Механизм действия
Каспофунгина ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезируемое из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез бета (1,3) -D-глюкана, важного компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. Бета (1,3) -D-глюкан не присутствует в клетках млекопитающих.
Фунгицидная активность каспофунгина была продемонстрирована против дрожжей Candida. Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что воздействие каспофунгина на Aspergillus приводит к лизису и гибели апикальных кончиков гиф и точек ветвления, где происходит рост и деление клеток.
Фармакодинамические эффекты
Каспофунгин обладает активностью in vitro в отношении видов Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] и Aspergillus Candidus [N = 3]). Каспофунгин также обладает активностью in vitro в отношении видов Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] и Candida tropicalis [N = 258]), включая изоляты с множественными транспортными мутациями устойчивости и изоляты с приобретенной или внутренней устойчивостью к флуконазолу, амфотерицину B и 5-флуцитозину. Испытания на чувствительность проводилось в соответствии с модификацией метода M38-A2 (для видов Aspergillus) и метода M27-A3 (для Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI, ранее известный как Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам [NCCLS]).
EUCAST разработала стандартизованные методы испытания чувствительности дрожжей. Контрольные точки EUCAST для каспофунгина еще не установлены из-за значительных межлабораторных различий в диапазонах МИК для каспофунгина. Вместо контрольных точек изоляты Candida, чувствительные к анидулафунгину, а также микафунгину, должны считаться чувствительными к каспофунгину. Точно так же изоляты C. parapsilosis, промежуточные между анидулафунгином и микафунгином, могут считаться промежуточными между каспофунгином.
Механизм резистентности
Изоляты Candida с пониженной чувствительностью к каспофунгину были обнаружены у небольшого числа пациентов во время лечения (сообщалось о МИК для каспофунгина> 2 мг/л (увеличение МИК в 4-30 раз) с использованием стандартизированных методов испытания МИК, одобренных CLSI. Выявленный механизм резистентности - это мутации генов FKS1 и/или FKS2 (для C.glabrata). Эти случаи были связаны с плохими клиническими исходами.
Выявлено развитие резистентности видов Aspergillus к каспофунгину in vitro. В ограниченном клиническом опыте наблюдалась резистентность к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен. Резистентность различных клинических изолятов Aspergillus к каспофунгину встречается редко. Резистентность к каспофунгину у Candida наблюдалась, но частота может отличаться в зависимости от вида или региона.
Клиническая эффективность и безопасность
Инвазивный кандидоз у взрослых: 239 пациентов были включены в первоначальное исследование по сравнению каспофунгина и амфотерицина для лечения инвазивного кандидоза. У 24 пациентов была нейтропения. Наиболее частыми диагнозами были инфекции кровотока (кандидемия) (77%, n = 186) и кандидозный перитонит (8%, n = 19); пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом были исключены из этого исследования. Каспофунгин 50 мг один раз в день вводили после нагрузочной дозы 70 мг, в то время как амфотерицин B вводили в дозе от 0,6 до 0,7 мг / кг / день пациентам, не страдающим нейтропенией, или 0,7-1,0 мг / кг / день пациентам с нейтропенией. Средняя продолжительность внутривенной терапии составляла 11,9 дней с диапазоном от 1 до 28 дней. Для благоприятного ответа требовалось как разрешение симптомов, так и микробиологическое устранение инфекции Candida. 224 пациента были включены в первичный анализ эффективности (анализ MITT) по ответу к окончанию внутривенного исследования; частота благоприятных результатов лечения инвазивного кандидоза была сопоставима для каспофунгина (73% [80/109]) и амфотерицина B (62% [71/115]) [% разница 12,7 (95,6% ДИ -0,7, 26,0)]. Среди пациентов с кандидемией показатели благоприятного ответа в конце исследуемой терапии были сопоставимы для каспофунгина (72% [66/92]) и амфотерицина B (63% [59/94]) в первичном анализе эффективности (анализ MITT) [% разницы 10,0 (95,0% ДИ -4,5, 24,5)] Данные о пациентах с очагами инфекции, отличными от крови, были более ограниченными. Частота благоприятного ответа у нейтропенических пациентов составила 7/14 (50%) в группе каспофунгина и 4/10 (40%) в группе амфотерицина B. Эти ограниченные данные подтверждаются результатами исследования эмпирической терапии.
