответствие с критериями Международной рабочей группы по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 года с включением уточнения в отношении лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения, равной 28.3 месяцев, показатель ВБП по оценке ННК свидетельствовал о 90% статистически значимом снижении риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ в группе применения комбинации Калквенс+G по сравнению с группой применения GClb. На момент проведения анализа медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения, и в общей сложности было зарегистрировано 37 смертельных исходов: 9 (5%) в группе применения Калквенс+G, 11 (6.1%) в группе применения препарата Калквенс в монотерапии и 17 (9.6%) в группе применения GClb. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 12. Кривая Каплана- Мейера для ВБП показана на рисунке 1. Таблица 12. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN) Препарат Калквенс + обинутузумаб N=179 — Препарат Калквенс в монотерапии N=179 — Обинутузумаб + хлорамбуцил N=177 Выживаемость без прогрессирования* Число случаев (%) — 14 (7.8) — 26 (14.5) — 93 (52.5) ПЗ, n (%) — 9 (5) — 20 (11.2) — 82 (46.) Смертельные исходы (%) — 5 (2.8) — 6 (3.4) — 11 (6.2) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — Н/Д (34.2, Н/Д) — 22.6 (20.2, 27.6) ОР† (95% ДИ) — 0.10 (0.06, 0.17) — 0.20 (0.13, 0.30) — - Р-значение — <0.0001 — <0.0001 — - Расчетное значение за 24 месяца, % (95% ДИ) — 92.7 (87.4, 95.8) — 87.3 (80.9, 91.7) — 46.7 (38.5, 54.6) Общая частота ответа* (ПО + ПОн + НЧО + ЧО) ОЧО, n (%) (95% ДИ) — 168 (93.9) (89.3, 96.5) — 153 (85.5) (79.6, 89.9) — 139 (78.5) (71.9, 83.9) Р-значение — <0.0001 — 0.0763 — - ПО, n (%) — 23 (12.8) — 1 (0.6) — 8 (4.5) ПОн, n (%) — 1 (0.6) — 0 — 0 НЧО, n (%) — 1 (0.6%) — 2 (1.1%) — 3 (1.7%) ЧО, n (%) — 143 (79.9) — 150 (83.8) — 128 (72.3) ЧОЛ, n (%) — 0 — 2 (11) — 0 СЗ, n (%) — 4 (2.2) — 8 (4.5) — 15 (8.5) ПЗ, n (%) — 0 — 3 (1.7) — 0 Не поддается оценке, n (%) — 0 — 1 (0.6) — 8 (4.5) Неизвестно, n (%) — 6 (3.4) — 12 (6.7) — 12 (6.8) ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто; ПО - полный ответ; ПОн - полный ответ с неполным восстановлением показателей общего анализа крови; НЧР - нодулярный частичный ответ; ЧО - частичный ответ; ЧОЛ - частичный ответ с лимфоцитозом; СЗ - стабилизация заболевания; ПЗ - прогрессирование заболевания *По оценке ННК †На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Рисунок 1. Кривая Каплана - Мейера для ВБП по оценке ННК у пациентов с ХЛЛ (исследование ELEVATE-TN, популяция ITT) КАЛКВЕНСКАЛКВЕНСGClbGClbКАЛКВЕНС+GКАЛКВЕНС+GВыживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%)Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Количество пациентов в группе риска Месяц — 0 — 3 — 6 — 9 — 12 — 15 — 18 — 21 — 24 — 27 — 30 — 33 — 36 — 39 Калквенс — 179 — 166 — 161 — 157 — 153 — 150 — 148 — 147 — 103 — 94 — 43 — 40 — 4 — 3 Калквенс+G — 179 — 176 — 170 — 168 — 163 — 160 — 159 — 155 — 109 — 104 — 46 — 41 — 4 — 2 GClb — 177 — 162 — 157 — 151 — 136 — 113 — 102 — 86 — 46 — 41 — 13 — 13 — 3 — 2 Результаты оценки ВБП для препарата Калквенс в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, включая