Китруда концентрат 25 мг/мл

Один флакон в 4 мл раствора содержит активное вещество – пембролизумаб*, 100 мг. Один мл раствора содержит пембролизумаб, 25 мг. *Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело к рецептору программируемой смерти клетки 1 (PD-1) (IgG4/каппа изотоп, стабилизирующий изменение последовательности в Fc-фрагменте), продуцируемое в овариальных клетках китайского хомячка посредством технологии рекомбинантных ДНК. Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорида моногидрат, полисорбат-80 , сахароза, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц

Препарат Китруда показан: Меланома • в качестве монотерапии для лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой; • в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой IIB, IIC или III стадии, перенесших полную резекцию. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) - в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых пациентов с НМРЛ, у которых имеется высокий риск рецидива после полного удаления опухоли и химиотерапии на основе платины; • в качестве монотерапии для лечения первой линии метастатического НМРЛ c экспрессией PDL1 ≥ 50% опухолевыми клетками, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) у взрослых пациентов; • для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины при метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK); • для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом при метастатическом плоскоклеточном НМРЛ; • в качестве монотерапии для лечения местно-распространённого или метастатического НМРЛ у взрослых пациентов с экспрессией PDL1 ≥ 1% опухолевыми клетками, ранее получивших как минимум один курс химиотерапии. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) • в качестве монотерапии для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет, с неудачным исходом аутологичной трансплантации стволовых клеток (АутоТГСК), или после как минимум двух предшествующих терапий при невозможности проведения АутоТГСК. Уротелиальная карцинома • в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию, включающую препараты платины; • в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, при невозможности проведения химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 с комбинированным показателем позитивности CPS ≥ 10 в опухоли. Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) • в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией препаратом платины и 5-фторурацилом (5-FU) для лечения в 1-ой линии терапии метастатического или неоперабельного рецидивирующего ПРГШ у взрослых пациентов с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 1; • в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или метастатического ПРГШ у взрослых пациентов c экспрессией PDL1 ≥ 50% опухолевыми клетками (TPS ≥ 50%), при прогрессировании на фоне химиотерапии, включающей препараты платины, или после нее. Почечно-клеточный рак (ПКР) • для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с акситинибом при распространённом ПКР у взрослых пациентов; • для лечения в 1ой линии терапии в комбинации с ленватинибом при распространенном ПКР у взрослых пациентов; • в качестве монотерапии для адъювантного лечения ПКР у взрослых с повышенным риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений. Рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR) Колоректальный рак – в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSI-H или dMMR колоректальным раком при следующих условиях: • в 1-ой линии метастатического колоректального рака; • при нерезектабельном или метастатическом колоректальном раке после предшествующей комбинированной терапии на основе фторпиримидина. Неколоректальный рак – в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSI-H или dMMR: • при распространенной или рецидивирующей карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания на фоне или после предшествующего лечения платиносодержащими препаратами в любых режимах и если эти пациенты не являются кандидатами на радикальную операцию или облучение; • при неоперабельном или метастатическом раке желудка, тонкой кишки или желчевыводящих путей с прогрессированием заболевания на фоне или после по крайней мере одной предшествующей терапии. Карцинома пищевода – для лечения в 1-ой линии терапии в комбинации с химиотерапией препаратом платины и фторпиримидином при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом раке пищевода с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 10 у взрослых пациентов. Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – для лечения в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией в монорежиме после хирургического вмешательства взрослых пациентов с местно-распространенной или ранней ТНРМЖ с высоким риском рецидива; – для лечения в комбинации с химиотерапией при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом ТНРМЖ с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли (CPS ≥ 10) у взрослых пациентов, ранее не получавших предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Эндометриальная карцинома – для лечения в комбинации с ленватинибом при распространенном или рецидивирующем карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания у взрослых пациентов после предшествующей платиносодержащей терапии, которым не показаны хирургическое лечение или лучевая терапия. Рак шейки матки - в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастазирующего рака шейки матки с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов. Аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода (GEJ) - в сочетании с трастузумабом, фторпиримидином и химиотерапией, содержащей платину для лечения первой линии местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов; - в сочетании с фторпиримидином и платиносодержащей химиотерапией для лечения первой линии местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER 2-негативной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов. Карцинома желчевыводящих путей (КЖП) - в сочетании с гемцитабином и цисплатином для лечения первой линии местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака желчных путей у взрослых

Механизм действия Препарат Китруда является гуманизированным моноклональным антителом, которое связывается с рецепторами программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и блокирует их взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Рецептор PD-1 – это негативный регулятор активности Т-клеток, который принимает участие в контроле иммунного ответа Т-клеток. Препарат Китруда усиливает ответ Т-клеток, в том числе противоопухолевый ответ, блокируя связывание рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются антигенпрезентирующими клетками и могут экспрессироваться клетками опухоли или иными клетками в микроокружении опухоли. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мульти-TKI) в сочетании с иммуностимулирующим эффектом пембролизумаба (анти-PD-1) приводит к микросреде опухоли с большей активацией Т-клеток, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с любым лечением отдельно. В доклинических моделях (на мышах) ингибиторы PD-1 плюс TKI продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с любым агентом по отдельности. Клиническая эффективность и безопасность Режимы дозирования пембролизумаба 2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели и 10 мг/кг каждые 2 недели были оценены в клинических исследованиях меланомы или ранее леченного немелкоклеточного рака легких. На основании моделирования и симуляции взаимосвязей доза/экспозиция по эффективности и безопасности для пембролизумаба, нет клинически значимых различий в эффективности или безопасности среди доз 200 мг каждые 3 недели, 2 мг/кг мт каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель. Меланома KEYNOTE-006: Контролируемое исследование применения пембролизумаба у пациентов с меланомой, ранее не получавших лечение, в сравнении с ипилимумабом В мультицентровом, открытом контролируемом исследовании III фазы KEYNOTE-006 изучались безопасность и эффективность пембролизумаба для лечения пациентов с распространенной меланомой, ранее не получавших лечение, в сравнении с ипилимумабом. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для терапии пембролизумабом по 10 мг/кг каждые 2 (n=279) или 3 недели (n=277) или ипилимумабом 3 мг/кг мт каждые 3 недели (n=278). Для пациентов с мутацией BRAF V600E при меланоме не требовалось предшествующего лечения ингибитором BRAF. Пациенты получали лечение пембролизумабом до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания было разрешено оставаться на лечении до тех пор, пока прогрессирование заболевания не было подтверждено. Обследование статуса опухоли проводилось на 12 неделе, затем каждые 6 недель до 48 недели, в дальнейшем - каждые 12 недель. Из 834 пациентов 60% были мужчинами, 44% были в возрасте ≥ 65 лет (средний возраст – 62 года [диапазон 18-89]), 98% были европеоидной расы. 65% пациентов имели стадию M1c, у 9% в анамнезе были метастазы в головной мозг, у 66% лечение ранее не проводилось и у 34% была проведена одна линия предшествующей терапии. У 31% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG был 1, у 69% показатель общего состояния по шкале ECOG был 0, у 32% был повышенный уровень ЛДГ. Мутации BRAF отмечены у 302 (36%) пациентов. Среди пациентов с мутацией BRAF 139 (46%) ранее проходили лечение ингибитором BRAF. Первичными конечными точками исследования были Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП; согласно Комплексной Оценки Радиологии и Онкологии [IRO] с использованием Критерия Оценки Ответа при Солидных Опухолях [RECIST], версия 1.1) и Общая Выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были Частота Объективных Ответов (ЧОО) и Продолжительность ответа. В Таблице 4 обобщенно представлены основные показатели эффективности применения пембролизумаба у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с ипилимумабом, заключительный анализ был проведен минимум через 21 месяц наблюдения. Кривые Каплана-Майера для ОВ и ВБП на основе заключительного анализа показаны на Рисунках 1 и 2. Таблица 4: Показатели эффективности в исследовании KEYNOTE-006 Конечная точка — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 3 недели n=277 — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 недели n=279 — Ипилимумаб 3 мг/кг мт каждые 3 недели n=278 ОВ Количество (%) событий — 119 (43%) — 122 (44%) — 142 (51%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.68 (0.53, 0.86) — 0.68 (0.53, 0.87) — - Значение p† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана,месяцы (95% CI) — Не достигнуто (24, ДН) — Не достигнуто (22, ДН) — 16 (14, 22) ВБП Количество (%) событий — 183 (66%) — 181 (65%) — 202 (73%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.61 (0.50, 0.75) — 0.61 (0.50, 0.75) — - Значение p† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана,месяцы (95% CI) — 4.1 (2.9, 7.2) — 5.6 (3.4, 8.2) — 2.8 (2.8, 2.9) Наилучший объективный ответ ЧОО % (95% CI) — 36% (30, 42) — 37% (31, 43) — 13% (10, 18) Полный ответ — 13% — 12% — 5% Частичный ответ — 23% — 25% — 8% Продолжительность ответа ‡ Медиана,месяцы (диапазон) — Не достигнуто (2.0, 22.8+) — Не достигнуто (1.8, 22.8+) — Не достигнуто (1.1+, 23.8+) % продолжающегося ответа через 18 месяцев — 68%§ — 71%§ — 70%§ * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † На основе стратифицированного лог-рангового критерия ‡ На основе пациентов с наилучшим объективным ответом, что подтверждается полной или частичной ремиссиями § На основе расчёта по методу Каплана-Майера ДН = Данных нет Рис. 1: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-006 (популяция пациентов «с намерением лечить», ITT) Рис. 2: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания, исследование KEYNOTE-006 (ITT) KEYNOTE-002: Контролируемое исследование применения пембролизумаба у пациентов с меланомой, ранее получавших лечение ипилимумабом В мультицентровом, двойном слепом контролируемом исследовании KEYNOTE-002 изучались безопасность и эффективность пембролизумаба для лечения распространенной меланомы у пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом, и, при наличии мутации BRAF V600 - ингибиторами BRAF или MEK. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для терапии пембролизумабом в дозе 2 (n=180) или 10 мг/кг мт (n=181) каждые 3 недели или для проведения химиотерапии (n=179; включая дакарбазин, темозоломид, карбоплатин, паклитаксел или карбоплатин+паклитаксел). В исследование не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями или пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию; другими критериями исключения из исследования были имеющиеся в анамнезе тяжелые или опасные для жизни иммуноопосредованные побочные реакции после лечения ипилимумабом, классифицированные как токсичность 4 Степени или токсичность 3 Степени, требующая лечения кортикостероидами (>10 мг/день преднизона или другого препарата в эквивалентной дозировке) в течение более 12 недель; продолжающиеся побочные реакции ≥ 2 степени вследствие предыдущего лечения ипилимумабом; предыдущая тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам; пневмония или интерстициальная болезнь лёгких в анамнезе; инфекция ВИЧ, гепатит B или гепатит C и Показатель общего состояния по шкале ECOG ≥ 2. Пациенты получали лечение пембролизумабом до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания было разрешено оставаться на лечении до тех пор, пока прогрессирование заболевания не будет подтверждено. Обследование статуса опухоли проводилось на 12 неделе, затем каждые 6 недель до 48 недели и каждые 12 недель в течение последующего периода времени. Пациентам, получающим химиотерапию, у которых зафиксировано подтвержденное на основании независимой оценки прогрессирование заболевания после первой плановой оценки, могли перейти на лечение препаратом пембролизумаб и получать его в дозе 2 мг/кг мт или 10 мг/кг мт каждые 3 недели в двойном слепом режиме. Из 540 пациентов 61% были мужчинами, 43% были в возрасте ≥ 65 лет (средний возраст – 62 года [диапазон 15-89]), 98% были европеоидной расы. 82% пациентов имели стадию M1c, у 73% было не менее двух линий предшествующей системной терапии распространенной меланомы, а у 32% пациентов - три или более линий. У 45% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG был 1, у 40% был повышенный уровень ЛДГ и у 23% была диагностирована BRAF-мутация. Первичными конечными точками в исследовании были ВБП, оцениваемая по IRO с использованием RECIST, версия 1.1, и ОВ. Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа. В Таблице 5 представлены в обобщенном виде основные показатели эффективности при окончательном анализе у пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом, и на Рис. 3 представлена кривая Каплана-Майера для ВБП. Обе группы пациентов, получавших в качестве терапии пембролизумаб, превосходили группу пациентов, получавших химиотерапию, по ВБП, разницы между режимами дозирования пембролизумаба не было. По результатам окончательного анализа ОВ, в котором не делалась корректировка на потенциально искажающее воздействие от перехода на лечение другим препаратом, не было выявлено статистически достоверной разницы между группами пембролизумаба и химиотерапии. Из пациентов, рандомизированных в группу химиотерапии, у 55% режим лечения был изменен, и в последующем они получали лечение пембролизумабом. Таблица 5: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-002 Конечная точка — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели n=180 — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 3 недели n=181 — Химиотерапия n=179 ВБП Количество (%) событий — 150 (83%) — 144 (80%) — 172 (96%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.58 (0.46, 0.73) — 0.47 (0.37, 0.60) — - Значение p† — < 0.001 — < 0.001 — - Медиана, месяцы (95% CI) — 2.9 (2.8, 3.8) — 309 (2.8, 5.2) — 2.8 (2.6, 2.8) ОВ Количество (%) событий — 133 (68%) — 117 (65%) — 128 (72%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.861 (0.67, 1.10) — 0.74 (0.57, 0.96) — - Значение p† — 0.1173 — 0.0106‡ — - Медиана, месяцы (95% CI) — 13.4 (11.0, 16.4) — 14.7 (11.3, 19.5) — 11.0 (8.90, 13.8) Наилучший объективный ответ ЧОО % (95% CI) — 22% (16,29) — 28% (21,35) — 5% (2,9) Полный ответ — 3% — 7% — 0.5% Частичный ответ — 19% — 20% — 5% Продолжительность ответа§ Медиана, месяцы (диапазон) — 22.8 (1.4+, 25.3+) — Не достигнуто (1.1+, 28.3+) — 6,8 (2.8, 11.3) % продолжающегося ответа через 12 месяцев¶ — 73%¶ — 79%¶ — 0%¶ * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † На основе стратифицированного лог-рангового критерия теста ‡ Статистические незначим после учёта множественности сравнений § На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом по результатам окончательного анализа ¶ На основе расчёта по методу Каплана-Майера Рис. 3: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания, исследование KEYNOTE-002 (ITT популяция) KEYNOTE-001: Открытое исследование применения пембролизумаба у пациентов с меланомой, ранее не получавших лечение, либо ранее получавших лечение ипилимумабом В открытом исследовании KEYNOTE-001 изучались безопасность и эффективность пембролизумаба в лечении пациентов с распространенной меланомой. Оценка эффективности проводилась у 276 пациентов из двух сформированных когортных групп, одна из которых включала пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом (и, если был положительный тест на мутацию BRAF V600, терапию ингибиторами BRAF или MEK), в другую группу входили пациенты, ранее не получавшие лечение ипилимумабом. Пациенты были рандомизированы в группы терапии пембролизумабом в дозе 2 мг/кг мт каждые 3 недели или 10 мг/кг мт каждые 3 недели. Пациенты получали лечение пембролизумабом до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания было разрешено оставаться на лечении до тех пор, пока прогрессирование заболевания не было подтверждено. Критерии исключения пациентов были идентичны критериям исключения для исследования KEYNOTE-002. Из 89 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг мт, которые ранее прошли лечение ипилимумабом, 53% были мужчинами, 33% были в возрасте ≥ 65 лет (средний возраст 59 лет [диапазон 18-88]). Кроме двух пациентов, все остальные были европеоидной расы. 84% пациентов имели стадию M1c, у 8% в анамнезе были метастазы в головной мозг. У 70% пациентов проводилось не менее двух линий предшествующей терапии, а у 35% пациентов были проведены три или более линии системной терапии распространенной меланомы. Мутация BRAF диагностирована у 13% пациентов. Все пациенты с BRAF-мутацией ранее получали лечение ингибитором