Во втором исследовании пациенты с инвазивным кандидозом получали ежедневные дозы каспофунгина по 50 мг/день (после нагрузочной дозы 70 мг в 1-й день) или каспофунгина в дозе 150 мг/день (см. Раздел 4.8). В этом исследовании доза каспофунгина вводилась в течение 2 часов (вместо обычного 1-часового приема). Из исследования были исключены пациенты с подозрением на кандидозный эндокардит, менингит или остеомиелит. Поскольку это было исследование первичной терапии, пациенты, резистентные к предшествующим противогрибковым препаратам, также были исключены. Число пациентов с нейтропенией, включенных в это исследование, также было ограниченным (8,0%). Эффективность была вторичной конечной точкой в этом исследовании. Пациенты, которые соответствовали критериям включения и получили одну или несколько доз исследуемой терапии каспофунгином, были включены в анализ эффективности. Общие показатели благоприятного ответа в конце терапии каспофунгином были аналогичными в 2 группах лечения: 72% (73/102) и 78% (74/95) для групп лечения каспофунгином 50 мг и 150 мг соответственно (разница 6,3% [95% ДИ -5,9, 18,4]).
Инвазивный аспергиллез у взрослых: Шестьдесят девять взрослых пациентов (возраст 18-80) с инвазивным аспергиллезом были включены в открытое несравнительное исследование для оценки безопасности, переносимости и эффективности каспофунгина. Пациенты должны были быть либо невосприимчивыми (прогрессирование заболевания или отсутствие улучшения при применении других противогрибковых препаратов в течение не менее 7 дней) (84% включенных пациентов), либо с непереносимостью (16% включенных пациентов) к другим стандартным противогрибковым препаратам. У большинства пациентов были сопутствующие заболевания (гематологические злокачественные новообразования [N = 24], аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация стволовых клеток [N = 18], трансплантация органов [N = 8], солидная опухоль [N = 3] или другие состояния [N = 10]). Строгие определения, смоделированные на основе критериев группы исследования микозов, использовались для диагностики инвазивного аспергиллеза и для ответа на терапию (благоприятный ответ требовал клинически значимого улучшения рентгенограмм, а также признаков и симптомов). Средняя продолжительность терапии составила 33,7 дня с диапазоном от 1 до 162 дней. Группа независимых экспертов определила, что 41% (26/63) пациентов, получавших хотя бы одну дозу каспофунгина, имели положительный ответ. У тех пациентов, которые получали более 7 дней терапии каспофунгином, 50% (26/52) имели положительный ответ. Показатели благоприятного ответа для пациентов, которые были либо невосприимчивы к предыдущей терапии, либо не переносили ее, составили 36% (19/53) и 70% (7/10) соответственно. Хотя дозы предшествующей противогрибковой терапии у 5 пациентов, включенных в список как рефрактерные, были ниже, чем у тех, которые часто назначались при инвазивном аспергиллезе, частота положительного ответа во время терапии каспофунгином была аналогична таковой у остальных рефрактерных пациентов (2/5 против 17 / 48 соответственно). Частота ответа среди пациентов с легочной болезнью и внелегочной болезнью составила 47% (21/45) и 28% (5/18), соответственно. Среди пациентов с внелегочной болезнью 2 из 8 пациентов, у которых также было определенное, вероятное или возможное поражение ЦНС, имели благоприятный ответ.