тех, у которых присутствовали факторы высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (делеция 17p, делеция 11q, мутация TP53 и отсутствие мутации IGHV) отношение рисков для показателя ВБП для препарата Калквенс в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом по сравнению с обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляло 0.08 [95% ДИ (0.04, 0.15)] и 0.15 [95% ДИ (0.09, 0.25)], соответственно. Пациенты с ХЛЛ, которые получили хотя бы одну линию предшествующей терапии Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс при лечении рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (исследование ASCEND) с участием 310 пациентов, которые получили как минимум одну линию предшествующей терапии. Пациенты получали препарат Калквенс в монотерапии или, по выбору исследователя, иделалисиб в комбинации с ритуксимабом либо бендамустин в комбинации с ритуксимабом. Участникам исследования разрешалось принимать антитромбоцитарные препараты, кроме варфарина или аналогичных антагонистов витамина К. Пациенты были рандомизированны в соотношении 1:1 на две группы для получения: •Препарата Калквенс в дозе 100 мг 2 раза/сут. до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или •По выбору исследователя: - Иделалисиб в дозе 150 мг 2 раза/сут. до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности в комбинации с ≤8 инфузий ритуксимаба (375 мг/м²/500 мг/м²) в 1 день каждого 28-дневного цикла в течение не более 6 циклов. - Бендамустина в дозе 70 мг/м² (в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м²/500 мг/м²) в 1 день каждого 28-дневного цикла в течение не более 6 циклов. Пациенты были стратифицированы по статусу делеции 17p (присутствует vs отсутствует), функциональному статусу по шкале ECOG (0-1 vs 2) и количеству линий предшествующей терапии (1-3 vs ≥4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, рандомизированных в группу применения иделалисиба в комбинации с ритуксимабом либо бендамустина в комбинации с ритуксимабом, по выбору исследователя, перешли в группу применения препарата Калквенс. В таблице 13 представлены исходные демографические данные и характеристики заболевания в популяции исследования. Таблица 13. Исходные характеристики пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND) Характеристика — Препарат Калквенс в монотерапии N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N=155 Возраст, лет; медиана (диапазон) — 68 (32–89) — 67 (34–90) Мужской пол; % — 69.7 — 64.5 Европеоидная раса; % — 93.5 — 91.0 Функциональный статус по шкале ECOG; % 0 — 37.4 — 35.5 1 — 50.3 — 51.0 2 — 12.3 — 13.5 Медиана времени с момента постановки диагноза (месяцы) — 85.3 — 79.0 Массивная лимфаденопатия с узлами ≥5 см; % — 49.0 — 48.4 Медиана количества линий предшествующей терапии ХЛЛ (диапазон) — 1 (1-8) — 2 (1-10) Количество линий предшествующей терапии ХЛЛ; % 1 — 52.9 — 43.2 2 — 25.8 — 29.7 3 — 11.0 — 15.5 ≥4 — 10.3 — 11.6 Цитогенетика/категория FISH; % Делеция 17p — 18.1 — 13.5 Делеция 11q — 25.2 — 28.4 Мутация TP53 — 25.2 — 21.9 Отсутствие мутации IGHV — 76.1 — 80.6 Комплексный кариотип (≥3 нарушений) — 32.3 — 29.7 Стадия по Rai; % 0 — 1.3 — 2.6 I — 25.2 — 20.6 II — 31.6 — 34.8 