Кворекс® таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогрела бисульфат (гидросульфата) 99.18 мг (в пересчете на клопидогрел (75.00 мг)), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, коповидон (Коллидон VA 64), кросповидон ХL-10, тальк, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат, состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), триацетин, масло вазелиновое. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, двояковыпуклые, покрытые оболочкой, белого или белого с кремоватым оттенком цвета.

Вторичная профилактика атеротромботических событий • взрослые пациенты, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий • взрослые пациенты, страдающие острым коронарным синдромом: • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, перенесших установку стента), или у пациентов, находящихся на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия; Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) показан клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой • пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3) в течение 24 часов после ТИА или ИИ Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии • взрослые пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, клопидогрел показан в комбинации с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга.

Механизм действия Клопидогрел является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP450, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдаемый при дозе 75 мг в день, составлял от 40% до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность применения и эффективность клопидогрела оценивали в ходе 7 двойных слепых исследованиях с участием более 100000 пациентов: исследования CAPRIE, сравнивающее клопидогрел с АСК, исследованиий CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивающих клопидогрел с плацебо, оба продукта принимаемые в комбинации с АСК, а также с сопутствующим другим стандартным лечением. Инфаркт миокарда (анг. MI – Myocardial Infarction) с давностью менее 7 дней, ишемический инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий Исследование CAPRIE провели с участием 19185 пациентов с тромбозом в течение симптоматического атеросклероза, проявившем себя как инфаркт миокарда (<35 дней), после перенесенного ишемического инсульта (от 7 дней до не менее чем 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий (анг. PAD Peripheral Arterial Disease). Пациентов рандомизировали для приема клопидогрела в дозе 75 мг/сутки или АСК в дозе 325 мг/сутки и наблюдали в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе после перенесенного инфаркта миокарда большинство пациентов принимали АСК в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел достоверно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК. В анализе всех рандомизированных пациентов 939 событий наблюдалось в группе клопидогрела и 1020 событий наблюдалось в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8.7%, [95% ДИ: от 0.2 до 16.4]; p=0.045), что, для каждой 1,000 пациентов, получавших лечение 2 года, соответствует 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено возникновение нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичная конечная точка не показал существенной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6.0%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической значимости при p=0,003) наблюдался у пациентов, включённых по поводу заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который существенно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: –5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только по поводу недавно перенесённого инфаркта миокарда, эффективность клопидогрела по многочисленным показателям была меньше, но при этом оно статистически значительно не отличалось от эффекта АСК (ОСР=–4%; ДИ: от -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Так как исследование CAPRIE не давало возможности сформулировать оценку в индивидуальных подгруппах, следовательно неясно, являются ли разницы между разными состояниями в относительном снижении риска фактическими или они имеют случайный характер. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК, больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался. Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5, 28,3%). Число пациентов, у которых отметили одинаковую первичную конечную точку эффективности (смерть в результате кардиоваскулярных причин CV, MI, инсульт или резистентная к терапии ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, принимавшей плацебо; относительное снижение риска для группы, получавшей клопидогрел: 14% (95% CI: 6% до 21%, р=0,0005). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки). Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины. Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. Анализ подгруппы CLARITY PCI включал 1863 пациента с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, перенесших ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг (n=933), наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (n=930) (3,6% при предварительном лечении клопидогрелом по сравнению с 6,2% с плацебо, ОШ: 0,54; 95% ДИ: 0,35–0,85; p=0,008). У пациентов, получавших клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг с суточной долей, наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с теми, кто получал плацебо (7,5% при предварительном лечении клопидогрелом по сравнению с 12,0% при приеме плацебо, ОШ: 0,59; 95). % ДИ: 0,43-0,81; р=0,001). Однако эта комбинированная конечная точка при оценке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически значимой в качестве вторичной конечной точки. Никаких существенных различий в частоте больших и малых кровотечений между обоими видами лечения не наблюдалось (2,0% при предварительном лечении клопидогрелом по сравнению с 1,9% при приеме плацебо, p>0,99). Результаты этого анализа подтверждают раннее использование нагрузочной дозы клопидогрела при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и стратегию рутинного предварительного лечения клопидогрелом у пациентов, перенесших ЧКВ. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ CURRENT-OASIS-7 (Использование оптимальных доз клопидогрела и АСК для уменьшения повторяющихся событий. Седьмая организация по оценке стратегий при ишемических синдромах) В это рандомизированное факторное исследование были включены 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС), которым было назначено раннее ЧКВ. Пациенты были случайным образом распределены на группу двойной дозы (600 мг в день 1, затем 150 мг в дни 2–7, затем 75 мг в день) или стандартной дозы (300 мг в день 1, затем 75 мг в день) клопидогрела и высоких доз. доза (300–325 мг в день) по сравнению с низкой дозой (75–100 мг в день) АСК. 24 835 включенных в исследование пациентов с ОКС прошли коронарографию, а 17 263 получили ЧКВ. Среди 17 263 пациентов, получавших лечение ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой, двойная доза клопидогрела снижала частоту развития первичной конечной точки (3,9% против 4,5% скорректированного ОР = 0,86, 95% ДИ 0,74–0,99, p = 0,039) и значительно снижение тромбоза стента (1,6% против 2,3%, ОР: 0,68; 95% ДИ: 0,55-0,85; p=0,001). Крупные кровотечения чаще встречались при приеме двойной дозы клопидогрела, чем при стандартной дозе (1,6% против 1,1%, ОР=1,41, 95% ДИ 1,09–1,83, p=0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогрела 600 мг продемонстрировала устойчивую эффективность у пациентов в возрасте ≥75 лет и пациентов <75 лет. ARMYDA-6 MI (Антиагрегантная терапия для уменьшения повреждения миокарда при ангиопластике - инфаркте миокарда) В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивалась предварительная лечение клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг по сравнению с 300 мг в условиях срочного ЧКВ по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг в сутки (n=103) или клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг в сутки (n=98) до ЧКВ, затем назначали по 75 мг/сут со дня после ЧКВ в течение 1 года. У пациентов, получавших 600 мг клопидогрела, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с теми, кто получал нагрузочную дозу 300 мг. Менее часто наблюдался тромболизис при ИМ <3 степени течения после ЧКВ в дозе 600 мг (5,8% против 16,3%, p=0,031), улучшение ФВ ЛЖ при выписке (52,1 ±9,5% против 48,8 ±11,3%, p=0,026) и 30-дневных серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий было меньше (5,8% против 15%, p=0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте входа (вторичные конечные точки на 30-й день). HORIZONS-AMI (Гармонизация результатов с помощью реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда) Это исследование ретроспективного анализа было проведено с целью оценить, обеспечивает ли нагрузочная доза 600 мг клопидогрела более быстрое и сильное ингибирование активации тромбоцитов. В ходе анализа изучалось влияние нагрузочной дозы 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические исходы у 3311 пациентов из основного исследования (n=1153; группа с нагрузочной дозой 300 мг; n=2158; группа с нагрузочной дозой 600 мг) перед катетеризацией сердца. с последующим приемом дозы 75 мг/день в течение ≥6 месяцев после выписки. Результаты показали значительно более низкие 30-дневные нескорректированные показатели смертности (1,9% против 3,1%, p=0,03), повторного инфаркта (1,3% против 2,3%, p=0,02) и определенного или вероятного тромбоза стента (1,7% против 2,8%, p=0,02). p=0,04) с нагрузочной дозой 600 мг без более высокой частоты кровотечений. По данным многофакторного анализа, доза 600 мг была независимым предиктором более низкой частоты 30-дневных серьезных неблагоприятных сердечных событий (ОР: 0,72 [95% ДИ: 0,53–0,98], p = 0,04). Частота крупных кровотечений (не связанных с АКШ) составила 6,1% в группе с нагрузочной дозой 600 мг и 9,4% в группе с нагрузочной дозой 300 мг (p=0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3% в группе с нагрузочной дозой 600 мг и 13,8% в группе с нагрузочной дозой 300 мг (p=0,03). Долгосрочное (12 месяцев) лечение клопидогрелом у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST после ЧКВ CREDO (Клопидогрел для уменьшения нежелательных явлений во время наблюдения) Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в США и Канаде для оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. Было рандомизировано 2116 пациентов, получавших клопидогрел в дозе 300 мг (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3–24 часа до ЧКВ. Все пациенты также получали 325 мг АСК. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрел по 75 мг/день до 28-го дня. С 29-го дня по 12 месяцев пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/день, а в контрольной группе - плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследования (от 81 до 325 мг/день). Через 1 год значительное снижение совокупного риска смерти, ИМ или инсульта наблюдалось при приеме клопидогрела (относительное снижение на 26,9%, 95% ДИ: 3,9%-44,4%; p=0,02; абсолютное снижение 3%) по сравнению с плацебо. Не наблюдалось значительного увеличения частоты больших кровотечений (8,8% в группе клопидогрела по сравнению с 6,7% в группе плацебо, p=0,07) или малых кровотечений (5,3% в группе клопидогрела по сравнению с 5,6% в группе плацебо, p=0,84) в течение 1 года. Основным выводом этого исследования является то, что продолжение приема клопидогрела и АСК в течение как минимум 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению частоты крупных тромботических событий. EXCELLENT (эффективность Xience/Promus по сравнению с Cypher для снижения поздних потерь после стентирования) Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено в Корее с целью оценить, будет ли 6-месячная двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) не уступать 12-месячной ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследование были включены 1443 пациента, перенесших имплантацию, которые были рандомизированы для приема 6-месячной ДАТТ (АСК 100–200 мг/день плюс клопидогрел 75 мг/день в течение 6 месяцев, а затем только АСК в течение 12 месяцев) или 12-месячной ДАТТ (АСК 100). –200 мг/день плюс клопидогрел 75 мг/день в течение 12 месяцев). Никаких существенных различий не наблюдалось в частоте недостаточности целевого сосуда (сочетание сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точкой между 6-месячной и 12-месячной группами ДАТТ (ОР: 1,14; 95% ДИ: 0,70–1,86; р=0,60). Кроме того, исследование не выявило существенных различий в конечной точке безопасности (сочетание смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по TIMI) между 6-месячными и 12-месячными группами ДАТТ (ОР: 1,15; 95% ДИ: 0,64-). 2,06; р=0,64). Основным результатом этого исследования было то, что 6-месячная ДАТТ не уступала 12-месячной ДАТТ по риску недостаточности сосуда. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности. TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого Коронарного синдрома) В данном рандомизированном открытом клиническом испытании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТТ). Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST или инфарктом миокарда без повышения ST-сегмента или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТТ (n=322); неизмененная ДАТТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичный комбинированный исход – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям)≥2 через год после перенесённого ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). TROPICAL-ACS (Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов во время длительной антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах) В настоящее рандомизированное открытое испытание было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/д (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11.5 месяцев. У пациентов из группы замены (деэскалации) был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ≥46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/д в течение 11.5 месяцев; если ВРТ<46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/д в течение 11.5 месяцев. Следовательно, в группе управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжили получать АСК и находились на контроле в течение года. Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У 95 пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p не меньшей эффективности=0.0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности=0.0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5%) в группе деэскалации и 6% в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации и 11% (137 событий) в контрольной группе (p=0.14). Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) при остром малом ИС или ТИА от умеренного до высокого риска ДАТТ с комбинацией клопидогрела и АСК в качестве лечения для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - CHANCE и POINT - с данными о клинической безопасности и эффективности. CHANCE (Клопидогрел у пациентов высокого риска с острыми не инвалидизирующими цереброваскулярными событиями) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 5170 пациентов китайского происхождения с острым ТИА (шкала ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Пациенты обеих групп получали открыто АСК в первый день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрел-АСК, получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела в 1 день, затем дозу 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 21 день. Пациенты, рандомизированные в группу АСК, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 90 день. Первичным исходом эффективности был любой новый случай инсульта (ишемический и геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Они возникли у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе АСК (относительный риск [ОР], 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ возник у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 295 (11,4%) в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (по 0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение произошло у семи пациентов (0,3%) в группе клопидогрела-АСК и у восьми (0,3%) в группе АСК (P = 0,73). Частота любого кровотечения составляла 2,3% в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; P = 0,09). POINT (Ингибирование тромбоцитов при новой ТИА и малом ишемическом инсульте) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 4881 пациента разных стран с острой ТИА (по шкале ABCD2 ≥4) или малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали открыто АСК с 1 по 90 день (50-325 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрела, получали нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела в 1 день, а затем 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день. Первичный исход эффективности представлял собой совокупность больших ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть от ишемического сосудистого события) на 90 день. Они произошли у 121 пациента (5,0%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 160 пациентами (6,5%), получавшими только АСК (коэффициент риска КР 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичный исход ИИ произошел у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), получавшими только АСК (KР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,92; P = 0,01). Первичный исход безопасности по массивным кровотечениям произошел у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4%), получавших только АСК (КР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; P = 0,02). Небольшое кровотечение возникло у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 13 (0,5%), получавших только АСК (KР 3,12; 95% ДИ 1,67–5,83; P = 0,001). Анализ временной динамики в исследованиях CHANCE и POINTПродолжение ДАТТ после 21 дня не показало положительного эффекта. Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения было выполнено для анализа влияния краткосрочного курса ДАТТ. Таблица 1 - Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество событий Исходы в исследованиях CHANCE и POINT — Группы лечения — Всего — 1ая неделя — 2ая неделя — 3я неделя Значительные ишемические события — АСК (n=5,035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСК (n=5,016) — 328 — 217 — 30 — 14 Разница — 130 — 113 — 6 — 7 Большое кровотечение — АСК (n=5,035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСК(n=5,016) — 30 — 10 — 4 — 2 Разница — -12 — -6 — -2 — -1 Фибрилляция предсердий В исследования ACTIVEW и ACTIVEА, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут+АСК (n=3772) с плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг/сут. Пациенты получали лечение до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст 75 лет или возраст 55–74 лет и либо сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, либо документально подтвержденный перенесённый инфаркт миокарда или документально подтвержденная коронарная болезнь сердца; лечение по поводу системной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная пептическая язва в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ. Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травме головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; по 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте 75 лет и старше. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо+АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4–19,1%; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо+АСК (ОСР на 28,4%; 95% ДИ 16,8–38,3%, р=0,00001). Детская популяция В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопедогрел в дозе 75 мг/сут. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (1–23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел 4.2). Наиболее частой нежелательной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Режим дозирования Взрослые и пожилые пациенты Клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг. У пациентов, страдающих синдромом острой коронарной недостаточности: • синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозой 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может рассматриваться у пациентов <75 лет, если планируется чрескожное коронарное вмешательство. Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Данные клинических исследований служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался. • Ожидаемое чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): клопидогрел следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг у пациентов, перенесших первичное ЧКВ, и у пациентов, перенесших ЧКВ через более чем 24 часа после получения фибринолитической терапии. Пациентам ≥ 75 лет дозу 600 мг следует назначать с осторожностью. Нагрузочная доза клопидогрела 300 мг должна быть назначена пациентам, перенесшим ЧКВ, в течение 24 часов после фибринолитической терапии. Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг один раз в день с АСК в дозе 75–100 мг в день. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев. Взрослые пациенты с ТИА умеренного и высокого риска или незначительным ИИ: • взрослым пациентам с ТИА умеренного и высокого риска (оценка ABCD2 ≥4) или легким ИИ (NIHSS ≤3) следует назначать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем клопидогрел 75 мг один раз в день и АСК (75–100 мг один раз в день). Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей однократной антиагрегантной терапией. Пациентам с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе, равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-100 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелом. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): нагрузочная доза 600 мг может рассматриваться у пациентов <75 лет, если планируется чрескожное коронарное вмешательство. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: для пациентов, находящихся на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия: у пациентов старше 75 лет клопидогрел следует начинать без нагрузочной дозы. Для пациентов, перенесших первичное ЧКВ, и пациентов, перенесших ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии: пациентам ≥ 75 лет дозу 600 мг следует назначать с осторожностью. Дети Клопидогрел нельзя назначать детям ввиду сомнений, касающихся его эффективности Пациенты с нарушениями функции почек Опыт лечения пациентов с нарушением почечной функции ограничен. Пациенты с нарушениями функции печени Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Метод и путь введения Для приема внутрь, независимо от приема пищи. Длительность лечения Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена: • прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: пациентам следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства • прошло больше 12 часов: пациентам следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • тяжёлое нарушение функции печени • острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние • непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы. • детский и подростковый возраст до 18 лет