BRAF. Из 51 пациента, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг мт, которые в прошлом не получали лечение ипилимумабом, 63% были мужчинами, у 35% возраст был ≥ 65 лет (средний возраст 60 лет [диапазон 35-80 лет]). Кроме одного пациента, все остальные были европеоидной расы. 63% пациентов имели стадию M1c, у 2% пациентов в анамнезе были метастазы в головной мозг. 45% пациентов в прошлом не получали лечение по поводу меланомы. Мутация BRAF диагностирована у 20 (39%) пациентов. Среди пациентов с BRAF-мутацией 10 (50%) ранее получали лечение ингибитором BRAF. Первичной конечной точкой исследования была ЧОО, определяемая Независимой контрольной комиссией (BICR) с использованием критериев RECIST1.1. Вторичными конечными точками были Частота контроля опухолевого процесса (DCR; включающая полные ответы, частичные ответы и стабилизацию заболевания), продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Ответ на терапию оценивался с 12-недельными интервалами. В Таблице 6 представлены в обобщенном виде основные показатели эффективности терапии пембролизумабом в дозе 2 мг/кг мт пациентов, ранее получавших лечение или не получавших лечение ипилимумабом, на основе наблюдения минимум в течение 30 месяцев для всех пациентов. Таблица 6: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-001 Конечная точка — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели у пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом n=89 — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели у пациентов, не получавших лечение ипилимумабом n=51 Наилучший объективный ответ* по IRO† ЧОО %, (95% CI) — 26% (17, 36) — 35% (22, 50) Полный ответ — 7% — 12% Частичный ответ — 19% — 24% Частота контроля опухолевого процесса‡ — 48% — 49% Продолжительность ответа§ Медиана, месяцы (диапазон) — 30.5 (2.8+, 30.6+) — 27.4 (1.6+, 31.8+) % продолжающегося ответа через 24 месяца¶ — 75% — 71% ВБП Медиана, месяцы (95% CI) — 4.9 (2.8, 8.3) — 4.7 (2.8, 13.8) 12-мес. ВБП — 34% — 38% ОВ Медиана, месяцы (95% CI) — 18.9 (11, данных нет) — 28.0 (14, данных нет) 12-мес. ОВ — 44% — 56% * Включает пациентов без измеряемых проявлений болезни на момент включения в исследование по оценке независимым радиологическим комитетом † IRO = Комплексная радиологическая и онкологическая оценка с использованием RECIST 1.1. ‡ На основе наилучшего ответа, оцениваемого как стабилизация заболевании или лучше § На основе числа пациентов с ответом, подтвержденным независимым радиологическим комитетом, начиная с даты, когда ответ был зафиксирован впервые; n=23 для пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом; n=18 для пациентов, ранее не получавших лечение ипилимумабом ¶ На основе расчёта по методу Каплана-Майера Результаты исследования у пациентов, ранее получавших лечение ипилимумабом (n=84), и ранее не получавших лечение ипилимумабом (n=52), которые получали пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, были идентичны результатам, наблюдавшимся у пациентов, которые получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг мт каждые 3 недели. Анализы в подгруппах Анализ по статусу мутации BRAF при меланоме: Подгрупповой анализ был проведен в рамках окончательного анализа исследования KEYNOTE-002 у пациентов, у которых был диагностирован BRAF-дикий тип (n=414; 77%), и пациентов с BRAF-мутантным типом, ранее получавших анти-BRAF терапию (n=126; 23%), что в обобщенном виде представлено в Таблице 7. Таблица 7: Результаты оценки эффективности в зависимости от статуса мутации BRAF в исследовании KEYNOTE-002 Дикий тип BRAF — Мутантный тип BRAF, пациенты, получавшие ранее анти-BRAF терапию Конечная точка — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели (n=136) — Химиотерапия (n=137) — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели (n=44) — Химиотерапия (n=42) ВБП Отношение рисков* (95% CI) — 0.50 (0.39, 0.66) — --- — 0.79(0.50, 1.25) — --- ОВ Отношение рисков* (95% CI) — 0.78 (0.58, 1.04) — --- — 1.07 (0.64, 1.78) — --- ЧОО% — 26% — 6% — 9% — 0% * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Подгрупповой анализ проводился в рамках окончательного анализа исследования KEYNOTE-006 у пациентов, у которых был диагностирован дикий тип BRAF (n=525; 63%), у пациентов с мутантным типом BRAF, не получавших ранее анти-BRAF терапию (n=163; 20%), и пациентов с мутантным типом BRAF, получавших ранее анти-BRAF терапию (n=139; 17%), что в обобщенном виде представлено в Таблице 8. Таблица 8: Результаты оценки эффективности по статусам мутации BRAF в исследовании KEYNOTE-006 Дикий тип BRAF — Мутантный тип BRAF, пациенты, не получавшие ранее анти-BRAF терапию — Мутантный тип BRAF, пациенты, получавшие ранее анти-BRAF терапию Конечная точка — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 или 3 недели (объединённые результаты) — Ипилимумаб (n=170) — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 или 3 недели (объединённые результаты) — Ипилимумаб (n=55) — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 или 3 недели (объединённые результаты) — Ипилимумаб (n=52) ВБП Отношение рисков* (95% CI) — 0.61 (0.49, 0.76) — --- — 0.52 (0.35, 0.78) — --- — 0.76 (0.51, 1.14) — --- ОВ Отношение рисков* (95% CI) — 0.68 (0.52, 0.88) — --- — 0.70 (0.40, 1.22) — --- — 0.66 (0.41, 1.04) — --- ЧОО% — 38% — 14% — 41% — 15% — 24% — 10% * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом ) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Анализ по статусу PD-L1 при меланоме: Подгрупповой анализ был проведен в рамках окончательного анализа исследования KEYNOTE-002 у пациентов, у которых был положительный результат теста на PD-L1 (экспрессия PD-L1 в ≥ 1% опухолевых и опухоль-ассоциированных иммунных клетках относительно всех жизнеспособных опухолевых клеток по шкале оценки MEL) в сравнении с отрицательным тестом на PD–L1. Экспрессия PD-L1 была проверена ретроспективно методом иммуногистохимического анализа с использованием анти-PD-L1 антитела 22C3. Среди пациентов, опухоли которых подлежали оценке на экспрессию PD-L1 (79%), 69% (n=294) были с положительными результатами на PD-L1 и 31% (n=134) с отрицательными результатами на PD-L1. В таблице 9 обобщенно представлены результаты эффективности в зависимости от статуса экспрессии PD-L1. Таблица 9: Результаты оценки эффективности пембролизумаба в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 в исследовании KEYNOTE-002 Конечная точка — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели — Химиотерапия — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели — Химиотерапия PD-L1 положительный — PD-L1 отрицательный ВБП Отношение рисков* (95% CI) — 0.55 (0.40, 0.76) — --- — 0.81(0.50, 1.31) — --- ОВ Отношение рисков* (95% CI) — 0.90 (0.63, 1.28) — --- — 1.18 (0.70, 1.99) — --- ЧОО% — 25% — 4% — 10% — 8% * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Подгрупповой анализ был проведен в рамках окончательного анализа исследования KEYNOTE-006 у пациентов, у которых был положительный результат теста на экспрессию PD-L1 (n=671; 80%) в сравнении с отрицательным статусом PD-L1 (n=150; 18%). Среди пациентов, опухоли которых подлежали оценке на экспрессию PD-L1 (98%), 82% (n=294) были с положительными результатами на PD-L1 и 18% с отрицательными результатами на экспрессию PD-L1. В таблице 10 обобщенно представлены результаты эффективности в зависимости от статуса экспрессии PD-L1. Таблица 10: Результаты оценки эффективности пембролизумаба в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 в исследовании KEYNOTE-006 Конечная точка — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 или 3 недели (объединённые результаты) — Ипилимумаб — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 или 3 недели (объединённые результаты) — Ипилимумаб PD-L1 положительный — PD-L1 отрицательный ВБП, Отношение рисков* (95% CI) — 0.53 (0.44, 0.65) — --- — 0.87(0.58, 1.30) — --- ОВ, Отношение рисков* (95% CI) — 0.63 (0.50, 0.80) — --- — 0.76 (0.48, 1.19) — --- ЧОО% — 40% — 14% — 24% — 13% * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Меланома глаза У 20 пациентов с меланомой глаза, включенных в исследование KEYNOTE-001, объективных ответов зарегистрировано не было; стабилизация заболевания была зарегистрирована у 6 пациентов. KEYNOTE-716: Плацебо-контролируемое исследование адъювантной терапии пациентов с меланомой IIB или IIC стадии после удаления опухоли Эффективность пембролизумаба оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-716 у пациентов с меланомой IIB или IIC стадии после удаления опухоли. Всего 976 пациентов были рандомизированы (1:1) для терапии пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели (или педиатрической [от 12 до 17 лет] дозы 2 мг/кг внутривенно [максимум 200 мг] каждые 3 недели. ) (n=487) или плацебо (n=489) в течение одного года до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась с учетом факторов стратификации: по стадиям заболевания (согласно 8-го издания (Т-стадия) рекомендаций Американского Объединенного комитета по раку (AJCC). Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии, а также с меланомой слизистых оболочек или меланомой глаза, не включались в данное исследование. Пациенты, которые ранее получали иную терапию по поводу меланомы, кроме хирургического вмешательства также не включались в исследование. Пациенты проходили диагностическую визуализацию каждые шесть месяцев с момента рандомизации в течение 4-х лет, а затем один раз в 5-й год с момента рандомизации или до рецидива, в зависимости от того, что наступит раньше. Среди 976 пациентов исходными характеристиками были: средний возраст – 61 год (диапазон 16–87 лет; 39% в возрасте 65 лет и старше; 2 пациента-подростка [по одному на группу лечения]); 60% мужчины; и ECOG PS 0 (93%) и 1 (7%). У 64% была стадия IIB и у 35% — стадия IIC. Первичной конечной точкой была Безрецидивная Выживаемость (RFS), оцениваемая врачом-исследователем, где RFS определялась как время между датой рандомизации и датой первого рецидива (локального, регионарного или отдаленного метастазирования) или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше. Вторичной конечной точкой была выживаемость без отдаленных метастазов (DMFS) и OВ во всей популяции. На момент проведения этого анализа ОВ формально не оценивалась. Первоначально исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение RFS (ОР 0,65; 95% ДИ 0,46, 0,92; p-значение = 0,00658) у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с плацебо в запланированном промежуточном анализе. Обновленные результаты эффективности со средним сроком наблюдения 20,5 месяцев представлены в таблице. Обновленные результаты RFS со средним сроком наблюдения 38.5 месяцев соответствовали данным окончательного анализа RFS для пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба по сравнению с плацебо (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49, 0,79) (см. рис.4). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение DMFS (ОР 0,64; 95% ДИ 0,47, 0,88; значение p = 0,00292) для пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с плацебо при плановом промежуточном анализе со средним сроком наблюдения 26,9 месяцев. Результаты окончательного анализа DMFS со средним сроком наблюдения 38,5 месяцев представлены в таблице 11 и на рисунке 5. • Таблица 11: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE716 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=487 — Плацебо n=489 ВБП Количество (%) событий — 72 (15%) — 115 (24%) Медиана, месяцы (95% CI) — НД (НД, НД) — НД (29.9, НД) Отношение рисков* (95% CI) — 0.61 (0.45, 0.82) Значение p (стратифицированный лог-ранговый критерий)† — 0.00046 DMFS Количество (%) событий — 74 (15.2%) — 119 (24.3%) Медиана, месяцы (95% CI) — НД (НД, НД) — НД (НД, НД) Отношение рисков* (95% CI) — 0.59 (0.44, 0.79) * На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † Номинальное значение p на основе теста логарифмического ранга, стратифицированного Американским объединенным комитетом по раку (AJCC), 8-е издание, Т-стадия. НД = Не достигнуто Рис 4: Кривая Каплана-Майера безрецидивной выживаемости, исследование KEYNOTE-716 (ITT) Рис.5: Кривая Каплана-Майера для отдаленной выживаемости без метастазов, исследование KEYNOTE-716 (ITT) KEYNOTE-054: Плацебо-контролируемое исследование применения пембролизумаба в адъювантной терапии пациентов с меланомой стадии III после радикальной резекции опухоли Эффективность пембролизумаба оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-054 у пациентов с меланомой стадии IIIA (метастазирование в лимфатические узлы >1 мм), IIIB или IIIC после радикальной резекции опухоли. Всего 1019 взрослых пациентов были рандомизированы (1:1) для терапии пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели (n=514) или плацебо (n=505) в течение одного года до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась с учетом факторов стратификации: по стадиям заболевания (согласно 7-го издания рекомендаций AJCC, стадия IIIA в сравнении с IIIB в сравнении с IIIC с метастатическим поражением 1-3 лимфоузлов в сравнении с IIIC с метастатическим поражением ≥ 4 лимфоузлов) и по географическим регионам (Северная Америка, европейские страны, Австралия и другие страны, как было установлено предварительно). Пациентам должна была быть выполнена лимфодиссекция и, если это было показано, лучевая терапия за 13 недель до начала лечения. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии, а также с меланомой слизистых оболочек или меланомой глаза, не включались в данное исследование. Пациенты, которые ранее получали иную терапию по поводу меланомы, кроме хирургического вмешательства или терапии интерферонами по поводу толстых первичных меланом без признаков вовлечения лимфатических узлов, также не включались в исследование. Пациенты проходили диагностическую визуализацию каждые 12 недель после первого введения пембролизумаба в течение первых двух лет, затем каждые 6 месяцев с 3-го по 5-й год, а затем ежегодно. Исходными характеристиками 1019 пациентов были: средний возраст – 54 года (25% в возрасте 65 лет и старше); 62% мужчин; ECOG PS 0 (94%) и 1 (6%). 16% пациентов имели стадию IIIA; 46% имели стадию IIIB; 18% имели стадию IIIC (с метастатическим поражением 1-3 лимфоузлов) и 20% имели стадию IIIC (с метастатическим поражением ≥ 4 лимфоузлов); у 50% был положительный результат на мутацию BRAF V600 и у 44% был дикий тип BRAF. Экспрессию PD-L1 ретроспективно тестировали методом иммуногистохимического анализа с использованием анти-PD-L1 антитела 22C3; у 84% пациентов имелась меланома с PD-L1-позитивностью (экспрессия PD-L1 в ≥ 1% опухолевых и опухоль-ассоциированных иммунных клетках относительно всех жизнеспособных опухолевых клеток). Такая же шкала оценки была использована и при метастатической меланоме (шкала оценки MEL). Первичной конечной точкой была RFS, оцениваемая врачом-исследователем, во всей популяции и в популяции с PD-L1-позитивными опухолями, где RFS определялась как время между датой рандомизации и датой первого рецидива (локального, регионарного или отдаленного метастазирования) или смерти, в зависимости от того, что наступило раньше. Вторичной конечной точкой была DMFS и OВ во всей популяции и в популяции с PD-L1-положительными опухолями. На момент проведения этих анализов ОВ официально не оценивалась. Исследование изначально показало статистически значимое улучшение RFS (ОР 0.57; 98.4% CI 0.43, 0.74; значение p< 0.0001) у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с плацебо при проведении предустановленного промежуточного анализа. Обновленные результаты эффективности со средним сроком наблюдения 45,5 месяцев представлены в таблице 12 и на рисунках 6 и 7. Таблица 12: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-054 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг/кг каждые 3 недели n=514 — Плацебо n=505 Количество (%) событий — 203 (40%) — 288 (57%) Медиана, месяцы (95% CI) — НД — 21.4 (16.3, 27.0) Отношение рисков (ОР)* (98% CI) — 0.59 (0.49, 0.70) Отдаленное выживание без метастазов (DMFS) Количество (%) событий — 173 (34%) — 245 (49%) Медиана, месяцы (95% CI) — НД — 40.0 (27.7, НД) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.60 (0.49, 0.73) Значение p (стратифицированный лог-ранговый критерий) — <0.0001 * На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса НД = Не достигнуто Рис. 6: Кривая Каплана-Майера безрецидивной выживаемости, исследование KEYNOTE-054 (ITT) Рис.7: Кривая Каплана-Майера для отдаленной выживаемости без метастазов, исследование KEYNOTE-054 (ITT) Польза RFS и DMFS была последовательно продемонстрирована во всех подгруппах, включая экспрессию PD-L1 опухоли, статус мутации BRAF и стадию заболевания (с использованием 7-го издания AJCC). Эти результаты были согласованы при реклассификации в апостериорном анализе в соответствии с действующей промежуточной системой 8-го издания AJCC. НМРЛ KEYNOTE-091: Плацебо-контролируемое исследование адъювантного лечения пациентов с НМРЛ после хирургического удаления опухоли Эффективность пембролизумаба изучалась в многоцентровом рандомизированном тройном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-091 у пациентов с НМРЛ с высоким риском (стадия IB [T2a ≥ 4 см], II или IIIA по 7 изданию AJCC) рецидива после осле радикального хирургического лечения, независимо от статуса экспрессии PD-L1, отсутствия предшествующей неоадъювантной лучевой терапии и/или неоадъювантной химиотерапии, а также при отсутствии предшествующей или запланированной адъювантной лучевой терапии текущего злокачественного новообразования. Тестирование на геномные опухолевые аберрации/онкогенные факторы не было обязательным для включения в исследование. Следующие критерии отбора определяют пациентов с высоким риском рецидива, которые включены в терапевтические показания и отражают популяцию пациентов со стадией IB [T2a ≥ 4 см], II или IIIA в соответствии с системой стадирования 7-го издания: размер опухоли ≥ 4 см; или опухоли любого размера, которые сопровождаются статусом N1 или N2; или опухоли, прорастающие в грудные структуры (непосредственно проникающие в париетальную плевру, грудную стенку, диафрагму, диафрагмальный нерв, медиастинальную плевру, париетальный перикард, средостение, сердце, магистральные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка, киль трахеи); или опухоли, поражающие главный бронх < на 2 см дистальнее киля трахеи, но без поражения киля трахеи; или опухоли, связанные с ателектазом или обструктивным пневмонитом всего легкого; или опухоли с отдельными узелками в той же доле или другой ипсилатеральной доле, что и первичная. В исследование не включались пациенты со статусом N2 с опухолями, прорастающими также средостение, сердце, магистральные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка, киль трахеи или с отдельными опухолевыми узлами в другой ипсилатеральной доле. Пациенты могли получать или не получать адъювантную химиотерапию в соответствии с рекомендациями врача. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, которым потребовалась системная терапия в течение 2 лет лечения; c заболеванием, требующим иммуносупрессии; или те, кто получил более 4 циклов адъювантной химиотерапии, не подходили для участия в программе. Рандомизация была стратифицирована по стадии (IB против II против IIIA), адъювантной химиотерапии (отсутствие адъювантной химиотерапии против адъювантной химиотерапии), статусу PD-L1 (TPS < 1% [отрицательный] против TPS 1–49% против TPS). ≥ 50%) и географического региона (Западная Европа, Восточная Европа, Азия и остальные страны мира). Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг (n=590) или плацебо (n=587) внутривенно каждые 3 недели. Лечение пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, устанавливаемого согласно критериям RECIST1.1, по оценке исследователя, до развития неприемлемой токсичности или максимум до 1 года (18доз). Пациенты проходили визуализацию каждые 12 недель после первой дозы пембролизумаба в течение первого года, затем каждые 6 месяцев в течение 2–3 лет, а затем ежегодно до конца 5 года. После 5 лет визуализация проводилась в соответствии с местными стандартами медицинской помощи. Из 1177 рандомизированных пациентов 1010 (86%) получали адъювантную химиотерапию на основе платины после полной резекции. Среди этих 1010 пациентов в KEYNOTE-091 исходные характеристики были следующими: средний возраст - 64 года (диапазон: от 35 до 84), 49% - возрасте 65 лет и старше; 68% мужчины; 77% европеоидной расы, 18% жители Азии; 86% активных или бывших курильщиков. Показатель общего состояния ECOG 0 и 1 у 39% и у 61% соответственно. Характеристики заболевания были следующими: у 12% пациентов была стадия IB (T2a ≥ 4 см), у 57% - II стадия, а у 31% - IIIA стадия заболевания. 39% пациентов имели экспрессию опухолевого PD-L1 TPS < 1% [отрицательный], 33% имели TPS 1- 49%, 28% имели TPS ≥ 50%. 7% пациентов имели известные мутации EGFR, 38% не имели мутаций EGFR и у 56% статус мутации EGFR был неизвестен. 52% пациентов были выходцами из Западной Европы, 20% из Восточной Европы, 17% из Азии и 11% из остальных стран мира. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость (БРВ) по оценке исследователя в общей популяции и в популяции с экспрессией PD L1 опухоли TPS ≥ 50%, где БРВ определялась как время между датой рандомизации и датой первого рецидива (локальный/региональный рецидив, отдаленные метастазы), второе злокачественное новообразование или смерть, в зависимости от того, что наступило раньше. Вторичной конечной точкой была БРВ по оценке исследователя в популяции с экспрессией PD L1 опухоли TPS ≥ 1% и ОВ в общей популяции и в популяциях с экспрессией PD L1 опухоли TPS ≥ 50% и TPS ≥ 1%. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение БРВ в общей популяции (ОР = 0,76 [95% ДИ: 0,63, 0,91; p = 0,0014]) при запланированном промежуточном анализе со средним временем наблюдения 32,4 месяца (диапазон: от 0,6 до 68 месяцев) для пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. В таблице 13 и на рисунке 8 обобщенно представлены показатели эффективности у пациентов, получавших адъювантную химиотерапию при окончательном анализе БРВ, проведенном при медиане периода наблюдения 46,7 месяцев (диапазон от 0,6 до 84,2). На момент проведения этого анализа результаты ОВ не были определенными: наступило только 58% ожидаемых событий ОВ в общей популяции. Исследовательский анализ общей выживаемости показал тенденцию в пользу пембролизумаба по сравнению с плацебо с ОР 0,79 (95% ДИ: 0,62, 1,01) у пациентов, получавших адъювантную химиотерапию. Таблица 13. Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-091 для пациентов, получавших адъювантную химиотерапию. Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг/кг каждые 3 недели n=506 — Плацебо n=504 БРВ Количество (%) событий — 225 (44%) — 262 (52%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.76 (0.64, 0.91) Медиана, месяцы (95% CI) — 53.8 (46.2, 70.4) — 40.5 (32.9, 47.4) *На основе многомерной регрессионной модели Кокса Рис. 8: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-091 (для пациентов, получавших адъювантную химиотерапию) KEYNOTE-024: Контролируемое исследование применения пембролизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), ранее не получавших лечение Безопасность и эффективность пембролизумаба изучались в многоцентровом открытом контролируемом исследовании KEYNOTE-024 у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического НМРЛ. Пациенты имели экспрессию PD-L1 с TPS ≥ 50% в опухолевых клетках, определяемую в ходе иммунногистохимического исследования при помощи набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Пациенты были рандомизированы (1:1) для терапии пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=154) или химиотерапии препаратом платины по выбору исследователя (n=151; включая пеметрексед+карбоплатин, пеметрексед+цисплатин, гемцитабин+цисплатин, гемцитабин+карбоплатин или паклитаксел+карбоплатин). Пациенты, у которых был диагностирован неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, могли получать пеметрексед в качестве поддерживающей терапии. Пациенты получали лечение пембролизумабом до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Лечение могло продолжаться и после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и исследователь полагал, что он получает клиническую пользу. Пациенты без прогрессирования заболевания могли получать лечение до 24 месяцев. Из исследования были исключены пациенты с геномными аберрациями опухоли, такими как EGFR или ALK; с аутоиммунными заболеваниями, требующими системной терапии в течение 2 лет; с медицинским состоянием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии; или пациенты, которые получили более 30 Гр на область грудной клетки в течение предшествующих 26 недель. Оценка состояния опухоли проводилась каждые 9 недель. Пациенты, получавшие химиотерапию, у которых зафиксировано подтвержденное на основании независимой оценки прогрессирование заболевания, могли перейти на лечение пембролизумабом. Исходные характеристики 305 пациентов в исследовании KEYNOTE-024 были следующими: средний возраст – 65 лет (54% в возрасте 65 лет и старше); 61% мужчин; 82% европеоидной расы, 15% жители Азии; Показатель общего состояние ECOG 0 и 1 у 35% и у 65% соответственно. Характеристики заболевания были следующими: плоскоклеточный рак легкого (18%) и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (82%); стадия М1 (99%); метастазы в головной мозг (9%). Первичной конечной точкой была ВБП, которая определялась при помощи Независимой Центральной Оценки в Слепом Режиме (BICR) с использованием RECIST 1.1. Вторичными конечными точками были ОВ и ЧОО (определяемые посредством BICR с RECIST 1.1). В Таблице 14 обобщенно представлены показатели эффективности терапии для всей совокупности рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (ITT-популяции). Результаты ВБП и ЧОО взяты из промежуточного анализа с медианой наблюдения 12 месяцев. Результаты ОВ взяты из окончательного анализа с медианой наблюдения 25 месяцев. Таблица 14: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-024 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=154 — Химиотерапия n=151 ВБП Количество (%) событий — 73 (47%) — 116 (77%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.50 (0.37, 0.68) Значение р† — < 0.001 Медиана, в месяцы (95% CI) — 10.3 (6.7, ДН) — 6.0 (4.2, 6.2) ОВ Количество (%) событий — 73 (47%) — 96 (64%) Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.63 (0.47, 0.86) Значение р† — 0.002 Медиана, месяцы (95% CI) — 30.0 (18.3, ДН) — 14.2 (9.8, 19.0) Частота объективных ответов (ЧОО) ЧОО % (95% CI) — 45% (37, 53) — 28% (21, 36) Полный ответ — 4% — 1% Частичный ответ — 41% — 27% Продолжительность ответа ‡ Медиана, месяцы (диапазон) — Не достигнуто (1.9+, 14.5+) — 6.3 (2.1+, 12.6+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 88%§ — 59%¶ * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † На основе стратифицированного лог-рангового критерия ‡ На основе пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом из окончательного анализа § На основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 43 пациента с ответами за 6 месяцев или более ¶ На основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 16 пациентов с ответами за 6 месяцев или более ДН = Данных нет Рис. 9: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания, исследование KEYNOTE-024 (ITT) Рис.10: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-024 (ITT) В подгрупповом анализе наблюдалось снижение преимущества в выживаемости на терапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией у небольшого числа пациентов, которые никогда не курили; однако из-за небольшого числа таких пациентов на основании этих данных нельзя сделать окончательных выводов. KEYNOTE-042: Контролируемое исследование применения пембролизумаба у пациентов с НМРЛ, ранее не получавших лечение Безопасность и эффективность пембролизумаба изучались в многоцентровом открытом контролируемом исследовании KEYNOTE-042 у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу местнораспространенного или метастатического НМРЛ. Дизайн исследования был аналогичен KEYNOTE-024, за исключением экспрессии PD-L1 ≥ 1%, определяемую в опухолевых клетках в ходе иммунногистохимического исследования при помощи набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Пациенты были рандомизированы (1:1) для терапии пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=637) или химиотерапии, включающей препарат платины по выбору исследователя (n=637; включая пеметрексед+карбоплатин или паклитаксел+карбоплатин). Пациенты, у которых был диагностирован неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, могли получать пеметрексед в качестве поддерживающей терапии. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 9 недель в течение первых 45 недель, а затем каждые 12 недель. В исследовании KEYNOTE-042, среди 1274 пациентов 599 (47%) имели уровень экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках ≥ 50% (TPS ≥ 50%). Исходные характеристики 599 пациентов в исследовании KEYNOTE-042 были следующими: средний возраст 63 года (45% в возрасте 65 лет и старше); 69% мужчин; 63% белых и 32% жители Азии; 17% латиноамериканцев; показатель общего состояние ECOG 0 и 1 у 31% и у 69% соответственно. Характеристики заболевания были следующими: плоскоклеточный рак легкого (37%) и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (63%); стадия IIIA (0,8%); IIIB стадия (9%); IV стадия (90%); метастазы в головной мозг (6%). Первичной конечной точкой была ОВ. Вторичными конечными точками были ВБП и ЧОО (по оценке Независимой Центральной Оценки в Слепом Режиме (BICR) с использованием RECIST 1.1.). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ОВ у пациентов с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1% (TPS ≥ 1%) в группе монотерапии пембролизумабом по сравнению с пациентами, получающими химиотерапию (HR 0.82; 95% ДИ 0.71, 0.93 при заключительном анализе), и у пациентов с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 50% (TPS ≥ 50%) в группе монотерапии пембролизумабом по сравнению с пациентами, получающими химиотерапию. В таблице 15 обобщенно представлены показатели эффективности терапии для популяции с TPS ≥ 50% при окончательном анализе с медианой наблюдения 15.4 месяца. На Рисунке 11 представлена Кривая Каплана-Мейера по ОВ у пациентов с TPS ≥ 50%. Таблица 15: Результаты оценки эффективности (у пациентов с TPS ≥ 50%) в исследовании KEYNOTE-042 Конечная точка — Пембролизумаб, 200 мг каждые 3 недели n=299 — Химиотерапия n=300 ОВ Количество (%) событий — 180 (60%) — 220 (73%) Отношение рисков* (95% ДИ) — 0.70 (0.58; 0.86) Значение p† — 0.0003 Медиана, месяцы (95% ДИ) — 20.0 (15.9; 24.2) — 12.2 (10.4; 14.6) ВБП Количество (%) событий — 238 (80%) — 250 (83%) Отношение рисков* (95% ДИ) — 0.84 (0.70; 1.01) Медиана, месяцы (95% ДИ) — 6.5 (5.9; 8.5) — 6.4 (6.2; 7.2) Частота объективных ответов ЧОО, % (95% ДИ) — 39% (34; 45) — 32% (27; 38) Полный ответ — 1% — 0.3% Частичный ответ — 38% — 32% Продолжительность ответа‡ Медиана, месяцы (диапазон) — 22.0 (2.1+; 36.5+) — 10.8 (1.8+; 30.4+) % с продолжительностью ответа ≥ 18 месяцев — 57% — 34% *Отношение рисков (применение пембролизумаба в сравнении с химиотерапией) на основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса †На основании стратифицированного лог-рангового критерия ‡На основании данных по пациентам с наилучшим объективным ответом в форме подтвержденного полного или частичного ответа Рис. 11: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-042 (пациенты с экспрессией PD-L1 с TPS ≥ 50% (ITT)) По результатам, полученным в рамках ретроспективного поискового анализа подгрупп, наблюдалась тенденция к снижению преимущества пембролизумаба в выживании по сравнению с химиотерапией для пациентов, которые никогда не курили, как в течение первых 4 месяцев, так и на протяжении всего периода лечения. Тем не менее, в связи с поисковым характером данного анализа подгрупп окончательные выводы сделать невозможно. KEYNOTE-189: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших лечение Эффективность пембролизумаба в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины изучалась в многоцентровом рандомизированном активно контролируемом двойном слепом исследовании KEYNOTE-189. Основными критериями отбора были метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, отсутствие предшествующего системного лечения по поводу метастатического НМРЛ и отсутствие геномных аберраций опухоли - EGFR или ALK. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, которые требовали системной терапии в рамках 2-летнего лечения; с медицинским состоянием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии; или которые получили более 30 Гр на область грудной клетки в течение предыдущих 26 недель, не включались в исследование. Пациенты были рандомизированы (2:1) для проведения одного из следующих режимов терапии: • Пембролизумаб 200 мг с пеметрекседом 500 мг/м2 и по выбору исследователя цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 недели в течение 4 циклов с последующим применением пембролизумаба 200 мг и пеметрекседа 500 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели (n=410) • Плацебо с пеметрекседом 500 мг/м2 и по выбору исследователя цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 недели в течение 4 циклов с последующим приемом плацебо и пеметрекседа 500 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели (n=206) Лечение пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, устанавливаемого согласно критериям RECIST1.1, по оценке исследователя, до развития неприемлемой токсичности или максимум до 24 месяцев. Применение пембролизумаба разрешалось без учета прогрессирования заболевания, установленного согласно RECIST1.1 посредством Независимой Центральной Оценки в слепом режиме (BICR) или без учета прекращения терапии пеметрекседом, если пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу, определяемую исследователем. Для пациентов, которые получили терапию в течение 24 месяцев или имели полный ответ, при дальнейшем прогрессировании заболевания лечение пембролизумабом могло быть назначено повторно на срок до 1 дополнительного года. Оценка состояния опухоли проводилась на 6-й и 12-й неделях, а затем каждые 9 недель. Пациентам, получавшим плацебо в комбинации с химиотерапией, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, подтвержденное на основании независимой оценки, могла быть предложена монотерапия пембролизумабом. Исходными характеристиками 616 пациентов в исследовании KEYNOTE-189 были: средний возраст – 64 года (49% в возрасте 65 лет и старше); 59% мужчин; 94% европеоидной расы и 3% жители Азии; у 43% и у 56% Показатель общего состояния ECOG был 0 или 1 соответственно; у 31% отрицательный статус PD-L1 (TPS < 1%); и 18% пациентов, получавших или не получавших лечение по поводу метастазов в головной мозг на момент включения в исследование. Всего 67 пациентов в группе плацебо в комбинации с химиотерапией были переведены на монотерапию пембролизумабом в момент прогрессирования заболевания, 18 пациентов дополнительно получали ингибитор иммунных контрольных точек в качестве последующей терапии. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП (по оценке BICR согласно RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа по оценке BICR согласно RECIST 1.1. В таблице 16 обобщенно представлены основные показатели эффективности и на рисунках 12 и 13 показаны кривые Каплана-Мейера для ОВ и ВБП, медиана наблюдения составила 18.8 месяцев. Таблица 16: Показатели эффективности в исследовании KEYNOTE-189 Конечная точка — Пембролизумаб + пеметрексед + препарат платины n=410 — Плацебо + пеметрексед + препарат платины n=206 ОВ* Количество (%) событий — 258 (63%) — 163 (79%) Отношение рисков (ОР)† (95% CI) — 0.56 (0.46, 0.69) Значение р‡ — < 0.00001 Медиана, месяцы (95% CI) — 22.0 (19.5, 24.5) — 10.6 (8.7, 13.6) ВБП Количество (%) событий — 337 (82%) — 197 (96%) Отношение рисков (ОР) † (95% CI) — 0.49 (0.41, 0.59) Значение p‡ — < 0.00001 Медиана, месяцы (95% CI) — 9.0 (8.1, 10.4) — 4.9 (4.7, 5.5) Частота объективных ответов (ЧОО) ЧОО §, % (95% CI) — 48% (43, 53) — 20% (15, 26) Полный ответ — 1.2% — 0.5% Частичный ответ — 47% — 19% Значение p¶ — <0.0001 Продолжительность ответа Медиана в месяцах (диапазон) — 12.5 (1.1+, 34.9+) — 7.1 (2.4+, 27.8+) % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев# — 53% — 27% В общей популяции 113 пациентов (57%), которые прекратили лечение в группе плацебо и химиотерапии, перешли на монотерапию пембролизумабом или получили ингибитор контрольной точки в качестве последующей терапии † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе стратифицированного лог-рангового критерия § На основе пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом ¶ На основе метода Миеттинена и Нурминена, со стратифицикацией по статусу PD- L1, платиносодержащей химиотерапии и статусу курения # На основе расчёта по методу Каплана-Майера Рис. 12: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-189 (ITT) Рис. 13: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания, исследование KEYNOTE-189 (ITT) В рамках исследования KEYNOTE-189 был проведен подгрупповой анализ у пациентов с PD-L1 статусом TPS < 1% [пембролизумаб в комбинации с химиотерапией: n=127 (31%) в сравнении с химиотерапией: n=63 (31%)], TPS 1-49% [пембролизумаб в комбинации с химиотерапией: n=128 (31%) в сравнении с химиотерапией: n =58 (28%)] или TPS ≥ 50% [пембролизумаб в комбинации с химиотерапией: n=132 (32%) в сравнении с химиотерапией: n =70 (34%)] (см. Таблицу 17). Таблица 17: Показатели эффективности в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 в исследовании KEYNOTE-189 Конечная точка — пембролизумаб в комбинации с химиотерапией — Хим иотерапия — пембролизумаб в комбинации с химиотерапией — Хим ио-терапия — пембролизумаб в комбинации с химиотерапией — Хим ио-терапия TPS < 1% — TPS от 1 до 49% — TPS > 50% Отношение рисков (ОР)†, ОВ (95% CI) — 0.51 (0.36, 0.71) — 0.66 (0.46, 0.96) — 0.59 (0.40, 0.86) Отношение рисков (ОР) †, ВБП (95% CI) — 0.67 (0.49, 0.93) — 0.53 (038, 0.74) — 0.35 (0.25, 0.49) ЧОО% — 33% — 14% — 50% — 21% — 62% — 26% * На основе окончательного анализа † Отношение рисков (пембролизумаб в комбинации с химиотерапией в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Всего 57 пациентов с НМРЛ в возрасте ≥ 75 лет было включено в исследование KEYNOTE-189 (35 пациентов в группе пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 22 пациента в контрольной группе). В этой подгруппе пациентов для ОВ показатель отношения рисков (HR) составил 1.54 [95% CI 0.76, 3.14], а для ВБП – HR=1.12 [95% CI 0.56, 2.22] в группе пембролизумаба в комбинации с химиотерапией в сравнении с группой, получавшей химиотерапию. Данные об эффективности и безопасности применения пембролизумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в данной популяции пациентов ограничены. KEYNOTE-407: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших лечения В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-407 изучалась эффективность пембролизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом. Основными критериями включения в данное исследование были метастатический плоскоклеточный НМРЛ независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли и отсутствие предшествующего системного лечения метастатического заболевания. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, которым требовалось проведение системной терапии в течение прешествующих 2 лет; с медицинским состоянием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии; или те пациенты, которые получили более 30 Гр на область грудной клетки в течение предшествующих 26 недель, не включались в исследование. Рандомизация проводилась на основе стратификации по степени экспрессии PD-L1 в опухоли (TPS <1 % [отрицательный] в сравнении с TPS ≥ 1%) в соответствии с препаратом по выбору исследователя (паклитаксел или наб-паклитаксел) и по географическому региону (Восточная Азия или страны не-Восточной Азии). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения с внутривенным введением: • Пембролизумаб 200 мг и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла в количестве 4 циклов, и паклитаксел 200 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла в количестве 4 циклов или наб-паклитаксел 100 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 21-дневного цикла – 4 цикла с последующим введением пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели. Пембролизумаб вводили до начала химиотерапии в 1-й день. • Плацебо и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла до 4 циклов и паклитаксел 200 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла до 4 циклов или наб-паклитаксел 100 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 21-дневного цикла до 4 циклов с последующим введением плацебо каждые 3 недели. Лечение пембролизумабом или плацебо продолжалось до прогрессирования заболевания, определяемого по RECIST 1.1, согласно заключению BICR, до развития неприемлемой токсичности или максимум до 24 месяцев. Применение пембролизумаба разрешалось, несмотря на прогрессирование заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, если пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу, согласно мнению исследователя. Пациентам в группе плацебо при прогрессировании заболевания предлагалась монотерапия пембролизумабом. Оценка состояния опухоли проводилась каждые 6 недель до 18-й недели, затем каждые 9 недель до 45-й недели и каждые 12 недель в последующий период. Всего было рандомизировано 559 пациентов. Характеристики исследуемой категории пациентов были следующими: средний возраст – 65 лет (диапазон: от 29 до 88 лет); 55% в возрасте 65 лет и старше; 81% мужчин; 77% европеоидной расы; Показатель общего состояния по ECOG: 0 (29%) и 1 (71%); 8% пациентов на момент включения в исследование получали лечение по поводу метастазов в головной мозг. У 35% пациентов экспрессия PD-L1 в опухоли определялась как TPS < 1% [отрицательная]; 19% пациентов были выходцами из Восточной Азии; 60% пациентов получали паклитаксел. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП (согласно BICR с использованием RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа, согласно BICR с использованием критериев RECIST 1.1. В таблице 18 обобщенно представлены основные показатели эффективности, на рисунках 14 и 15 показаны Кривые Каплана-Мейера для ОВ и ВБП, медиана наблюдения составила 14.3 месяца. Таблица 18: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-407 Конечная точка — Пембролизумаб Карбоплатин Паклитаксел/Наб-паклитаксел n=278 — Плацебо Карбоплатин Паклитаксел/Наб-паклитаксел n=281 ОВ* Количество (%) событий — 168 (60%) — 197 (70%) Медиана, месяцы (95% CI) — 17.1 (14.4, 19.9) — 11.6 (10.1, 13.7) Отношение рисков † (95% CI) — 0.71 (0.58, 0.88) Значение p‡ — 0.0006 ВБП Количество (%) событий — 217 (78%) — 252 (90%) Медиана, месяцы (95% CI) — 8.0 (6.3, 8.4) — 5.1 (4.3, 6.0) Отношение рисков † (95% CI) — 0.57 (0.47, 0.69) Значение p‡ — < 0.0001 Частота объективных ответов (ЧОО) ЧОО‡ (9596 CI) — 63% (57, 68) — 38% (33, 44) Полный ответ — 2.2% — 3.2% Частичный ответ — 60% — 35% Значение p§ — < 0.0001 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 8.8 (1.3+, 28.4+) — 4.9 (1.3+, 28.3+) % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев¶ — 38% — 25% * В общей популяции 138 пациентов (51%), которые прекратили лечение в группе плацебо и химиотерапии, перешли на монотерапию пембролизумабом или получили ингибитор контрольных точек в качестве последующей терапии † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе стратифицированный лог-рангового критерия § На основе метода Миеттинена и Нурминена ¶ На основе расчёта по методу Каплана-Майера Рис. 14: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-407 Рис. 15: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания, KEYNOTE-407 В рамках исследования KEYNOTE-407 был проведен анализ у пациентов, у которых экспрессия PD-L1 по показателю TPS была < 1% [группа пембролизумаба в комбинации с химиотерапией: n=95 (34%) в сравнении с группой плацебо в комбинации с химиотерапией: n=99 (35%)], TPS от 1% до 49% [группа пембролизумаба в комбинации с химиотерапией: n=103 (37%) в сравнении с группой плацебо в комбинации с химиотерапией: n=104 (37%)] или TPS ≥ 50% [группа пембролизумаба в комбинации с химиотерапией: n=73 (26%) по сравнению с группой плацебо в комбинации с химиотерапией: n=73 (26%)] (см. Таблицу 19). Таблица 19: Результаты оценки эффективности по статусу экспрессии PD-L1 в исследовании KEYNOTE-407* Конечная точка — пембролиз умаб в комбинации с химиотерапией — Химио-терапия — пембролизумаб в комбинации с химиотерапией — Химио- терапия — пембролиз умаб в комбинации с химиотерапией — Химио-терапия TPS < 1% — TPS от 1 до 49% — TPS > 50% Отношение рисков (ОР) † для ОВ (95% CI) — 0.79 (0.56, 1.11) — 0.59 (0.42, 0.84) — 0.79 (0.52, 1.21) Отношение рисков (ОР) † для ВБП (95% CI) — 0.67 (0.49, 0.91) — 0.52 (0.38, 0.71) — 0.43 (0.29, 0.63) ЧОО% — 67% — 41% — 55% — 42% — 64% — 30% * На основе анализа † Отношение рисков (комбинированная терапия с пембролизумабом в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Всего в исследование KEYNOTE-407 было включено 65 пациентов с НМРЛ в возрасте ≥ 75 лет (34 – в группу пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 31 – в контрольную группу). В исследовании этой подгруппы были отмечены HR=0.81 [95% CI 0.43, 1.55] для ОВ, HR=0.61 [95% CI 0.34,1.09] для ВБП и ЧОО, равная 62% и 45% в группе пембролизумаба в комбинации с химиотерапией в сравнении с группой химиотерапии. Данные об эффективности и безопасности применения пембролизумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в данной популяции пациентов ограничены. KEYNOTE-010: контролируемое исследование у пациентов с НМРЛ, ранее получавших химиотерапию В этом многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании изучались безопасность и эффективность пембролизумаба для лечения прогрессирующего НМРЛ у пациентов, ранее получавших химиотерапию препаратами платины. Пациенты имели экспрессию PD-L1 по показателю TPS ≥ 1%, определенную с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. У пациентов с наличием в опухоли активирующей мутации EGFR или транслокации ALK также должно было наблюдаться прогрессирование заболевания на терапии, одобренной для опухолей с такими мутациями, до начала применения пембролизумаба. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для терапии пембролизумабом в дозе 2 (n=344) или 10 мг/кг мт (n=346) каждые 3 недели или доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели (n=343) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями; с медицинским состоянием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии; или которые получили более 30 Гр на область грудной клетки в предшествующие 26 недель. Оценка состояния опухоли проводилась каждые 9 недель. Исходными характеристиками пациентов этой популяция были: средний возраст – 63 года (42% в возрасте 65 лет и старше); 61% мужчин; 72% европеоидной расы и 21% жители Азии, 34% и 66% имели Показатель общего состояния по ECOG 0 и 1 соответственно. Характеристики опухоли включали: плоскоклеточный НМРЛ (21%) и неплоскоклеточный НМРЛ (70%); стадия М1 (91%); стабильные метастазы в головной мозг (15%) и мутации EGFR (8%) или ALK (1%). Предшествующая терапия включала двухкомпонентную платиносодержащую химиотерапию (100%); пациенты получили одну (69%) или ≥ 2 (29%) линий терапии. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП по оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1. Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа. В Таблице 20 обобщенно представлены основные показатели эффективности для всей популяции (TPS ≥ 1%) и для пациентов с TPS ≥ 50%, на Рис.16 показана кривая Каплана-Майера для ОВ (TPS ≥ 1%), основанная на окончательном анализе с медианой наблюдения 42,6 месяца. Таблица 20: Оценка ответов на терапию пембролизумабом в дозах 2 или 10 мг/кг мт каждые 3 недели у ранее получавших лечение пациентов с НМРЛ в исследовании KEYNOTE-010 Конечная точка — Пембролизумаб 2 мг/кг мт каждые 3 недели — Пембролизумаба 10 мг/кг мт каждые 3 недели — Доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели ТPS ≥1% Количество пациентов — 344 — 346 — 343 ОВ Количество (%) событий — 284 (33%) — 264 (76%) — 295 (86%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.77 (0.66, 0.91) — 0.61 (0.52, 0.73) — — Значение р† — 0.00128 — ˂ 0.001 — — Медиана, месяцы (95% CI) — 10.4 (9.5,11.9) — 13.2 (11.2, 16.7) — 8.4 (7.6, 9.5) ВБП‡ Количество (%) событий — 305 (89%) — 292 (84%) — 314 (92%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.88 (0.75, l.04) — 0.75 (0.63, 0.89) — -- Значение р† — 0.065 — < 0.001 — -- Медиана, месяцы (95% CI) — 3.9 (3.1, 4.1) — 4.0 (2.7, 4.5) — 4. 1 (3.8, 4.5) Частота объективного ответа‡ ЧОО % (95% CI) — 20%. (16, 25) — 21% (17.26) — 9% (6. 13) Полный ответ — 2% — 3% — 0% Частичный ответ — 18% — 18% — 9% Продолжительность ответа ‡§ Медиана, месяцы (диапазон) — Не достигнуто (2.8, 46.2+) — 37.8 (2.0+, 49.3+) — 7.1 (1.4+, 16.8+) % с продолжительностью ответа — 42% — 43% — 6% ТPS ≥50% Количество пациентов — 139 — 151 — 152 ОВ Количество (%) событий — 97 (70%) — 102 (68%) — 127 (84%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.56 (0.43, 0.74) — 0.50 (0.38, 0.65 — -- Значение р† — 0.001 — 0.001 — -- Медиана, месяцы (95% CI) — 15.8 (10.8, 22.5) — 18.7 (12.1, 25.3) — 8.2 (6.4, 9.8) ВБП‡ Количество (%) событий — 107 (77%) — 115 (76%) — 138 (91%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.59 (0.45, 0.77) — 0.53 (0.41, 0.70) — -- Значение р† — 0.001 — 0.001 — -- Медиана, в месяцы (95% CI) — 5.3 (4.1, 7.9) — 5.2 (4.1, 8.1) — 4.2 (3.8, 4.7) Частота объективного ответа‡ ЧОО % (95% CI) — 32% (24, 40) — 32% (25, 41) — 9% (5, 14) Полный ответ — 4% — 4% — 0% Частичный ответ — 27% — 28% — 9% Продолжительность ответа ‡§ Медиана, месяцы (диапазон) — Не достигнуто (2.8, 44.0+) — 37.5 (2.0+, 49.3) — 8.1 (2.6, 16.8) % с продолжительностью ответа — 55% — 47% — 8% * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с доцетакселом) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † На основе стратифицированного лог-рангового критерия ‡ По оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1 § На основе пациентов с подтвержденными полными или частичными ответами ¶ Продолжающийся ответ включает всех пациентов с объективным ответом, который на момент ответа были живы, не имели признаков прогрессирования заболевания, не начинали новую противоопухолевую терапию и не определялись как утраченные для последующего наблюдения. Рис. 16: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-010 (пациенты с экспрессией PD-L1 с TPS ≥ 1%, ITT популяция) Результаты эффективности были аналогичны для групп пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг мт и 10 мг/кг мт. Результаты эффективности для ОВ были сопоставимыми, независимо от давности забора образца опухоли (новый и архивный), исходя из межгруппового сравнения. При подгрупповом анализе наблюдалось снижение выигрыша в выживаемости в группе терапии пембролизумабом по сравнению с доцетакселом у пациентов, которые никогда не курили, или у пациентов с опухолями, содержащими активирующие мутации EGFR, которые получали, как минимум, химиотерапию препаратами платины и ингибитор тирозинкиназ; однако из-за небольшого числа пациентов окончательные выводы из этих данных сделать невозможно. Эффективность и безопасность применения пембролизумаба у пациентов с опухолями, не экспрессирующими PD-L1, не установлены. Классическая лимфома Ходжкина (кХЛ) KEYNOTE-204: Контролируемое исследование с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кХЛ) Эффективность пембролизумаба изучалась в KEYNOTE-204, рандомизированном, открытом, активно-контролируемом исследовании, проведенном с участием 304 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной кХЛ. Пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, аллогенным ТГСК в течение последних 5 лет (или > 5 лет, но с симптомами РТПХ), активным аутоиммунным заболеванием, заболеванием, требующим иммуносупрессии, или активной инфекцией, требующей системной терапии, не были включены в исследование. Рандомизация стратифицировалась по предшествующей АутоТГСК, (да или нет) и стадии заболевания после терапии первой линии (основная рефракторная по сравнению с рецидивом менее, чем через 12 месяцев после завершения по сравнению с рецидивом через 12 месяцев или более после завершения). Пациенты были рандомизированы (1: 1) в одну из следующих групп лечения: • Пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели • Брентуксимаб ведотин (БB) 1.8 мг/кг мт внутривенно каждые 3 недели. Пациенты получали пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или точно установленной прогрессирования заболевания, или максимум 35 циклов. В настоящее время доступны ограниченные данные о длительности ответа после отмены пембролизумаба в цикле 35. Ответ оценивался каждые 12 недель, при этом первая запланированная пост-исходная оценка проводилась на 12-й неделе. Среди 304 пациентов в KEYNOTE-204 есть субпопуляция, состоящая из 112 пациентов, которым не удалось провести трансплантацию до включения в исследование, и 137 пациентов, у которых не удалось провести 2 или более предыдущих терапий и которые не соответствовали критериям АутоТГСК на момент включения. Исходными характеристиками этих 249 пациентов были: средний возраст 34 года (11% в возрасте 65 лет и старше); 56% мужчин; 80% европеоидной расы и 7% жители Азии и 58% и 41% с показателем общего состояния по ECOG 0 и 1, соответственно. Примерно 30% были невосприимчивы к химиотерапии первой линии, и ~ 45% ранее получали АутоТГСК. Нодулярный склероз был наиболее выраженным гистологическим подтипом кХЛ (~ 81%), и массивная лимфаденопатия, симптомы В и поражение костного мозга присутствовали у приблизительно 21%, 28% и 4% пациентов, соответственно. Первичной конечной точкой была ВБП, а вторичной ЧОО, оцененные по BICR в соответствии с пересмотренными в 2007 году критериями Международной рабочей группы (IWG). Дополнительный первичный показатель эффективности OВ формально не оценивался во время анализа. В популяции ITT среднее время наблюдения за 151 пациентом, получавшим пембролизумаб, составило 24.9 месяца (диапазон: от 1.8 до 42.0 месяцев). Первоначальный анализ привел к тому, что ОР для ВБП составил 0.65 (95% ДИ: 0.48, 0.88) с односторонним значением p 0.0027. ЧОО составила 66% для пембролизумаба по сравнению с 54% для стандартного лечения с p-значением 0.0225. В таблице 21 суммарно представлены основные показатели эффективности для ITT-популяции при заключительном анализе. Кривая Каплана-Майера, основывающаяся на заключительном анализе для ВБП, показана на Рис. 17. Таблица 21: Результаты оценки эффективности у пациентов с кХЛ, у которых была неудачная трансплантация до включения или, у которых были неудачные 2 или более предшествующие терапии, и они были непригодны для АТГСК в исследовании KEYNOTE-204 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=124 — Брентуксимаб ведотин 1.8 мг/кг мт каждые 3 недели n=125 ВБП Количество (%) событий — 68 (55%) — 75 (60%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.66 (0.47, 0.92) Медиана, месяцы (95% CI) — 12.6 (8.7, 19.4) — 8.2 (5.6, 8.8) Частота объективного ответа ЧОО % (95% CI) — 65% (56.3, 73.6) — 54% (45.3, 63.3) Полный ответ, % — 27% — 22% Частичный ответ, % — 39% — 33% Стабильное заболевание — 12% — 23% Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 20.5 (0.0+, 33.2+) — 11.2 (0.0+, 33.9+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 53 (80.8) — 28 (61.2) % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев — 37 (61.7) — 17 (49.0) *На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡На основе пациентов с подтвержденными полными или частичными ответами ¶На основе расчёта по методу Каплана-Майера Рис. 17: Кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования по группе лечения у пациентов кХЛ, у которых была неудачная трансплантация до включения или, у которых были неудачные 2 или более предшествующие терапии, и они были непригодны для АТГСК в KEYNOTE-204 Исследования KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013: открытые исследования у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной кХЛ В двух многоцентровых открытых исследованиях KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013 изучалась эффективность терапии пембролизумабом у 241 пациента с кХЛ. В исследования были включены пациенты, которым ранее проводилась трансплантация аутологичных стволовых клеток (АутоТГСК) и которые получали брентуксимаба ведотин (БВ); которые не подходили для АутоТГСК, поскольку они не смогли достичь полной или частичной ремиссии на «химиотерапии спасения», и имели прогрессирование на терапии БВ; которые имели прогрессирование на АутоТГСК и не получали терапию БВ. 5 участников исследования не подходили для выполнения АутоТГСК по другим причинам, не связанным с отсутствием ответа на «химиотерапию спасения». В оба исследования включались пациенты независимо от экспрессии PD-L1. Пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, с проведенной аллогенной трансплантацией в последние 5 лет (или > 5 лет, но имевшие реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ)), с активным аутоиммунным заболеванием или с медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии, не включались ни в одно из исследований. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=210; KEYNOTE-087) или по 10 мг/кг мт каждые 2 недели (n=31; KEYNOTE-013) до развития неприемлемой токсичности или документально зафиксированного прогрессирования заболевания. Исходными характеристиками пациентов в исследовании KEYNOTE-087 были: средний возраст – 35 лет (9% в возрасте 65 лет и старше); 54% мужчин; 88% европеоидной расы; у 49% и у 51%. Показатель общего состояния по ECOG был 0 и 1, соответственно. Среднее число предшествующих линий терапии для лечения кХЛ составило 4 (диапазон от 1 до 12). У 81% пациентов заболевание трудно поддавалось лечению, по крайней мере, одной из линий предшествующей терапии, включая 34% пациентов, у которых заболевание было рефрактерно к терапии первой линии. У 61% пациентов была проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток (АутоТГСК), 38% не подходили для проведения трансплантации; 17% ранее не получали терапию брентуксимаба ведотином; и 37% пациентам проводилась лучевая терапия. Подтипы заболеваний: у 81% – нодулярный склероз, у 11% – смешанно-клеточная форма лимфомы Ходжкина, у 4% – лимфоидное преобладание и у 2% – лимфоидное истощение. Исходными характеристиками пациентов в исследовании KEYNOTE-013 были: средний возраст – 32 года (7% в возрасте 65 лет и старше), 58% мужчин, 94% европеоидной расы; у 45% и у 55% Показатель общего состояния по ECOG был 0 и 1 соответственно. Среднее число предшествующих линий терапии для лечения кХЛ составило 5 (диапазон от 1 до 12). У 84% пациентов заболевание трудно поддавалось лечению, по крайней мере, одной из линий предшествующей терапии, включая 35% пациентов, у которых заболевание было рефрактерно к терапии первой линии. У 74% пациентов был проведена трансплантация аутологичных стволовых клеток (АутоТГСК), 26% не подходили для проведения трансплантации; 45% пациентам проводилась лучевая терапия. Подтипы заболеваний: у 97% – нодулярный склероз и у 3% – смешанно-клеточная форма лимфомы Ходжкина. Первичные критерии эффективности (ЧОО и процент пациентов с полной ремиссией (CRR) были оценены BICR в соответствии с пересмотренными в 2007 году критериями Международной рабочей группы (IWG). Вторичными конечными точками были продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Ответ оценивался в KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013 каждые 12 и 8 недель, соответственно, первая плановая оценка проводилась на 12-й неделе. Результаты эффективности обобщенно представлены в Таблице 22. Таблица 22: Результаты оценки эффективности в исследованиях KEYNOTE-087 и KEYNOTE-013 KEYNOTE-087а — KEYNOTE-013b Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=210 — Пембролизумаб 10 мг/кг мт каждые 2 недели n=31 Частота объективных ответов (ЧОО) ‡ ЧОО % (95% CI) — 71% (64.3, 77.0) — 58% (39.1, 75.5) Полный ответ % — 28% — 19% Частичный ответ % — 43% — 39% Продолжительность ответас Медиана, месяцы (диапазон) — 16.6 (0.0+62.1) § — Не достигнуто (0.0+, 45.6+)¶ % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев — 59%# — 70%Þ % с продолжительностью ответа ≥ 24 месяцев — 45%ß — - % с продолжительностью ответа ≥ 60 месяцев — 25%à — - Время до ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 2.8 (2.1, 16.5) § — 2.8 (2.4, 8.6) ¶ ОВ Количество (%) событий — 59 (28%) — 6 (19%) 12-мес. ВБП — 96% — 87% 24-мес. ВБП — 91% — 87% 36-мес. ВБП — 86% — - * Cредняя продолжительность наблюдения 39.5 месяцев † Cредняя продолжительность наблюдения 52.8 месяцев ‡ Оценены BICR в соответствии с пересмотренными в 2007 году критериями Международной рабочей группы (IWG 2007) посредством PET CT сканирования § На основе пациентов (n=149) с заключением независимой контрольной комиссии ¶На основе пациентов (n=18) с заключением независимой контрольной комиссии #На основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 62 пациента с ответом ≥ 12 месяцев Þ На основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 7 пациентов с ответом ≥ 12 месяцев ß На основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 37 пациентов с ответом ≥ 24 месяцев àНа основе расчёта по методу Каплана-Майера; включает 4 пациента с ответом ≥ 60 месяцев Эффективность у пожилых пациентов Всего 46 пациентов с кХЛ в возрасте ≥ 65 лет получали лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 и KEYNOTE-204. Данные, полученные у этих пациентов, слишком ограничены, чтобы делать какие-либо выводы о безопасности или эффективности для этой популяции. Уротелиальная карцинома Исследование KEYNOTE-045: контролируемое исследование у пациентов с уротелиальной карциномой, получавших ранее химиотерапию препаратами платины Безопасность и эффективность пембролизумаба оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном (1:1), контролируемом исследовании KEYNOTE-045 при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме у пациентов с прогрессированием заболевания на платиносодержащей химиотерапии или после нее. Пациенты должны были получать первую линию платиносодержащей химиотерапии для терапии местнораспространенного/метастатического заболевания или в качестве неоадъювантного/адъювантного режима в случае рецидивирования/прогрессирования заболевания в течение ≤ 12 месяцев после завершения предшествующей терапии. Пациенты были рандомизированы (1:1) в группу терапии пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели (n=270) или в группу химиотерапии по выбору исследователя (препараты вводились внутривенно каждые 3 недели (n=272): паклитаксел 175 мг/м2 (n=84), доцетаксел 75 мг/м2 (n=84) или винфлунин 320 мг/м2 (n=87)). Пациенты получали лечение пембролизумабом до развития неприемлемой токсичности или до прогрессирования заболевания. Лечение могло продолжаться и после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и исследователь полагал, что пациент получает клиническую пользу. Пациенты без прогрессирования заболевания могли получать лечение до 24 месяцев. В исследование не включались пациенты с аутоиммунным заболеванием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии, а также пациенты с более чем 2 линиями предшествующей системной химиотерапии по поводу метастатической уротелиальной карциномы. Пациенты с Показателем общего состояния ECOG 2 должны были иметь гемоглобин ≥10 г/дл, не должны были иметь метастазы в печень и должны были получить последнюю дозу предшествующей химиотерапии за ≥ 3 месяцев до включения в исследование. Оценка состояния опухоли проводилась через 9 недель после первого введения препарата, затем каждые 6 недель в течение первого года и каждые 12 недель в последующем. Основными исходными характеристиками 542 рандомизированных пациентов в исследовании KEYNOTE-045 были: средний возраст – 66 лет (диапазон: от 26 до 88), 58% в возрасте 65 лет или старше; 74% мужчин, 72% европеоидной расы и 23% жители Азии; у 56%. Показатель общего состояния ECOG был 1 и у 1% – 2; у 96% – стадия заболевания M1 и у 4% – М0. 87% пациентов имели висцеральные метастазы, 34% – метастазы в печень. У 86% пациентов первичная опухоль локализовалась в нижних отделах мочевыводящих путей и у 14% – в верхних отделах мочевыводящих путей. У 15% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания после проведения платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. У 21% процента пациентов были проведены 2 линии системной терапии метастатического процесса. 76% пациентов ранее получали цисплатин, 23% – карбоплатин, а 1% – другие платиносодержащие режимы. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП, оцененные по BICR с использованием критериев RECIST 1.1. Вторичными конечными точками были ЧОО (по BICR с использованием RECIST в.1.1) и продолжительность ответа. В таблице 23 обобщенно представлены основные показатели эффективности для ITT-популяции при заключительном анализе. Кривая Каплана-Майера, основывающаяся на заключительном анализе для ОВ, показана на Рис. 18. Исследование продемонстрировало статистически значимые улучшения ОВ и ЧОО у пациентов, рандомизированных для терапии пембролизумабом в сравнении с химиотерапией. Статистически значимой разницы между группами терапии пембролизумабом и химиотерапией в отношении ВБП не было отмечено. Таблица 23: Оценка ответов на терапию пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недели у пациентов с уротелиальной карциномой, получавших ранее химиотерапию в исследовании KEYNOTE045 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=270 — Химиотерапия n=272 ОВ Количество (%) событий — 200 (74%) — 219 (81%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.70 (0.57, 0.85) Значение p† — ˂0.001 Медиана, месяцы (95% CI) — 10.1 (8.0, 12.3) — 7.3 (6.1, 8.1) ВБП‡ Количество (%) событий — 233 (86%) — 237 (87%) Отношение рисков (HR)* (95% CI) — 0.96 (0.79, 1.16) Значение p† — ˂ 0.001 Медиана, месяцы (95% CI) — 2.1 (2.0, 2.2) — 3.3 (2.4, 3.6) Частота объективного ответа‡ ЧОО % (95% CI) — 21% (16, 27) — 11% (8, 15) Значение p§ — ˂ 0.001 Полный ответ — 9% — 3% Частичный ответ — 12% — 8% Стабилизация заболевания — 17% — 34% Продолжительность ответа ‡¶ Медиана, месяцы (диапазон) — Не достигнуто (1.6+, 30.0+) — 4.4 (1.4+, 29.9+) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев¶ — 46 (84%) — 8 (47%) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев¶ — 35 (68%) — 5 (35%) * Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † На основе стратифицированного лог-рангового критерия ‡ По оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1 § На основе метода Мьеттинена и Нурминена ¶ На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом # На основе расчетов Каплана-Майера Рис. 18: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-045 (ITT популяция) В рамках исследования KEYNOTE-045 был проведен анализ у пациентов, которые имели экспрессию PD-L1 по показателю CPS < 10 [пембролизумаб: n = 186(69%) в сравнении с химиотерапией : n=176 (65%)] или CPS ≥ 10 [пембролизумаб: n=74 (27%) в сравнении с химиотерапией : n=90 (33%)], как в группе пембролизумаба, так и в группе химиотерапии (см. Таблицу 24). Таблица 24: ОВ в зависимости от экспрессии PD-L1 Экспрессия PD-L1 — Пембролизумаб — Химиотерапия ОВ в зависимости от экспрессии PD-L1 Количество (%) событий * — Отношение рисков† (95% CI) CPS 10 — 140 (75%) — 144 (82%) — 0.75 (0.59, 0.95) CPS ≥ 10 — 53 (72%) — 72 (80%) — 0.55 (0.37, 0.81) * На основе окончательного анализа † Отношение рисков (пембролизумаб в сравнении с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса Результаты терапии, сообщаемые пациентами (PRОВ), оценивались с помощью Опросника качества жизни (QLQ-C30) Европейской организации исследований по лечению онкологических заболеваний (EORTC). У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечалось, согласно QLQ-C30 EORTC, более продолжительное время до ухудшения общего состояния здоровья/Качества жизни (QoL) по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, проводимую по выбору исследователя (ОР 0.70; 95% CI 0.55-0.90). В течение 15 недель наблюдения пациенты, получавшие пембролизумаб, имели стабильный общий статус здоровья/качество жизни, в то время как те, кто получал химиотерапию по выбору исследователя, имели снижение общего статуса здоровья/качества жизни. Эти результаты должны интерпретироваться в контексте исследования открытого дизайна, и поэтому приниматься с осторожностью. KEYNOTE-052: Открытое исследование у пациентов с уротелиальной карциномой, которым не показано проведение цисплатин-содержащей химиотерапии В многоцентровом открытом исследовании KEYNOTE-052 изучались безопасность и эффективность пембролизумаба для лечения местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномы у пациентов, которые не могли получать химиотерапию на основе цисплатина. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Лечение могло продолжаться и после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен и, согласно мнению исследователя, получал клиническую пользу. Пациенты без прогрессирования заболевания могли лечиться до 24 месяцев. Из исследования исключались пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, которое требовало проведения иммуносупрессивной терапии. Оценка состояния опухоли проводилась через 9 недель после первого введения препарата, затем каждые 6 недель в течение первого года, и каждые 12 недель в последующем. У 370 пациентов с уротелиальной карциномой, которым не была показана химиотерапия на основе цисплатина, исходными характеристиками были: средний возраст – 74 года (82% в возрасте 65 лет и старше); 77% мужчин; 89% европеоидной расы и 7% жители Азии. У 88% пациентов была стадия М1, а у 12% – стадия М0. 85% пациентов имели висцеральные метастазы, в том числе 21% – метастазы в печень. Причинами для невозможности проведения химиотерапии на основе цисплатина были: исходный клиренс креатинина <60 мл/мин (50%), Показатель общего состояния ECOG 2 (32%), Показатель общего состояния ECOG 2 и исходный клиренс креатинина <60 мл/мин (9%), а также другие (сердечная недостаточность III степени, периферическая нейропатия ≥ 2 степени и потеря слуха ≥ 2 степени; 9%). 90% пациентов ранее не получали лечения, а 10% получали предшествующую адъювантную или неоадъювантную химиотерапию на основе препарата платины. У 81% пациентов первичная опухоль локализовалась в нижних отделах мочевыводящих путей, а у 19% пациентов – в верхних отделах мочевыводящих путей. Первичной конечной точкой была частота объективных ответов (ЧОО), оцененная по BICR с использованием критериев RECIST 1.1. Вторичными конечными точками были продолжительность ответа, ВБП и ОВ. В Таблице 25 обобщенно представлены основные показатели эффективности для участников исследования при окончательном анализе, основанном на медиане наблюдения в 11.4 месяца (диапазон: 0.1, 41.2 месяца) для всех пациентов. Таблица 25: Оценка ответов на терапию пембролизумабом 200 мг каждые 3 недели у пациентов с уротелиальной карциномой в исследовании KEYNOTE-052 Конечная точка — n=370 Частота объективных ответов (ЧОО)* ЧОО % (95% CI) — 29% (24, 34) Частота контроля заболевания — 47% Полный ответ, % — 9% Частичный ответ, % — 20% Стабилизация заболевания — 18% Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 30.1 (1.4+, 35. 9+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 81% Время до ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 2.1 (1.3, 9.0) ВБП* Медиана, месяцы (95% CI) — 2.2 (2.1, 3.4) 6-мес. ВБП — 33% 12-мес. ВБП — 22% ОВ Медиана, месяцы (диапазон) — 11.3 (9.7, 13.1) 6-мес. ОВ — 67% 12-мес. ОВ — 47% * По оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1 ± На основе лучшего ответа, оцененного как стабилизация заболевания или лучше ± На основе расчетов Каплана-Майера; включает 84 пациента с ответом в ≥ 6 месяцев В рамках исследования KEYNOTE-052 был проведен анализ у пациентов с опухолями, имеющими экспрессию PD-L1 с CPS < 10 (n=251; 68%) или CPS ≥ 10 (n=110; 30%) согласно тесту с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (см. Таблицу 26). Таблица 26: ЧОО и ОВ в зависимости от экспрессии PD-L1 Конечная точка — CPS 10 n=251 — CPS ≥ 10 n=110 Частота объективных ответов (ЧОО)* ЧОО % (95% CI) — 20% (16, 26) — 47% (38, 57) ОВ Медиана в месяцах (95% CI) — 10 (8, 12) — 19 (12, 29) 12-мес. ОВ — 41% — 61% * BICR с использованием критериев RECIST 1.1 KEYNOTE-361 – это продолжающееся рандомизированное, контролируемое, открытое клиническое исследование III Фазы препарата пембролизумаб в комбинации с химиотерапией на основе препарата платины или без нее в сравнении с химиотерапией в первой линии у пациентов с распространенной или метастатической уротелиальной карциномой. Результаты KEYNOTE-361 для пембролизумаба в комбинации с химиотерапией не показали статистически значимого улучшения ВБП по оценке BICR с использованием RECIST 1.1 (ОР 0.78; 95% ДИ: 0.65, 0.93; p = 0.0033) и OВ (ОР 0.86; 95% ДИ: 0.72, 1.02; р = 0.0407) по сравнению с одной химиотерапией. В соответствии с заранее определенным иерархическим порядком тестирования не могли быть выполнены формальные тесты на статистическую значимость пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Ключевые результаты эффективности монотерапии пембролизумабом у пациентов, для которых исследователем был выбран карбоплатин, а не цисплатин, поскольку лучший выбор химиотерапии соответствовал результатам KEYNOTE-052. Результаты по эффективности у пациентов, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с CPS ≥ 10, были аналогичны результатам в общей популяции, для которой карбоплатин был выбран в качестве химиотерапевтического средства. См. таблицу 27 и рисунки 19 и 20. Таблица 27: Ответ на пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели или химиотерапию у пациентов с ранее нелеченой уротелиальной карциномой, для которых исследователем был выбран карбоплатин, а не цисплатин, как лучший выбор химиотерапии в KEYNOTE-361 Конечная точка — Пембролизумаб n=170 — Химиотерапия n=196 — Пембролизумаб CPS ≥ 10 n=84 — Химиотерапия CPS ≥ 10 n=89 Частота объективных ответов (ЧОО)* ЧОО§, % (95% CI) — 28% (21.1, 35.0) — 42% (34.8, 49.1) — 30% (20.3, 40.7) — 46% (35.4, 57.0) Полный ответ — 10% — 11% — 12% — 18% Частичный ответ — 18% — 31% — 18% — 28% Продолжительность ответа * Медиана в месяцах (диапазон) — НД (3.2+, 36.1+) — 6.3 (1.8+, 33.8+) — НД (4.2, 36.1+) — 8.3 (2.1+, 33.8+) % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев † — 57% — 30% — 63% — 38% ВБП * Медиана, месяцы (95% CI) — 3.2 (2.2, 5.5) — 6.7 (6.2, 8.1) — 3.9 (2.2, 6.8) — 7.9 (6.1, 9.3) 12-мес. ВБП — 25% — 24% — 26% — 31% ОВ Медиана, месяцы (95% CI) — 14.6 (10.2, 17.9) — 12.3 (10.0, 15.5) — 15.6 (8.6, 19.7) — 13.5 (9.5, 21.0) 12-мес. ОВ — 54% — 51% — 57% — 54% * Оценка BICR с использованием RECIST 1.1 † На основе оценки Каплана-Мейера НД = Не достигнуто Рис. 19: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-361 (ITT популяция) Рис. 20: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости, исследование KEYNOTE-361 (пациенты с CPS экспрессии PD-L1 ≥ 10, ITT популяция) Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) Исследование KEYNOTE-048: контролируемое исследование монотерапии и комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу метастатического или рецидивирующего ПРГШ Эффективность пембролизумаба изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом контролируемом исследовании KEYNOTE-048 у пациентов с гистологически подтвержденными метастатическими или рецидивирующими формами ПРГШ полости рта, глотки или гортани, которые ранее не получали системной терапии при рецидивирующем или метастатическом заболевании, и невозможностью использования радикального локального лечения. Пациенты с раком носоглотки, активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение предшествующих 2 лет, или с медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии, не включались в исследование. Рандомизация проводилась со стратификацией по статусу экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (TPS ≥ 50% или < 50%), ВПЧ-статусу (положительному или отрицательному) и Показателю ECOG PS (0 или 1). Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в одну из следующих групп лечения: • Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели • Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин каждые 3 недели или цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели, и 5-ФУ 1000 мг/м2/день 4 дня в виде непрерывной инфузии, каждые 3 недели (максимум 6 циклов химиотерапии препаратом платины и 5-ФУ) • Цетуксимаб с нагрузочной дозой 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 один раз в неделю, карбоплатин АUС 5 мг/мл/мин каждые 3 недели или цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели, и 5-ФУ 1000 мг/м2/день 4 дня в виде непрерывной инфузии, каждые 3 недели (максимум 6 циклов химиотерапии препаратом платины и 5-ФУ). Лечение пембролизумабом продолжалось до определяемого согласно критериям RECIST 1.1 прогрессирования заболевания, исходя из заключения исследователя, до развития неприемлемой токсичности или максимум 24 месяца. Применение пембролизумаба разрешалось вне зависимости от определяемого по критериям RECIST1.1 прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен и, как считал исследователь, получал клиническую пользу. Оценка состояния опухоли проводилась на 9-й неделе, а затем каждые 6 недель в течение первого года, в дальнейшем – каждые 9 недель в течение 24 месяцев. Из 882 пациентов в исследовании KEYNOTE-048 у 754 (85%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1 с показателем CPS ≥ 1, по оценке с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Исходные характеристики этих 754 пациентов включали: средний возраст – 61 год (диапазон: от 20 до 94); 36% в возрасте 65 лет и старше; 82% мужчин; 74% европеоидной расы и 19% жители Азии; у 61% Показатель общего состояния ECOG был 1; 77% пациентов или ранее были курильщиками или продолжали ими быть. Характеристики заболевания были следующими: у 21% ВПЧ-положительный статус опухоли и 95% имели IV стадию заболевания (стадия IVa – у 21%, стадия IVb – у 6% и стадия IVc – у 69%). Первичными конечными точками были ОВ и ВБП (по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1). Исследование показало статистически значимое улучшение ОВ у всех пациентов, рандомизированных на терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, по сравнению со стандартным лечением (HR 0.72; 95% CI 0.60-0.87), а также у пациентов, у которых опухоли экспрессировали PD-L1 с CPS ≥ 1, рандомизированных в группу монотерапии пембролизумабом по сравнению со стандартным лечением. В Таблицах 28 и 29 обобщенно представлены основные результаты эффективности пембролизумаба у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 с CPS ≥ 1 в исследовании KEYNOTE-048 при окончательном анализе, выполненном с медианой наблюдения 13 месяцев для пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и с медианой наблюдения 11.5 месяцев для монотерапии пембролизумабом. Кривые Каплана-Майера для ОВ, основывающиеся на окончательном анализе, показаны на Рисунках 21 и 22. Таблица 28: Результаты оценки эффективности для пембролизумаба в комбинации с химиотерапией в исследовании KEYNOTE-048 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Конечная точка — Пембролизумаб + Химиотерапия препаратами платины + 5-ФУ n=242 — Стандартное Лечение* n=235 ОВ Количество (%) событий — 177 (73%) — 213 (91%) Медиана, месяцы (95% CI) — 13.6 (10.7, 15.5) — 10.4 (9.1, 11.7) отношение рисков† (95% CI) — 0.65 (0.53, 0 80) Значение р‡ — 0.00002 ВБП — 212 (88%) — 221 (94%) Количество (%) событий — 5.1 (4.7, 6.2) — 5.0 (4.8, 6.0) Медиана, месяцы (95% CI) — 0 84 (0.69, 1.02) отношение рисков† (95% CI) — 0.03697 Значение p‡ Частота объективных ответов (ЧОО)с ЧОО§ (95% CI) — 36% (30.3, 42.8) — 36% (29.6, 42.2) Полный ответ, % — 7% — 3% Частичный ответ, % — 30% — 33% Значение p¶ — 0.4586 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 6.7 (16+, 39.0+) — 4.3 (1.2+, 31.5+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 54% — 34% * Цетуксимаб, препарат платины и 5-ФУ † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе стратифицированного лог-рангового критерия § На основе числа пациентов с с подтвержденным полным или частичным ответом ¶ На основе метода Мьеттинена и Нурминена, стратифицированного по ECOG (0 в сравн. с 0), по HPV-статусу (позитивный против негативного) и по PD-L1 статусу (сильно позитивный против сильно негативного) Рис. 21: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости для комбинации Пембролизумаба с Химиотерапией в исследовании KEYNOTE-048 с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Таблица 29: Результаты оценки эффективности монотерапии пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-048 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Конечная точка — Пембролизумаб n=257 — Стандартное лечение n=255* ОВ Количество (%) событий — 197 (77%) — 229 (90%) Медиана, месяцы (95% CI) — 12.3 (10.8, 14.3) — 10.3 (9.0, 11.5) отношение рисков† (95% CI) — 0.74 (0.61, 0.90) Значение р‡ — 0.00133 ВБП Количество (%) событий — 228 (89%) — 237 (93%) Медиана, месяцы (95% CI) — 3.2 (2.2, 3.4) — 5.0 (4.8, 6.0) Отношение рисков† (95% CI) — 1.13 (0.94, 1.36) Значение р‡ — 0.89580 Частота объективных ответов (ЧОО)с ЧОО§ (95% CI) — 19.1% (14.5, 24.4) — 35% (29.1, 41.1) Полный ответ, % — 5% — 3% Частичный ответ, % — 14% — 32% Значение р¶ — 1.0000 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 23.4 (1.5+, 43.0+) — 4.5 (1.2+, 38.7+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 81% — 36% * Цетуксимаб, препарат платины и 5-ФУ † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе стратифицированного лог-рангового критерия § На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом ¶ На основе метода Мьеттинена и Нурминена, стратифицированного по ECOG (0 против 0), по HPV-статусу (позитивный против негативного) и по PD-L1 статусу (сильно позитивный против сильно негативного) Рис. 22: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости в группе монотерапии пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-048 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) В рамках исследования KEYNOTE-048 был проведен анализ у пациентов, у которых опухоль экспрессировала PD-L1 с CPS ≥ 20 [пембролизумаб в комбинации с химиотерапией: n=126 (49%) в сравнении со стандартной терапией: n =110 (43%) и пембролизумаба в качестве монотерапии: n=133 (52%) и стандартного лечения: n=122 (48%)] (см. Таблицу 30). Таблица 30: Результаты оценки эффективности терапии пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и пембролизумаб в качестве монотерапии у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS > 20) в исследовании KEYNOTE-048 Конечная точка — Пембролизумаб + Химиотерапия препарат платины + 5-ФУ n=126 — Стандартное лечение* n=110 — Пембролизумаб в качестве монотерапии n=133 — Стандартное лечение* n=122 ОВ Количество (%) событий — 84 (66.7%) — 98 (89.1%) — 94 (70.7%) — 108 (88.5%) Медиана, месяцы (95% CI) — 14.7(10.3, 19 3) — 11.0 (9.2, 13.0) — 14.8 (11.5, 20.6) — 10.7 (8.8, 12.8) отношение рисков† (95% CI) — 0.60 (0.45, 0 82) — 0.58 (0.44, 0.78) Значение р‡ — 0.00044 — 0.00010 6-мес. ОВ, % (95% CI) — 74.6 (66.0, 81.3) — 80.0 (71.2, 86.3) — 74.4 (66.1, 81.0) — 79.5 (71.2, 85.7) 12-мес. ОВ, % (95% CI) — 57.1 (48.0, 65.2) — 46.1 (36.6, 55.1) — 56.4 (47.5, 64.3) — 44.9 (35 9, 53.4) 24-мес. ОВ (95% CI), % — 35.4 (27.2, 43.8) — 19.4 (12.6, 27.3) — 35.3 (27.3, 43.4) — 19.1 (12.7, 26.6) ВБП Количество (%) событий — 106 (84.1%) — 104 (94.5%) — 115 (86.5%) — 114 (93.4%) Медиана, месяцы (95% CI) — 5.8 (4.7, 7.6) — 5.3 (4.9, 6.3) — 3.4 (3.2, 3.8) — 5.3 (4.8, 6.3) отношение рисков† (95% CI) — 0.76 (0.58, 1.01) — 0.99 (0.76, 1.29) Значение р‡ — 0.02951 — 0.46791 6-мес. ВБП (95% CI) — 49.4 (40.3, 57.9) — 47.2 (37.5, 56.2) — 33.0 (25.2, 41.0) — 46.6 (37.5, 55.2) 12-мес. ВБП (95% CI) — 23.9 (16.7, 31.7) — 14.0 (8.2, 21.3) — 23.5 (16. 6, 31.1) — 15.1 (9.3, 22.2) 24-мес. ВБП (95% CI) — 14.6 (8.9, 21.5) — 5.0 (1.9, 10.5) — 16.8 (10.9, 23.8) — 6.1 (2.7, 11.6) Частота объективных ответов ЧОО§ (95% CI) — 42.9 (34.1, 52.0) — 38.2 (29.1, 47.9) — 23.3 (16.4, 31.4) — 36.1 (27.6, 45.3) Продолжительн ость ответа Соотношение пациентов с объективным ответом — 54 — 42 — 31 — 44 Медиана, месяцы (диапазон) — 7.1 (2.1+, 39.0+) — 4.2 (1.2+, 31.5+) — 22.6 (2.7+, 43.0+) — 4.2 (1.2+, 31.5+) * Цетуксимаб, препарат платины и 5-ФУ † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе стратифицированного лог-рангового критерия § На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом В рамках исследования KEYNOTE-048 был проведен подгрупповой анализ у пациентов, опухоли которых экспрессировали PD-L1 с показателем CPS от ≥ 1 до < 20 [пембролизумаб в комбинации с химиотерапией: n=116 (45%) в сравнении со стандартным лечением: n=125 (49%) и пембролизумаб в качестве монотерапии: n=124 (48%) в сравнении со стандартным лечением: n=133 (52%)] (см. Таблицу 31). Таблица 31: Результаты оценки эффективности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и монотерапии пембролизумабом у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1 до < 20) в исследовании KEYNOTE-048 Конечная точка — Пембролизум аб + Химиотерапия препаратом платины + 5-FU n=116 — Стандартное лечение* n=125 — Монотерапия пембролизумаб ом n=124 — Стандартн ое лечение* n=133 ОВ Количество (%) событий — 93 (80.2%) — 115 (92 .0%) — 103 (83.1%) — 121 (91.0%) Медиана, месяцы (95% CI) — 12.7 (9.4, 15.3) — 9.9 (8.6, 11.5) — 10.8 (9.0, 12.6) — 10.1 (8.7, 12.1) отношение рисков† (95% CI) — 0.71 (0.54, 0.94) — 0.86, (0.66, 1.12) 6-мес. ОВ (95% CI) — 76.7 (67.9, 83 4) — 77.4 (69.0, 83.8) — 67. 6 (58.6, 75.1) — 78.0 (70.0, 84.2) 12-мес. ОВ (95% CI) — 52.6 (43.1, 61.2) — 41.1 (32.4, 49.6) — 44.0 (35.1, 52.5) — 42.4 (33.9, 50.7) 24-мес. ОВ (95% CI) — 25.9 (18.3, 34.1) — 14.5 (9.0, 21.3) — 22.0 (15.1, 29.6) — 15.9 (10.3, 22.6) ВБП Количество (%) событий — 106 (91.4%) — 117 (93.6%) — 113 (91.1%) — 123 (92.5%) Медиана, месяцы (95% CI) — 4.9 (4.2, 5.3) — 4.9 (3.7, 6.0) — 2.2 (2.1, 2.9) — 4.9 (3.8, 6.0) отношение рисков† (95% CI) — 0.93 (0.71, 1.21) — 1.25 (0.96, 1.61) 6-мес. ВБП (95% CI) — 40.1 (31.0, 49.0) — 40.0 (31.2, 48.5) — 24.2 (17.1, 32.0) — 41.4 (32.8, 49.7) 12-мес. ВБП (95% CI) — 15.1 (9.1, 22.4) — 11.3 (6.4, 17.7) — 17.5 (11.4, 24.7) — 12.1 (7.2, 18.5) 24-мес. ВБП (95% CI) — 8.5 (4.2, 14.7) — 5.0 (1.9, 10.1.) — 8.3 (4.3, 14.1) — 6.3 (2.9, 11.5) Частота объективных ответов ЧОО‡ (95% CI) — 29.3 (21.2, 38.5) — 33.6 (25.4, 42.6) — 14.5 (8.8, 22.0) — 33.8 (25.9, 42.5) Продолжительность ответа Соотношение пациентов с объективным ответом — 34 — 43 — 18 — 45 Медиана, месяцы (диапазон) — 5.6 (16+, 25.6+) — 4 6 (1.4+, 31.4+) — Не достигнуто (1.5+, 38.9+) — 5.0 (1.4+, 38.7+) * Цетуксимаб, препарат платины и 5-ФУ † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом НД = Не достигнуто KEYNOTE-040: Контролируемое исследование у пациентов с ПРГШ, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию Безопасность и эффективность пембролизумаба изучались в многоцентровом, открытом, рандомизированном, контролируемом исследовании KEYNOTE-040 у пациентов с гистологически подтвержденным рецидивирующим или метастатическим ПРГШ полости рта, глотки или гортани у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после платиносодержащей химиотерапии с целью лечения рецидивирующего или метастатического ПРГШ или после платиносодержащей химиотерапии, проводимой в рамках индукционной, сочетанной или адъювантной терапии, и которым не могло быть проведено локальное радикальное лечение. Пациенты были стратифицированы по статусу экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 50%), ВПЧ-статусу и Показателю общего состояния ECOG и рандомизированы (1:1) для получения либо пембролизумаба по 200 мг каждые 3 недели (n=247), либо одного из трех стандартных методов лечения (n=248): метотрексат 40 мг/м2 один раз в неделю (n=64), доцетаксел 75 мг/м2 один раз в 3 недели (n=99), либо цетуксимаб 400 мг/м2 в нагрузочной дозе и затем 250 мг/м2 один раз в неделю (n= 71). Лечение могло продолжаться и после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и, согласно мнению исследователя, получал клиническую пользу. В исследование не включались пациенты с карциномой носоглотки, активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системной терапии в течение 2 лет, с медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии, или получившие ранее ≥ 3 линий системной терапии по поводу рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ. Оценка состояния опухоли проводилась на 9 неделе, затем каждые 6 недель до 52 недели, в последующем каждые 9 недель в течение 24 месяцев. Из 495 пациентов, включенных в исследование KEYNOTE-040, 129 (26%) имели опухоли, экспрессирующие PD-L1 с показателем TPS ≥ 50% на основе оценки с использованием набора PDL1 IHC 22C3 pharmDX. Исходные характеристики этих 129 пациентов включали: средний возраст – 62 года (40% в возрасте 65 лет и старше); 81% мужчины; 78% европеоидной расы, 11% жители Азии и 2% афроамериканцев; у 23% и у 77% со статусом ECOG 0 или 1 соответственно; у 19% было подтверждено инфицирование ВПЧ. 67% пациентов имели стадию М1, и большинство пациентов - IV стадию заболевания (стадия IV – у 32%, стадия IVa – у 14%, стадия IVb – у 4% и стадия IVc – у 44%). У 16% наблюдалось прогрессирование заболевания после платиносодержащей неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, а 84% пациентов получили 1-2 линий предшествующей системной терапии по поводу метастатического заболевания. Первичным конечными точками была ОВ в ITT-популяции. Первоначальный анализ показал, что ОР для ОВ составляет 0.82 (95% CI 0.67, 1.01) с односторонним значением р, равным 0.0316. Медиана ОВ составила 8.4 месяца для пембролизумаба в сравнении с 7.1 месяцами для стандартного лечения. В Таблице 32 обобщенно представлены основные показатели эффективности для популяции с TPS ≥ 50%. Кривая Каплана-Майера ОВ для популяции с TPS ≥ 50% представлена на Рис. 23. Таблица 32: Оценка эффективности пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели у пациентов с ПРГШ с TPS ≥ 50%, которые ранее получали лечение химиотерапией препаратами платины в исследовании KEYNOTE-040 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=64 — Стандартное лечение* n=65 ОВ Количество (%) событий — 41 (64%) — 56 (86%) отношение рисков† (95% CI) — 0.53 (0.35, 0.81) Значение р‡ — 0.001 Медиана, месяцы (95% CI) — 11.6 (8.3, 19.5) — 6.6 (4.8, 9.2) ВБП§ Количество (%) событий — 52(81%) — 58 (89%) отношение рисков† (95% CI) — 0.58 (0.39, 0.86) Значение р‡ — 0.003 Медиана, месяцы (95% CI) — 3.5 (2.1, 6.3) — 2.1 (2.0, 2.4) 6-мес. ВБП (95% CI) — 40.1 (28.1, 51.9) — 17.1 (8.8, 27.7) Частота объективных ответов (ЧОО)§ ЧОО % (95% CI) — 26.6 (16.3, 39.1) — 9.2 (3.5, 19.0) Значение р¶ — 0.0009 Полный ответ, % — 5% — 2% Частичный ответ, % — 22% — 8% Стабилизация заболевания, % — 23% — 23% Продолжительность ответа§, # Медиана, месяцы (диапазон) — Не достигнуто (2.7, 13.8+) — 6.9 (4.2, 18.8) Соотношение пациентов (%Þ) с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев — 9 (66%) — 2 (50%) * Метотрексат, доцетаксел или цетуксимаб † отношение рисков (Пембролизумаб в сравнении со стандартным лечением) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ Одностороннее р-Значение на основе лог-рангового критерия § Оценено по BICR с использованием RECIST 1.1 ¶ На основе метода Мьеттинена и Нурминена # На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом ÞНа основе расчетов Каплана-Майера Рис.23: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости у пациентов с экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%) в исследовании KEYNOTE-040 Почечно-клеточный рак (ПКР) KEYNOTE-426: Контролируемое исследование комбинированной терапии с акситинибом у пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение Эффективность комбинации пембролизумаба с акситинибом изучалась в рандомизированном, многоцентровом, открытом, с активным контролем исследовании KEYNOTE-426 у пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР, независимо от статуса экспрессии PD-L1 и независимо от группы риска по критериям IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). В исследование не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинским состоянием, требующим проведения иммуносупрессивной терапии. Рандомизация была проведена со стратификацией по категориям риска (группа низкого риска, группа промежуточного риска, группа высокого риска) и по географическому региону (Северная Америка, Западная Европа, “Остальной мир”). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения: • пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели в комбинации с акситинибом по 5 мг перорально, два раза в день. Пациентам, которые получали терапию акситинибом по 5 мг два раза в день в течение 2-х последовательных циклов лечения (т.