III — 13.5 — 11.6 IV — 28.4 — 29.7 Первичной конечной точкой была ВБП по оценке ННК в соответствие с критериями Международной рабочей группы по ХЛЛ (IWCLL) 2008 года с включением уточнения в отношении лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения, равной 16.1 месяцев, показатель ВБП свидетельствовал о 69% статистически значимом снижении риска смертельного исхода или прогрессирования заболевания у пациентов в группе применения препарата Калквенс. На момент проведения анализа медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения, и в общей сложности было зарегистрировано 33 смертельных исхода: 15 (9.7%) в группе применения препарата Калквенс в монотерапии и 18 (11.6%) в группе применения иделалисиба в комбинации с ритуксимабом либо бендамустина в комбинации с ритуксимабом по выбору исследователя. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 14. Кривая Каплана-Мейера для ВБП показана на рисунке 2. Таблица 14. Результаты оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND) Препарат Калквенс в монотерапии N=155 — Иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя N=155 Выживаемость без прогрессирования* Число случаев (%) — 27 (17.4) — 68 (43.9) ПЗ, n (%) — 19 (12.3) — 59 (38.1) Смертельные исходы (%) — 8 (5.2) — 9 (5.8) Медиана (95% ДИ), месяцы — Н/Д — 16.5 (14.0, 17.1) ОР† (95% ДИ) — 0.31 (0.20, 0.49) Р-значение — <0,0001 Расчетное значение за 15 месяцев, % (95% ДИ) — 82.6 (75.0, 88.1) — 54.9 (45.4, 63.5) Общая частота ответа* (ПО + ПОн + НЧО + ЧО) ОЧО, n (%) (95% ДИ) — 126 (81.3) (74.4, 86.6) — 117 (75.5) (68.1, 81.6) Р-значение — 0.2248 — - ПО, n (%) — 0 — 2 (1.3) ЧО, n (%) — 126 (81.3) — 115 (74.2) ЧОЛ, n (%) — 11 (7.1) — 3 (1.9) СЗ, n (%) — 9 (5.8) — 12 (7.7) ПЗ, n (%) — 2 (1.3) — 1 (0.6) Неизвестно, n (%) — 7 (4.5) — 22 (14.2) Продолжительность ответа (ПО) Медиана (95 % ДИ), месяцы — Н/Д — 13.6 (11.9, Н/Д) ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; Н/Д - не достигнуто; ПО - полный ответ; ЧО - частичный ответ; ЧОЛ - частичный ответ с лимфоцитозом; СЗ - стабилизация заболевания; ПЗ - прогрессирование заболевания. *По оценке ННК †На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера для ВБП по оценке ННК у пациентов с ХЛЛ (исследование ASCEND, популяция ITT) По выбору исследователяПо выбору исследователяКАЛКВЕНСКАЛКВЕНСВыживаемость без прогрессирования (%)Выживаемость без прогрессирования (%)Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы) Количество пациентов в группе риска Месяц — 0 — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 — 22 — 23 Калквенс — 155 — 153 — 153 — 149 — 147 — 144 — 145 — 145 — 143 — 139 — 139 — 137 — 118 — 114 — 73 — 41 — 60 — 25 — 21 — 21 — 1 — 1 — 1 — 0 По выбору исследователя — 155 — 150 — 150 — 144 — 144 — 142 — 136 — 130 — 129 — 112 — 105 — 101 — 82 — 77 — 56 — 44 — 39 — 18 — 10 — 8 — 0 Результаты оценки ВБП для препарата Калквенс были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, включая тех, у которых присутствовали факторы высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (делеция 17p, делеция 11q, мутация TP53 и отсутствие мутации IGHV) отношение рисков для показателя ВБП составляло 0.27 [95% ДИ (0.17, 0.44)].