Эмпирическая терапия фебрильных, нейтропенических взрослых: В общей сложности 1,111 пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией были включены в клиническое исследование и получали либо каспофунгин 50 мг один раз в день после нагрузочной дозы 70 мг, либо липосомальный амфотерицин B 3,0 мг/кг/день. Подходящие пациенты получали химиотерапию по поводу злокачественных новообразований или перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, а также у них наблюдались нейтропения (<500 клеток /мм3 в течение 96 часов) и лихорадка (> 38,0 °C), не отвечающая на ≥ 96 часовую парентеральную антибактериальную терапию. Пациенты должны были лечиться в течение 72 часов после разрешения нейтропении с максимальной продолжительностью 28 дней. Однако пациенты, у которых обнаружена подтвержденная грибковая инфекция, могли лечиться дольше. Если препарат хорошо переносился, но у пациента сохранялась лихорадка и клиническое состояние ухудшалось после 5 дней терапии, дозу исследуемого препарата можно было увеличить до 70 мг/день каспофунгина (13,3% пролеченных пациентов) или до 5,0 мг/кг/сут. липосомального амфотерицина В (14,3% пролеченных пациентов). В первичный анализ общей благоприятной реакции по модифицированной схеме лечения (MITT) было включено 1095 пациентов; каспофунгин (33,9%) был так же эффективен, как липосомный амфотерицин B (33,7%) [% разница 0,2 (95,2% ДИ –5,6, 6,0)]. Общий положительный ответ требовал соответствия каждому из 5 критериев: (1) успешное лечение любой исходной грибковой инфекции (каспофунгин 51,9% [14/27], липосомальный амфотерицин B 25,9% [7/27]), (2) отсутствие прорывных грибковых инфекций. во время приема исследуемого препарата или в течение 7 дней после завершения лечения (каспофунгин 94,8% [527/556], липосомальный амфотерицин B 95,5% [515/539]), (3) выживаемость в течение 7 дней после завершения исследуемой терапии (каспофунгин 92,6 % [515/556], липосомальный амфотерицин B 89,2% [481/539]), (4) отсутствие прекращения приема исследуемого препарата из-за токсичности препарата или его недостаточной эффективности (каспофунгин 89,7% [499/556], липосомальный амфотерицин B 85,5% [461/539]) и (5) исчезновение лихорадки в период нейтропении (каспофунгин 41,2% [229/556], липосомальный амфотерицин B 41,4% [223/539]). Частота ответа на каспофунгин и липосомальный амфотерицин B для исходных инфекций, вызванных видами Aspergillus, составила 41,7% (5/12) и 8,3% (1/12) соответственно, а виды Candida - 66,7% (8/12) и 41,7%. (5/12). Пациенты в группе каспофунгина испытали прорывные инфекции из-за следующих необычных дрожжей и плесени: виды Trichosporon (1), виды Fusarium (1), виды Mucor (1) и виды Rhizopus (1).
Дети
Безопасность и эффективность каспофунгина оценивалась у педиатрических пациентов от 3 месяцев до 17 лет в двух проспективных многоцентровых клинических исследованиях. Дизайн исследования, диагностические критерии и критерии оценки эффективности были аналогичны соответствующим исследованиям на взрослых пациентах (см. Раздел 5.1).
Первое исследование, в котором приняли участие 82 пациента в возрасте от 2 до 17 лет, было рандомизированным двойным слепым исследованием, сравнивающим каспофунгин (50 мг/м2 внутривенно один раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день [не более 70 мг в день]) и липосомальный амфотерицин B (3 мг / кг внутривенно в день) в режиме лечения 2: 1 (56 для каспофунгина, 26 для липосомального амфотерицина B) в качестве эмпирической терапии у педиатрических пациентов со стойкой лихорадкой и нейтропенией. Общие показатели успеха в результатах анализа MITT, скорректированные по стратам риска, были следующими: 46,6% (26/56) для каспофунгина и 32,2% (8/25) для липосомального амфотерицина B.
Второе исследование представляло собой проспективное открытое несравнительное исследование, оценивающее безопасность и эффективность каспофунгина у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет) с инвазивным кандидозом, кандидозом пищевода и инвазивным аспергиллезом (в качестве спасательной терапии). В исследование были включены 49 пациентов, которые получали каспофунгин в дозе 50 мг / м2 внутривенно один раз в день после нагрузочной дозы 70 мг/м2 в 1-й день (не более 70 мг в день), 48 из которых были включены в анализ MITT. Из них у 37 был инвазивный кандидоз, у 10 - инвазивный аспергиллез и у 1 пациента был кандидоз пищевода. По показаниям, частота положительного ответа в конце терапии каспофунгином была следующей в анализе MITT: 81% (30/37) при инвазивном кандидозе, 50% (5/10) при инвазивном аспергиллезе и 100% (1 / 1) при кандидозе пищевода.
В двойном слепом рандомизированном (2: 1) исследовании, контролируемом компаратором, оценивались безопасность, переносимость и эффективность каспофунгина (2 мг / кг / день внутривенно, инфузия в течение 2 часов) по сравнению с дезоксихолатом амфотерицина B (1 мг / кг / день) оценивали у новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев с инвазивным кандидозом (подтвержденным посевом). Из-за слабого набора исследование было прекращено досрочно, и только 51 пациент было рандомизировано. Доля пациентов с безгрибковой выживаемостью через 2 недели после лечения в группе лечения каспофунгином (71,0%) была аналогична таковой в группе лечения дезоксихолатом амфотерицина B (68,8%). На основании этого исследования нельзя дать никаких рекомендаций по дозировке для новорожденных и младенцев.