Часто • гематома • носовое кровотечение • желудочно-кишечное кровотечение • диарея • боль в животе • диспепсия • образование кровоподтеков • кровотечение в месте инъекции Нечасто • тромбоцитопения • лейкопения • эозинофилия • внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом) • головная боль • парестезии • головокружение • кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальный, окулярный, ретинальный) • язва желудка и двенадцатиперстной кишки • гастрит • рвота • тошнота • запор • метеоризм • сыпь • зуд • внутрикожные кровоизлияния (пурпура) • гематурия • удлинение времени кровотечения • снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов Редко • нейтропения, включая тяжелую нейтропению • вертиго • ретроперитонеальное кровоизлияние • гинекомастия Очень редко • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) • апластическая анемия • панцитопения • агранулоцитоз • тяжелая тромбоцитопения • гранулоцитопения • анемия • приобретенная гемофилия А • галлюцинации • спутанность сознания • изменение вкуса, потеря вкуса • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия • кровотечения в респираторных путях (кровохарканье, легочное кровотечение) • бронхоспазм • интерстициальный пневмонит • эозинофильная пневмония • желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом • панкреатит • колит (в частности, язвенный или лимфоцитарный) • стоматит • острая печеночная недостаточность • гепатит • аномальные результаты показателей функции печени • буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)) • ангионевротический отек • макулопапулезная • эритематозная или эксфолиативная сыпь • крапивница • медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) • экзема • красный плоский лишай • костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз) • артрит • артралгия • миалгия • гломерулонефрит • повышение уровня креатинина в крови • лихорадка Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел • cывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), аутоиммунный синдром инсулина, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у японцев). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Лечение Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Кровотечения и гематологические нарушения Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), сильные индукторы CYP2C19 или другими лекарственными препаратами, имеющими отношение к риску кровотечения, такими как пентоксифиллин. Из-за повышенного риска кровотечения тройная антиагрегантная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА. Следует тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения. Если пациенту предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному). Пациентов следует проинформировать, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует отменить. Недавно перенесенный ишемический инсульт • Начало терапии • У пациентов с острым малым ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска, двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала события. • Отсутствуют данные относительно соотношения "польза-риск" краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым малым ИИ или с ТИА от умеренного до высокого риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. • У пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после события. • Пациенты с немалым ИИ (NIHSS >4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется. • Недавний малый ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска у пациентов, которым показано или планируется вмешательство Отсутствуют данные, поддерживающие использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. В этих ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: У пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при рекомендованных дозах у клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19. Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. CYP2C8 субстраты При одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Нарушение функции почек Опыт лечения клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов клопидогрел следует применять с осторожностью. Нарушение функции печени Опыт по применению препарата пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции клопидогрел должен применяться с осторожностью. Специальные предупреждения Вспомогательные вещества Кворекс® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Кворекс® не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности. Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Кворекс® не следует продолжать кормление грудью.

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: Существует повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, должен осуществляться с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года. Гепарин: В клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью. Тромболитические средства: Безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): В клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности. СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): Поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременно проводимая терапия: Индукторы CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к повышению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усиливать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. Ингибиторы CYP2C19: Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), подвержены высокому риску сосудистых событий. Было продемонстрировано значительное снижение ингибирования тромбоцитов у пациентов, получивших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ с ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогрела с ритонавиром. Поэтому следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: Был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью. Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов. Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное введение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Рассмотрите возможность применения парентерального антиагреганта у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов. Розувастатин: было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (Cmax) после приема клопидогрела в дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!