Терапию препаратом Калквенс® следует начинать и проводить под контролем врача, обладающим опытом применения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Дозировка (от 18 лет и старше) Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) Рекомендуемая доза препарата Калквенс® для лечения МКЛ составляет 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Рекомендуемая доза препарата Калквенс® для лечения ХЛЛ составляет 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Препарат Калквенс® следует принимать перед введением обинутузумаба, если дни их введения совпадают. В случае указанной комбинации, необходимо также ознакомится с информацией о дозировании обинутузумаба, которая приведена в инструкции по применению лекарственного препарата обинутузумаба. Интервал между приемом доз должен составлять приблизительно 12 часов. Лечение препаратом Калквенс® следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Коррекция дозы Нежелательные реакции Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс® при нежелательных реакциях 3 степени или выше приведены в таблице 2. Таблица 2.Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях Явление — Развитие нежелательной реакции — Коррекция дозы (Начальная доза - 100 мг 2 раза/сут.) Негематологическая токсичность 3 степени или выше, Тромбоцитопения 3 степени со значимым кровотечением, Тромбоцитопения 4 степени или Нейтропения 4 степени длительностью более 7 дней — 1-й и 2-й раз — Временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. После ослабления токсичности до 1 степени или до исходного уровня (восстановление) следует возобновить терапию препаратом Калквенс® в дозе 100 мг 2 раза/сут. 3-й раз — Временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. После ослабления токсичности до 1 степени или до исходного уровня (восстановление) следует возобновить терапию препаратом Калквенс® в дозе 100 мг в сутки. 4-й раз — Прекратить терапию препаратом Калквенс®. Коррекция дозы препарата при применении с ингибиторами или индукторами CYP3A Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3. Таблица 3. Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A Сопутствующая терапия — Рекомендации по применению препарата Калквенс® Ингибиторы CYP3A — Мощные ингибиторы CYP3A — Следует избегать совместного применения. Если планируется кратковременно терапия мощными ингибиторами CYP3A (например, противоинфекционные препараты до 7 дней), следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. Умеренные ингибиторы CYP3A — Следует снизить дозу препарата Калквенс® до 100 мг 1 раз/сут. Индукторы CYP3A — Мощные индукторы CYP3A — Следует избегать совместного применения. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1.73 м2 согласно MDRD (формуле модификации диеты при заболеваниях почек)) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <29 мл/мин/1.73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, не изучались. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени от легкой до средней степени (степень А или В по шкале Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина в 1.5–3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при любой активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применение препарата Калквенс® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина более, чем в 3 раза выше ВГН при любой активности АСТ). Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания Нет данных о применении препарата Калквенс® у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата Калквенс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Метод и путь введения Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Таблетки не следует разжевывать, измельчать, растворять или делить. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска приема дозы препарата Калквенс® более чем на 3 часа, необходимо принять следующую дозу препарата в обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу для компенсации пропущенной дозы.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

Любая степень (у пациентов с мантийноклеточной лимфомой) • головная боль • диарея, тошнота, боль в животе, запор, рвота • повышенная утомляемость • миалгия • кровоподтеки, сыпь • кровотечение/гематома • носовое кровотечение • снижение концентрации гемоглобина, снижения числа тромбоцитов, снижение числа нейтрофилов Любая степень (у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом) • лейкопения • головная боль, головокружение • диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе • повышенная утомляемость, астения • скелетно-мышечная боль, артралгия • инфекция • второе первичное злокачественное новообразование; второе первичное злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи; немеланомный рак кожи • кровоподтеки, сыпь • кровотечение/гематома • снижение абсолютного числа нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, снижения числа тромбоцитов • синдром лизиса опухоли (при применении комбинации препарата Калквенс® + обинутузумаб; или Калквенс® и иделалисиб + ритуксимаб) • фибрилляция/мерцание предсердий (при применении комбинации препарата Калквенс® + обинутузумаб или монотерапии препаратом Калквенс®) • инфузионная реакция (при применении комбинации препарата Калквенс® + обинутузумаб или комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил) Неизвестно • артериальная гипертензия При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специфическое лечение передозировки акалабрутинибом отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и получения соответствующего симптоматического лечения.

Препарат применяют только по назначению врача. Сообщите и проконсультируйтесь со своим лечащим врачом до и во время лечения в следующих ситуациях: • при возникновении необычных кровоподтеков или кровотечений; симптомы могут включать: черный стул или стул с кровью, мочу розового или коричневого цвета, носовые кровотечения, образование синяков, спонтанное кровотечение, рвоту или кашель с кровью, головокружение, слабость, спутанность сознания. • при приеме других лекарственных препаратов, которые повышают риск развития кровотечения, в том числе антитромбоцитарных препаратов (препараты, препятствующие свертыванию крови), таких как ацетилсалициловая кислота и клопидогрель; антикоагулянтов (препараты, разжижающие кровь), таких как варфарин или эноксапарин. • при развитии инфекции (признаки могут включать лихорадку, озноб, слабость или спутанность сознания, кашель, одышку). • если недавно была проведена или планируется проведение хирургического вмешательства. Лечащий врач может приостановить лечение препаратом Калквенс® до и после проведения медицинской, хирургической или стоматологической процедуры. • если имеется гепатит В (инфекционное заболевание печени) в настоящее время или был перенесен ранее, так как препарат Калквенс® может вызвать повторное появление гепатита В; лечащему врачу рекомендуется вести наблюдение за развитием признаков данной инфекции у пациента. • если в настоящее время или ранее наблюдалось нарушения сердечного ритма. • при ощущении сильного сердцебиения, нерегулярного сердцебиения, слабого или неритмичного пульса, головокружения, предобморочного состояния, дискомфорта в груди или одышки (признаки нарушения сердечного ритма, известные как фибрилляция/мерцание предсердий). • лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, необычная усталость, боль в мышцах или суставах. Это могут быть симптомы синдрома лизиса опухоли (СЛО) – состояния, вызванного быстрой гибелью раковых клеток. • при приеме в настоящее время или ранее, или если планируется прием лекарственных препаратов, таких как: антибиотики для лечения бактериальных инфекций (например, кларитромицин); препараты для лечения грибковых инфекций (например, позаконазол, итраконазол, вориконазол); кетоконазол – препарат для лечения синдрома Кушинга (состояние, при котором происходит избыточное образование гормона кортизола); препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир и ритонавир); препараты для лечения гепатита C (например, телапревир); рифампицин – антибиотик для лечения бактериальных инфекций (туберкулеза); припараты для лечения мигрени (эрготамин); препараты для лечения низкого содержания натрия в сыворотке крови (кониваптан); препараты для лечения высокого уровня сахара в крови (метформин); препараты для предотвращения отторжения трансплантированных органов (циклоспорин); препараты для предотвращения судорог или лечения эпилепсии (например, карбамазепин, фенитоин); пимозид - препарат, применяемый при синдроме Туретта (заболевание, вызывающее неконтролируемые движения и непроизвольное произношение слов и звуков); препарат зверобоя – растительный лекарственный препарат для лечения депрессии; теофиллин - препарат, применяемый при свистящем дыхании, одышке и стеснении в груди; метотрексат – препарат для лечения таких заболеваний как ревматоидный артрит, псориаз и язвенный колит, которые вызваны иммунными нарушениями (данный препарат следует принимать не менее чем за 6 часов до или после приема препарата Калквенс®). Совместно с таблетками препарата Калквенс® можно принимать препараты для снижения кислотности желудочного сока, такие как антациды (кальция карбонат), антагонисты рецепторов гистамина-2 (ранитидин и фамотидин) и ингибиторы протонной помпы (омепразол). Пациентам необходимо сообщить лечащему врачу о появлении нового очага поражения или об изменении внешнего вида любого участка кожи, поскольку при приеме препарата повышается риск развития рака кожи. Пациентам следует использовать солнцезащитные средства и регулярно осматривать кожу. Лечащий врач может назначить анализ крови по мере необходимости во время лечения. Специальные предупреждения Геморрагические явления У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития серьезных геморрагических явлений, в том числе с летальным исходом. У пациентов наблюдались массивные кровотечения (кровотечения 3 степени и выше, серьезные кровотечения или любые кровотечения с вовлечением центральной нервной системы), в том числе с летальным исходом. В целом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями отмечались геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии любой степени. Механизм развития кровотечений до конца не изучен. Применение антитромбоцитарных препаратов совместно с препаратом Калквенс® может увеличить риск развития кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска при совместном применении антитромбоцитарных средств с препаратом Калквенс®. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс® на 3–7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа вмешательства и риска кровотечения. Инфекции У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития серьезных инфекций (бактериальных, вирусных или грибковых), в том числе с летальным исходом. Следует рассмотреть возможность проведения профилактического лечения у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций. Наиболее часто регистрируемой инфекцией 3 степени или выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГB), аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Следует вести тщательное наблюдение за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой. Цитопения У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которые получали монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены случаи развития цитопении 3 и 4 степени, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению согласно результатам лабораторных анализов. Во время терапии следует вести тщательный мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с принятой практикой. Второе первичное злокачественное новообразование Случаи развития второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи развития не только рака кожи, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®. Наиболее часто регистрируемым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков развития рака кожи. Пациентам рекомендуется избегать попадания солнечных лучей на кожу. Фибрилляция и мерцание предсердий У пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс®, были отмечены фибрилляция/мерцание предсердий. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, ощущение сильного сердцебиения, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и при необходимости рекомендуется проведение ЭКГ. Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых различий в безопасности и эффективности препарата по сравнению с пациентами более молодого возраста. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Влияние на результаты лабораторных анализов Данные отсутствуют. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Применение во время беременности или лактации Беременность Применение препарата Калквенс® во время беременности может нанести вред плоду. Данные, позволяющие оценить риск, связанный с приемом препарата у беременных женщин, отсутствуют. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Данные о присутствии акалабрутиниба или его активного метаболита в грудном молоке, а также о его влиянии на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока, отсутствуют. Поскольку у детей, которые находятся на грудном вскармливании, возможно развитие нежелательных реакций, связанных с препаратом Калквенс®, кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс® и не менее 2 недель после приема последней дозы препарата. Фертильность Данные о влиянии акалабрутиниба на фертильность у человека отсутствуют. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Калквенс® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, во время терапии акалабрутинибом сообщалось о развитии повышенной утомляемости и головокружения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

В инструкции не указано.

Взаимодействие с ингибиторами или индукторами CYP3A Информация о клиническом влиянии, а также профилактике или контроле взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A представлена ниже в таблице 1. Таблица 1. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - ингибиторы и индукторы CYP3A Мощные ингибиторы CYP3A Клиническое влияние — Совместное применение препарата Калквенс® с мощным ингибитором CYP3A (например, итраконазолом) приводило к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Повышение концентрации акалабрутиниба может вызывать увеличение токсичности. Профилактика или контроль — Следует избегать совместного применения препарата Калквенс® и мощных ингибиторов CYP3A. В качестве альтернативы, если планируется кратковременный прием такого ингибитора CYP3A, следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс®. Умеренные ингибиторы CYP3A Клиническое влияние — Совместное применение препарата Калквенс® с умеренным ингибитором CYP3A (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом) может приводить к повышению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Повышение концентрации акалабрутиниба может вызвать увеличение токсичности. Профилактика или контроль — При совместном применении препарата Калквенс® с умеренными ингибиторами CYP3A следует снизить дозу акалабрутиниба до 100 мг 1 раз/сут. Мощные индукторы CYP3A Клиническое влияние — Совместное применение препарата Калквенс® с мощным индуктором CYP3A (например, рифампином) приводило к снижению концентрации акалабрутиниба в плазме крови. Снижение концентрация акалабрутиниба может снизить действие препарата Калквенс®. Профилактика или контроль — Следует избегать совместного применения препарата Калквенс® и мощных индукторов CYP3A. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, следует увеличить дозу акалабрутиниба до 200 мг 2 раза/сут. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на ферменты CYP450 и UGT Имеются данные об отсутствии значимого ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A2 и UGT2B7 акалабрутинибом или его активным метаболитом ACP-5862 в терапевтических концентрациях. Акалабрутиниб является слабым индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а его активный метаболит АСР-5862 является слабым индуктором CYP3A4. Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспортных белков лекарственных препаратов Акалабрутиниб может увеличить экспозицию совместно принимаемых субстратов белка BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, белок резистентности рака молочной железы) (например, метотрексата) посредством ингибирования BCRP в кишечнике. ACP-5862 может увеличить экспозицию совместно принимаемых субстратов белка MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1, белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов) (например, метформина) за счет ингибирования MATE1. Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2, а также транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Активный метаболит АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют P-gp, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К в клинически значимых концентрациях. Влияние пищи на акалабрутиниб Доказано, что прием однократной дозы 100 мг акалабрутиниба в таблетках с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не влияет на среднее значение концентрации акалабрутиниба в плазме крови по сравнению с приемом препарата натощак. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока Таблетки акалабрутиниба можно принимать совместно с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!