е., 6 недель) с отсутствием побочных эффектов > 2 степени, связанных с лечением акситинибом, и имевшие хорошо контролируемое артериальное давление (до ≤ 150/90 мм рт.ст.), разрешалось повышение дозы акситиниба до 7 мг два раза в день. Повышение дозы акситиниба до 10 мг два раза в день было разрешено, исходя из тех же критериев. Прием акситиниба мог быть прерван или доза препарата уменьшена до 3 мг два раза в день, а затем до 2 мг два раза в день для контроля токсичности. • сунитиниб по 50 мг перорально, один раз в день в течение 4 недель, а затем период без лечения в течение 2 недель. Лечение пембролизумабом и акситинибом продолжалось до определяемого по критериям RECIST 1.1 прогрессирования заболевания, оцененного BICR, или подтвержденного исследователем, до развития неприемлемой токсичности, или для терапии пембролизумабом – максимум 24 месяца. Терапия пембролизумабом и акситинибом разрешалась без учета определяемого по RECIST v1.1 прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и, как считал исследователь, получал клиническую пользу от продолжения лечения. Оценка состояния опухоли проводилась в начале исследования, на 12-й неделе после рандомизации, затем каждые 6 недель до 54-й недели, и в последующем – каждые 12 недель. Всего был рандомизирован 861 пациент. Характеристики участников исследования были следующими: средний возраст – 62 года (диапазон от 26 до 90 лет); 38% пациентов – в возрасте 65 лет и старше; 73% мужчин; 79% европеоидной расы и 16% жители Азии; у 80% индекс общего состояния по шкале Карнофски (KPS) был 90-100% и у 20% KPS был равен 70-80%; распределение пациентов по категориям риска IMDC было следующим: 31% - группа низкого риска, 56% – группа промежуточного риска и 13% – группа высокого риска. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП (по оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ (ОР 0.53; 95% ДИ 0.38, 0.74; значение р=0.00005) и ВБП (ОР 0.69; 95% ДИ 0.56, 0.84; значение р=0.00012) у пациентов, рандомизированных в группу комбинированного лечения пембролизумабом, по сравнению с сунитинибом при запланированном промежуточном анализе. В Таблице 33 обобщенно представлены основные показатели эффективности, кривые Каплана-Майера для ОВ и ВБП показаны на Рис. 24 и 25, полученные в результате окончательного анализа с медианой наблюдения 37.7 месяцев. Таблица 33: Результаты оценки эффективности в исследовании KEYNOTE-426 Конечная точка — Пембролизумаб + акситиниб n=432 — Сунитиниб n=429 ОВ Количество (%) событий — 193 (45%) — 225 (52%) Медиана, месяцы (95% CI) — 45.7 (43.6, ДН) — 40.1 (34.3, 44.2) отношение рисков* (HR; 95% CI) — 0.73 (0.60, 0.88) Значение p† — 0.00062 ВБП‡ Количество (%) событий — 286 (66%) — 301 (70%) Медиана, месяцы (95% CI) — 15.7 (13.6, 20.2) — 11.1 (8.9, 12.5) Отношение рисков# (HR; 95% CI) — 0.68 (0.58, 0.80) Значение p † — < 0.00001 Частота объективных ответов (ЧОО) ЧОО§% (95% CI) — 60 (56, 65) — 40 (35, 44) Полный ответ, % — 10% — 3% Частичный ответ, % — 50% — 36% Значение p ¶ — < 0.0001 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 23.6(1.4+, 43.4+) — 15.3 (12.3+, 42.8+) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 30 месяцев — 87 (45%) — 29 (32%) * На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † Номинальное значение p на основе лог-рангового критерия ‡ Оценено по BICR с использованием RECIST 1.1 § На основе числа пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом ¶ Номинальное значение p на основе метода Мьеттинена и Нурминена, стратифицированном по группам риска по критериям IMDC и географическим регионам. При промежуточном анализе ЧОО (медиана месяцы - 12,8) было достигнуто статистически значимое превосходство ЧОО по сравнению с комбинацией пембролизумаб плюс акситиниб и сунитинибом, значение р <0,0001. # На основе расчетов Каплана-Майера ДН – Данных нет Рис. 24: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-426 (ITT популяция) Рис. 25: Кривая Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-426 (ITT популяция) Подгрупповой анализ был проведен в рамках исследования KEYNOTE-426 среди пациентов с экспрессией PD-L1 с показателем CPS ≥ 1 [комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=243 (56%) в сравнении с сунитинибом: n=254 (59%)] и CPS < 1 [комбинация пембролизумаб/акситиниб: n=167 (39%) в сравнении с сунитинибом: n=158 (37%)]. Преимущества по показателям ОВ и ВБП наблюдались независимо от уровня экспрессии PD-L1. Исследование KEYNOTE-426 не было направлено на оценку эффективности в отдельных подгруппах. В Таблице 34 обобщенно представлены показатели эффективности по категориям риска согласно критериям IMDC, полученные в результате окончательного анализа с медианой наблюдения 37.7 месяцев. Таблица 34: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-426 по категориям риска согласно IMDC Конечная точка — Пембролизумаб + акситиниб n=432 — Сунитиниб n=429 — Пембролизумаб + акситиниб vs cунитиниб ОВ — 12-месячная ОВ, % (95% CI) — ОВ ОР (95% CI) Группа с низким риском — 95.6 (90.5, 98.0) — 94.6 (89.0, 97.4) — 1.17 (0.76, 1.80) Группа с промежуточным риском — 90.7 (86.2, 93.8) — 77.6 (71.8, 82.3) — 0.67 (0.52, 0.86) Группа с высоким риском — 69.6 (55.8, 79.9) — 45.1 (31.2, 58.0) — 0.51 (0.32, 0.81) ВБП — Медиана (95% CI), месяцы — ВБП ОР (95% CI) Группа с низким риском — 20.7 (15.2, 28.9) — 17.8 (12.5, 20.7) — 0.76 (0.56, 1.03) Группа с промежуточным риском — 15.3 (12.5, 20.8) — 9.7 (8.0, 12.4) — 0.69 (0.55, 0.86) Группа с высоким риском — 4.9 (2.8, 12.4) — 2.9 (2.7, 4.2) — 0.53 (0.33, 0.84) Подтвержденный ЧОО — % (95% CI) — ЧОО разница % (95% CI) Группа с низким риском — 68.8 (60.4, 76.4) — 50.4 (41.5, 59.2) — 18.5 (6.7, 29.7) Группа с промежуточным риском — 60.5 (54.0, 66.8) — 39.8 (33.7, 46.3) — 20.7 (11.8, 29.2) Группа с высоким риском — 39.3 (26.5, 53.2) — 11.5 (4.4, 23.4) — 27.7 (11.7, 42.8) * n (%) для низких, промежуточных и высоких категорий рисков для пембролизумаба/акситиниба по сравнению с сунитинибом составило: 138 (32%) против 131 (31%); 238 (55%) против 246 (57%); 56 (13%) против 52 (12%) соответственно KEYNOTE-581: Контролируемое исследование комбинированной терапии с ленватинибом у пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение Эффективность комбинации пембролизумаба с ленватинибом изучалась в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании KEYNOTE-581 с участием 1069 пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР, включая другие гистологические компоненты, такие как саркоматоидный и папиллярный, в качестве первой линии терапии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли. В исследование не включались пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии. Рандомизация была проведена со стратификацией по группам прогноза (группа благоприятного, промежуточного и плохого прогноза согласно модели MSKCC) и по географическому региону (Северная Америка, Западная Европа, “Остальной мир”). Пациенты были рандомизированы (1: 1: 1) в одну из следующих групп лечения: • пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев в сочетании с ленватинибом 20 мг перорально один раз в день. • ленватиниб 18 мг перорально один раз в сутки в комбинации с эверолимусом 5 мг перорально один раз в сутки. • сунитиниб 50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель, затем перерыв в лечении в течение 2 недель. Лечение продолжалось до определяемого по критериям RECIST 1.1 прогрессирования заболевания, оцененного BICR или подтвержденного исследователем, до развития неприемлемой токсичности. Терапия пембролизумабом и ленватинибом разрешалась без учета определяемого по RECIST v1.1 прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и, как считал исследователь, получал клиническую пользу от продолжения лечения. Применение пембролизумаба продолжалось не более 24 месяцев; однако лечение ленватинибом могло продолжаться более 24 месяцев. Средняя суточная доза ленватиниба составила 14 мг. Средняя продолжительность приема ленватиниба составила 16.1 месяца. Оценка состояния статуса опухоли проводилась вначале, а затем каждые 8 недель. Среди исследуемой популяции (355 пациентов в группе пембролизумаба с ленватинибом и 357 в группе сунитиниба) исходными характеристиками были: средний возраст 62 года (диапазон: от 29 до 88 лет), 41% пациентов – в возрасте 65 лет и старше; 74% мужчин; 75% европеоидной расы, 21% жители Азии, 1% афроамериканцев и 2% других рас; у 17% и 83% пациентов KPS был равен от 70 до 80 и от 90 до 100 соответственно; распределение пациентов по категориям риска IMDC было следующим: 33% – группа низкого риска, 56% – группа промежуточного риска и 10% – группа высокого риска, а по прогностическим группам MSKCC было 27% – группа низкого риска, 64% – группа промежуточного риска и 9% – группа высокого риска. Метастатическое заболевание присутствовало у 99% пациентов, а местнораспространенное заболевание – у 1%. Обычными местами метастазов у пациентов были легкие (69%), лимфатические узлы (46%) и кости (26%). Первичными конечными точками были ВБП (по оценке BICR с использованием критериев RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ОС и ЧОО. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП (ОР 0,39; 95% ДИ 0,32, 0,49; значение p<0,0001), OВ(ОР 0,66; 95% ДИ 0,49, 0,88; р< 0,0049) и ЧОО (71%; [95% ДИ 66, 76] против (36%; [95% ДИ 31, 41]; p < 0,0001) у пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба в комбинации с ленватинибом по сравнению с сунитинибом при промежуточном анализе. Среднее время наблюдения за выживаемостью составило 26.5 месяцев. Средняя продолжительность лечения пембролизумабом и ленватинибом составила 17.0 месяцев. Первичный анализ общей выживаемости не был скорректирован с учетом последующих методов лечения. Результаты эффективности для KEYNOTE-581 (CLEAR) в окончательном анализе со средним временем наблюдения 49,4 месяца, суммированы в Таблице 35 и на Рисунках 26 и 27. Результаты ВБП были согласованы в заранее определенных подгруппах, прогностических группах MSKCC и с экспрессией PD-L1 в опухоли. Результаты эффективности по прогностической группе MSKCC приведены в таблице 36. Таблица 35: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-581(CLEAR) Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели и ленватиниб n=355 — Сунитиниб n=357 ВБП* Количество (%) событий — 207 (58%) — 214 (60%) Медиана, месяцы (95% CI) — 23.9 (20.8, 27.7) — 9.2 (6.0, 11.0) Отношение рисков (ОР) † (95% CI) — 0.47 (0.38, 0.57) Значение p ‡ — < 0.0001 ОВ Количество (%) событий — 149 (42%) — 159 (45%) Медиана, месяцы (95% CI) — 53.7 (48.7, НД) — 54.3 (40.9, НД) Отношение рисков (ОР) † (95% CI) — 0.79 (0.63, 0.99) Значение p ‡ — 0.0424 ЧОО ЧОО§ (95% CI) — 71% (66.6, 76.0) — 37% (31.7, 41.7) Полный ответ — 18% — 5% Частичный ответ — 53% — 32% Значение p ¶ — < 0.0001 Продолжительность ответа# Медиана, месяцы (диапазон) — 26.7 (1.64+, 55.92+) — 14.7 (1.64+, 54.08+) * Первичный анализ ВБП включал цензурирование для нового противоракового лечения. Результаты по ВБП с цензурированием и без него для нового противоракового лечения оказались приемлемыми. † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ Номинальное значение p двустороннее на основе стратифицированного лог-рангового критерия § Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом ¶ Номинальное двустороннее p-значение на основе стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH). В запланированном окончательном анализе ЧОО по заранее предусмотренным переменным ЧОО (средний период последующего наблюдения 17.3 месяца) было достигнуто статистически значимое превосходство ЧОО при сравнении комбинации пембролизумаба и ленватиниба с сунитинибом (отношение шансов: 3.84 [CI 95%: 2.81, 5.26], p-значение < 0.0001). НД = не достигнуто Окончательный анализ общей выживаемости не был скорректирован с учетом последующей терапии: 195/357 (54,6%) пациентов в группе сунитиниба и 56/355 (15,8%) пациентов в группе пембролизумаба + ленватиниба в последующем получали анти-PD-1/PD -L1 терапия. Рис. 26 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-581 (CLEAR) Рис. 27: Кривая Каплана-Майера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-581(CLEAR) В исследовании KEYNOTE-581(CLEAR) не была запланирована оценка эффективности в отдельных подгруппах. Анализ проводился MSKCC по группам прогноза. В таблице 36 обобщены показатели эффективности по категориям риска MSKCC на основе окончательного анализа общей выживаемости при медиане наблюдения 49.4 месяца. Таблица 36: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-581 по категориям риска согласно MSKCC (CLEAR) Пембролизумаб + Ленватиниб (N=355) — Сунитиниб (N = 357) — Пембролизумаб + ленватиниб в сравнении с сунитинибом Количество пациентов — Число событий — Количество пациентов — Число событий Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке независимого мониторингового комитета* — ВБП ОР (95% CI) Группа с низким риском — 96 — 56 — 97 — 65 — 0.46 (0.32, 0.67) Группа с промежуточным риском — 227 — 129 — 228 — 130 — 0.51 (0.40, 0.65) Группа с высоким риском — 32 — 22 — 32 — 19 — 0.18 (0.08, 0.42) Общая выживаемость (ОВ)* — ОВ (95% CI) Группа с низким риском † — 96 — 27 — 97 — 31 — 0.89 (0.53, 1.50) Группа с промежуточным риском — 227 — 104 — 228 — 108 — 0.81 (0.62, 1.06) Группа с высоким риском — 32 — 18 — 32 — 20 — 0.59 (0.31, 1.12) * Средний период последующего наблюдения - 49.4 месяца (прекращение сбора данных 31 июля 2022) KEYNOTE-564: Плацебо-контролируемое исследование при адъювантной терапии у пациентов с резецированным ПКР Эффективность пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР изучалась в KEYNOTE-564, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 994 пациентов с повышенным риском рецидива, определенным как промежуточно-высокий или высокий риск, или M1 без признаков болезни (NED). Категория промежуточно-высокого риска включала: pT2 с 4-й степенью дифференцировки (Уровень 4) или саркоматоидными признаками; pT3, любая степень без поражения лимфоузлов (N0) или отдаленных метастазов (M0). В категорию высокого риска вошли: pT4, любая степень дифференцировки, N0 и M0; любой pT, любой степени дифференцировки с вовлечением узлов и M0. Категория M1 NED включала пациентов с метастатическим заболеванием, которым была проведена полная резекция первичных и метастатических поражений. Пациентам должна была быть проведена радикальная резекция почки или нефректомия с полным удалением изолированных солидных мягкотканных метастазов с отрицательными хирургическими краями за ≥ 4 недель до времени скрининга. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии, были исключены из исследования. Пациенты с ПКР со светлоклеточным компонентом были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=496) или плацебо (n=498) на срок до 1 года до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по статусу метастазирования (M0, M1 NED) и внутри группы M0, дополнительно стратифицирована по ECOG PS (0.1) и географическому региону (США, не США). Начиная с рандомизации, пациенты проходили визуализацию каждые 12 недель в течение первых 2 лет, затем каждые 16 недель с 3 по 5 год, а затем каждые 24 недели ежегодно. Исходные характеристики 994 участников исследования были следующими: средний возраст – 60 лет (диапазон: от 25 до 84 лет), 33% пациентов – в возрасте 65 лет и старше; 71% мужчин; 85% ECOG PS – 0 и 15% ECOG PS – 1, 94% – N0; 83% не имели саркоматоидных компонентов; 86% имели pT2 с 4-й степенью дифференцировки или саркоматоидными признаками или pT3; 8% имели pT4 или поражение лимфатических узлов; и 6% – с M1 NED. Исходные характеристики и демографические данные в целом были сопоставимы между группами пембролизумаба и плацебо. Первичной конечной точкой оценки исследования была безрецидивная выживаемость (БРВ). Вторичной конечной точкой была ОВ. При промежуточном анализе с медианой наблюдения 23.9 месяцев исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости (ОР 0.68; 95% ДИ 0.53, 0.87; значение p = 0.0010) у пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба, по сравнению с плацебо. Обновленные результаты эффективности с медианой наблюдения 29.7 месяцев обобщены в таблице 37 и на рисунке 28. Таблица 37: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-564 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=496 — Плацебо n=498 БРВ Количество (%) событий — 114 (23%) — 169 (34%) Медиана, месяцы (95% CI) — НД — НД Отношение рисков (ОР)* (95% CI) — 0.63 (0.50, 0.80) Значение p † — < 0.0001 * На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † Номинальное значение p на основе стратифицированного лог-рангового критерия НД = не достигнуто Рис 28: Кривая Каплана-Мейера для безрецидивной выживаемости в исследовании KEYNOTE-564 (ITT популяция) На момент проведения обновленного анализа отношение рисков для БРВ (95% ДИ) составило 0.68 (0.52, 0.89) в подгруппе больных с М0 промежуточного высокого риска рецидива, 0.60 (0.33, 1.10) в подгруппе больных с М0 высокого риска рецидива и 0.28 (0.12; 0.66) в подгруппе больных с М1 NED. Результаты ОВ не достигли значений, достаточных для оценки: 23 случая смерти из 496 пациентов в группе пембролизумаба и 43 случая смерти из 498 пациентов в группе плацебо. Солидные опухоли MSI-H или dMMR Колоректальный рак (КРР) KEYNOTE-177: Контролируемое исследование с участием пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR), не получавших лечения метастатической болезни Эффективность пембролизумаба изучалась в KEYNOTE-177, многоцентровом, рандомизированном, открытом, активно-контролируемом исследовании, в котором участвовали пациенты с ранее нелеченым метастатическим MSI-H или dMMR CRC. Статус опухоли MSI или MMR (восстановление несоответствия) определяли локально с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или IHC, соответственно. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии, не включались в исследование. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения пембролизумаба в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели или следующих схем химиотерапии по выбору исследователя, вводимых внутривенно каждые 2 недели: • mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин и фторурацил) или mFOLFOX6 в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом: оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2 (или леволейковорин 200 мг/м2) и болюсное введение фторурацила 400 мг/м2 в день 1, затем фторурацил 2400 мг/м2 в течение 46-48 часов. Бевацизумаб 5 мг/кг мт в первый день или цетуксимаб 400 мг/м2 при первой инфузии, затем 250 мг/м2 еженедельно. • FOLFIRI (иринотекан, лейковорин и фторурацил) или FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом: иринотекан 180 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2 (или леволейковорин 200 мг/м2) и болюсное введение фторурацила 400 мг/м2 в первый день, затем фторурацил 2400 мг/м2 в течение 46-48 часов. Бевацизумаб 5 мг/кг мт в первый день или цетуксимаб 400 мг/м2 при первой инфузии, затем 250 мг/м2 еженедельно. Лечение пембролизумабом продолжалось до тех пор, пока не было определено прогрессирование заболевания, определенное по RECIST 1.1, или неприемлемая токсичность, определенная исследователем. Пациентов, получавших пембролизумаб без прогрессирования заболевания, можно было лечить до 24 месяцев. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 9 недель. Пациентам, рандомизированным для прохождения химиотерапии, предлагали пембролизумаб во время прогрессирования заболевания. Всего 307 пациентов были включены в исследование и рандомизированы для получения пембролизумаба (n = 153) или химиотерапии (n = 154). Исходными характеристиками этих пациентов были: средний возраст 63 года (диапазон: от 24 до 93), 47% в возрасте 65 лет и старше; 50% мужчин; 75% европеоидной расы и 16% жители Азии; 52% и 48% с показателем общего состояния по ECOG 0 и 1, соответственно. Статус мутации: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Из 143 пациентов, получавших химиотерапию, 56% получали mFOLFOX6 с бевацизумабом или цетуксимабом или без них, а 44% получали FOLFIRI с бевацизумабом или цетуксимабом или без них. Первичными конечными точками были ВБП и ОВ (по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП (ОР 0.60; 95% ДИ 0.45, 0.80; p-значение – 0.0002) у пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба, по сравнению с химиотерапией при окончательном анализе ВБП. Не было статистически значимой разницы между пембролизумабом и химиотерапией в окончательном анализе ОВ, в котором 60% пациентов, которые были рандомизированы для получения химиотерапии, перешли на получение последующей терапии (PD-1/PD-L1) с пембролизумабом. В таблице 38 представлены основные результаты эффективности окончательного анализа ВБП и промежуточного анализа ОВ со средним сроком наблюдения 38.1 месяца (диапазон: от 0.2 до 58.7 месяцев). Кривые Каплана-Мейера для ВБП и OВ показаны на рисунках 29 и 30. Таблица 38: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-177 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели n=153 — Химиотерапия n=154 ВБП‡ Количество (%) событий — 86 (56%) — 117 (76%) Медиана, месяцы (95% CI) — 16.5 (5.4, 38.1) — 8.2 (6.1, 10.2) Отношение рисков# (HR; 95% CI) — 0.59 (0.45, 0.79) Значение p† — 0.0001 ОВ Количество событий (%) — 62 (41%) — 78 (51%) Медиана, месяцы (95% CI) — Не достигнуто (49.2, НД) — 36.7 (27.6, НД) отношение рисков* (HR; 95% CI) — 0.74 (0.53, 1.03) Значение p§ — 0.0359 Частота объективных ответов (ЧОО) ЧОО§% (95% CI) — 45% (37.1, 53.3) — 33% (25.8, 41.1) Полный ответ, % — 13% — 4% Частичный ответ, % — 32% — 29% Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — НД (2.3+, 53.5+) — 10.6 (2.8, 48.3+) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев — 84% — 34% * При окончательном анализа ВБП с дополнительным 12 мес наблюдением † На основе регрессионной модели Кокса ‡ Значение p номинальное § Не является статистически значимым после поправки на множественность ¶На основе оценки Каплана-Мейера НД = не достигнуто Рис. 29: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования в исследовании KEYNOTE-177 (ITT популяция) Рис. 30: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-177 (ITT популяция) KEYNOTE-164: Открытое исследование у пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком с опухолями MSI-H или dMMR, которые ранее получали терапию Эффективность пембролизумаба изучалась в KEYNOTE-164, многоцентровом, нерандомизированном, открытом, многогрупповом исследовании фазы II, в котором участвовали пациенты с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком с MSI-H или dMMR, которые прогрессировали после предшествующей терапии на основе фторпиримидина в комбинации с иринотеканом и/или оксалиплатином. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Пациентов без прогрессирования заболевания лечили до 24 мес (до 35 циклов). Оценка статуса опухоли проводилась каждые 9 недель. Среди 124 пациентов, включенных в исследование KEYNOTE-164, исходные характеристики были следующими: средний возраст - 56 лет (35% в возрасте 65 лет и старше); 56% мужчин; 68% европеоидной расы, 27% жители Азии; 41% и 59% с показателем общего состояния по ECOG 0 и 1, соответственно. У 12% пациентов выявлена BRAF мутация и у 36% - RAS; у 39% и 34% пациентов мутации BRAF и RAS не исследовались. 97% пациентов имели болезнь М1 и 3% имели болезнь М0 (местно-распространенная, нерезектабельная). 76% пациентов получили 2 или более предшествующих линий терапии. Первичной конечной точкой была ЧОО (по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ВБП и ОВ. Среднее время наблюдения составило 37.3 месяца (диапазон: от 0.1 до 65.2). В таблице 39 представлены результаты эффективности. Таблица 39: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE 164 Конечная точка — n=124 Частота объективных ответов (ЧОО)* ЧОО (95% CI) — 34% (25.6, 42.9) Полный ответ — 10% Частичный ответ — 24% Длительность ответа* Медиана, месяцы (диапазон) — НД (4.4, 58.5+) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев — 92% * Основано на пациентах с лучшим объективным ответом, подтвержденным полным или частичным ответом. # На основе оценки Каплана-Мейера + Отсутствие прогрессирующего заболевания к моменту последней оценки заболевания НД = не достигнуто Объективные ответы наблюдались независимо от статуса мутации BRAF или RAS. Неколоректальный рак KEYNOTE-158: Открытое исследование у пациентов с неоперабельным или метастатическим раком эндометрия, желудка, тонкой кишки или желчевыводящих путей с MSI-H или dMMR опухолями, которые ранее получали терапию Эффективность пембролизумаба изучалась в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании фазы II (KEYNOTE-158) у 355 пациентов с нерезектабельными или метастатическими MSI-H или dMMR неколоректальными солидными опухолями, включая пациентов с карциномой эндометрия, желудка, тонкой кишки или билиарным раком. Статус опухоли MSI или MMR определялся проспективно с использованием ПЦР или ИГХ -, соответственно. Пациенты получали пембролизумаб по 200 мг каждые 3 недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Пациентов без прогрессирования заболевания лечили до 24 мес (до 35 циклов). Оценка статуса опухоли проводилась каждые 9 недель в течение первого года, затем - каждые 12 недель. Среди 83 пациенток с раком эндометрия исходные характеристики были следующими: средний возраст – 64 года (диапазон: от 42 до 86), 46% – 65 лет и старше; 84% европеоидной расы, 6% – жители Азии и 4% – афроамериканцы; и ECOG PS 0 (46%) и 1 (54%). 98% пациентов имели заболевание М1 и 2% – заболевание М0. 47% пациентов получили 2 или более предшествующих линий терапии. Среди 51 пациента с раком желудка исходные характеристики были следующими: средний возраст – 67 лет (диапазон: от 41 до 89 лет); 57% в возрасте 65 лет и старше; 65% – мужчины, 63% – европеоидной расы, 28% – жители Азии; ECOG PS 0 (45%) и 1 (55%). Все пациенты имели заболевание М1. 45% пациентов получили 2 или более предшествующих линий терапии. Среди 27 пациентов с раком тонкой кишки исходные характеристики были следующими: средний возраст – 58 лет (диапазон: от 21 до 77 лет); 33% в возрасте 65 лет и старше; 63% – мужчины, 81% – европеоидной расы, 11% – жители Азии; ECOG PS 0 (56%) и 1 (44%). 96% пациентов имели болезнь М1 и 4% болезнь М0. 37% пациентов ранее получали 2 или более линий терапии. При гистологическом исследовании у всех пациентов была выявлена аденокарцинома. Среди 22 пациентов с билиарным раком исходные характеристики были следующими: средний возраст - 61 год (диапазон: от 40 до 77 лет); 41% в возрасте 65 лет и старше; 73% - мужчины, 91% - европеоидной расы, 9% – жители Азии; ECOG PS 0 (45%) и 1 (55%); и 82% болезни М1 и 18% болезни М0. 41% пациентов получили 2 или более предшествующих линий терапии. Первичной конечной точкой была ЧОО (по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ВБП и ОВ. Среднее время наблюдения составило 21.9 месяца (диапазон: от 1.5 до 64.0) для рака эндометрия, 13.9 месяца (диапазон: от 1.1 до 66.9) для рака желудка, 29.1 месяца (от 4.2 до 67.7) для рака тонкой кишки и 19.4 месяца (диапазон: от 1.1 до 60.8) для билиарного рака. В таблице 40 представлены результаты эффективности. Таблица 40: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-158 Конечная точка — Рак эндометрия n=83 — Рак желудка n=51 — Рак тонкой кишки n=27 — Билиарный рак n=22 Частота объективных ответов (ЧОО)* ЧОО (95% CI) — 51% (39.4, 61.8) — 37% (24.1, 51.9) — 56% (35.3, 74.5) — 41% (20.7, 63.6) Полный ответ — 16% — 14% — 15% — 14% Частичный ответ — 35% — 24% — 41% — 27% Длительность ответа * Медиана, месяцы (диапазон) — НД (2.9, 60.4+) — НД (6.2, 63.0+) — НД (3.7+, 57.3+) — 30.6 (6.2, 46.0+) Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев # — 85% — 90% — 93% — 89% Соотношение пациентов (%#) с продолжительностью ответа ≥ 36 месяцев # — 60% — 81% — 73% — 42% *Основано на пациентах с лучшим объективным ответом, подтвержденным полным или частичным ответом #На основе оценки Каплана-Мейера +Отсутствие прогрессирующего заболевания к моменту последней оценки заболевания НД = не достигнуто Карцинома пищевода KEYNOTE-590: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с карциномой пищевода, не получавших лечения Эффективность пембролизумаба в сочетании с химиотерапией изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-590, у пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической карциномой пищевода или GEJ (тип I по Сиверту). Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, заболеванием, требующим иммуносупрессии, или пациенты с известной HER-2-положительной аденокарциномой GEJ не были допущены к исследованию. Рандомизация была стратифицирована по гистологии опухоли (плоскоклеточный рак против аденокарциномы), географическому региону (Азия против неазиатских стран) и статусу по шкале ECOG (0 против 1). Пациенты были рандомизированы (1: 1) в одну из следующих групп лечения: • Пембролизумаб 200 мг в день 1 каждого трехнедельного цикла в комбинации с цисплатином 80 мг/м2 внутривенно в день 1 каждого трехнедельного цикла для до шести циклов и 5-ФУ 800 мг/м2 внутривенно в день с 1 по 5 день каждого трехнедельного цикла или в соответствии с местным стандартом для введения 5-ФУ. • Плацебо в день 1 каждого трехнедельного цикла в сочетании с цисплатином 80 мг/м2 внутривенно в день 1 каждого трехнедельного цикла до шести циклов и 5-ФУ 800 мг/м2 внутривенно в день с 1 по 5 день каждого трехнедельного цикла или в соответствии с местным стандартом для введения 5-ФУ. Лечение пембролизумабом или химиотерапией продолжалось до неприемлемой токсичности, или прогрессирования заболевания, или до 24 месяцев. Пациентам, рандомизированным для приема пембролизумаба, разрешалось продолжать лечение после первого прогрессирования заболевания, определенного по RECIST v1.1, если они были клинически стабильными, до тех пор, пока первые рентгенологические свидетельства прогрессирования заболевания не были подтверждены, по крайней мере, через 4 недели с помощью повторной визуализации. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 9 недель. Среди 749 пациентов в KEYNOTE-590 383 (51%) имели опухоли, которые экспрессировали PD-L1 с CPS ≥ 10 на основе набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Исходными характеристиками этих 383 пациентов были: средний возраст 63 года (диапазон: от 28 до 89), 41% в возрасте 65 лет и старше; 82% мужчин; 34% белых и 56% жители Азии; 43% и 57% имели статус по шкале ECOG 0 или 1 соответственно. Девяносто три процента пациентов имели отдаленные метастазы М1. Семьдесят пять процентов имели гистологию опухоли плоскоклеточного рака, а 25% имели аденокарциному. Первичными конечными точками были OВ и ВБП, оцененная исследователем в соответствии с RECIST 1.1 при плоскоклеточной гистологии, CPS ≥ 10 и у всех пациентов. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ и ВБП для всех предварительно определенных исследуемых групп. В общей популяции пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба в комбинации с химиотерапией, по сравнению с химиотерапией ОР OВ составлял 0.73 (95% ДИ 0.62–0.86), а ОР ВБП составлял 0.65 (95% ДИ 0.55–0.76). Вторичными конечными точками были ORR и DoR согласно RECIST 1.1, оцененные исследователем. В таблице 41 обобщены ключевые показатели эффективности из предварительно заданного анализа у пациентов, опухоли которых экспрессировали PD-L1 с CPS ≥ 10 в KEYNOTE-590, проведенных при среднем сроке наблюдения 13.5 месяцев (диапазон: от 0.5 до 32.7 месяцев). Кривая Каплана-Мейера для ОВ и ВБП показана на рисунках 31 и 32. Таблица 41: Оценка эффективности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) в исследовании KEYNOTE-590 Конечная точка — Пембролизумаб Цисплатин химиотерапия 5-ФУ n=186 — Стандартное лечение* n=197 OВ Количество (%) событий — 124 (66.7%) — 165 (83.8%) Медиана, месяцы † (95% CI) — 13.5 (11.1, 15.6) — 9.4 (8.0, 10.7) Отношение рисков (ОР)‡ (95% CI) — 0.62 (0.49,0.78) Значение p § — < 0.0001 ВБП ¶ Количество (%) событий — 140 (75.3%) — 174 (88.3%) Медиана, месяцы † (95% CI) — 7.5 (6.2, 8.2) — 5.5 (4.3, 6.0) Отношение рисков (ОР)‡ (95% CI) — 0.51 (0.41, 0.65) Значение p § — < 0.0001 Частота объективных ответов (ЧОО)¶ ЧОО § (95% CI) — 51.1 (43.7, 58.5) — 26.9 (20.8, 33.7) Полный ответ — 5.9% — 2.5% Частичный ответ — 45.2% — 24.4% Значение p # — < 0.0001 Продолжительность ответа ¶, Þ Медиана в месяцах (диапазон) — 10.4 (1.9, 28.9+) — 5.6 (1.5+, 25.0+) % с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев † — 80.2% — 47.7% % с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев † — 43.7% — 23.2% % с продолжительностью ответа ≥ 18 месяцев † — 33.4% — 10.4% * Цисплатин и 5-ФУ † На основе оценки Каплана-Мейера ‡ На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса § Значение p, на основе лог-рангового критерия, стратифицированном по географическому региону (Азия по сравнению с остальным миром) и гистологии опухоли (аденокарцинома против плоскоклеточной карциномы) и статусу эффективности ECOG (0 против 1) ¶ Оценивается исследователем с использованием RECIST 1.1 # Значение p для тестирования. H0: разница в% = 0 по сравнению с H1: разница в%> 0 Þ Лучший объективный ответ как подтвержденный полный или частичный ответ. Всего 32 пациента в возрасте ≥ 75 лет с PD-L1 CPS ≥ 10 были включены в KEYNOTE-590 (18 в группе пембролизумаба и 14 в контроле). Данные об эффективности и безопасности пембролизумаба в сочетании с химиотерапией слишком ограничены в этой популяции пациентов. Рис. 31: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-590 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) (ITT популяция) Рис. 32: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования в исследовании KEYNOTE-590 (ITT популяция) Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) KEYNOTE-522: Контролируемое исследование неоадъювантной и адъювантной терапии у пациентов с местнораспространенным, воспалительным или ранним трижды негативным раком молочной железы с высоким риском рецидива Эффективность пембролизумаба в комбинации с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии, а затем в качестве адъювантной терапии (монотерапии) после хирургического вмешательства изучалась в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-522. По показаниям пациенты получали адъювантную лучевую терапию до или одновременно с адъювантной терапией пембролизумабом или плацебо. Ключевыми критериями включения в это исследование были местно-распространенный, воспалительный или ранняя стадия ТНРМЖ с высоким риском рецидива (размер опухоли > 1 см, но ≤ 2 см в диаметре с поражением лимфатических узлов или размер опухоли > 2 см в диаметре независимо от поражения лимфатических узлов), независимо от экспрессии PD-L1 в опухоли. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет после лечения, или состоянием здоровья, требующим иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Рандомизация была стратифицирована по статусу узлов (положительный или отрицательный), размеру опухоли (T1/T2 по сравнению с T3/T4) и выбору карбоплатина (дозировка каждые 3 недели по сравнению с еженедельной). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо пембролизумаба, либо плацебо посредством внутривенной инфузии: • Четыре цикла неоадъювантной терапии пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели или плацебо в 1-й день 1- 4 курса лечения в сочетании с: • Карбоплатин • AUC 5 мг/мл/мин каждые 3 недели в 1-й день циклов 1-4 курса лечения • или AUC 1.5 мг/мл/мин каждую неделю в 1-й день, 8-й день и 15-й день циклов1-4 курса лечения и • Паклитаксел 80 мг/м2 каждую неделю в 1-й день, 8-й день и 15-й день циклов 1-4 курса лечения • Далее 4 дополнительных цикла неоадъювантной терапии пембролизумабом по 200 мг каждые 3 недели или плацебо в 1-й день циклов 5-8 курса лечения в сочетании с • Доксорубицин 60 мг/м2 или эпирубицин 90 мг/м2 каждые 3 недели в 1-й день циклов 5-8 курса лечения и • Циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 недели в 1-й день циклов 5-8 курса лечения • После операции проводилось 9 циклов адъювантной терапии пембролизумабом 200 мг каждые 3 недели или плацебо. Лечение пембролизумабом или плацебо продолжалось до завершения лечения (17 циклов), прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, рецидива заболевания в адъювантной фазе или неприемлемой токсичности. Всего было рандомизировано 1174 пациента. Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 49 лет (диапазон: от 22 до 80 лет); 11% в возрасте 65 лет и старше; 99.9% женщин; 64% европеоидной расы; 20% жители Азии, 5% афроамериканцев и 2% американских индейцев или коренных жителей Аляски; с показателем общего состояния по ECOG 0 (87%) и 1 (13%); 56% имели пременопаузальный статус и 44% - постменопаузальный статус; 7% были с первичной опухолью 1 (T1), 68% - T2, 19% – T3 и 7% – T4; 49% имели статус лимфоузламов 0 (N0), 40% – N1, 11% – N2 и 0.2% – N3; 1.4% пациентов имели воспалительный рак молочной железы; 75% пациентов имели общую стадию II и 25% - стадию III. Двойными первичными конечными точками были частота патологического полного ответа ((pCR)) и бессобытийная выживаемость (БСВ). (pCR) определялся как отсутствие инвазивного рака в молочной железе и лимфатических узлах (ypT0/Tis ypN0) и оценивался вслепую патологом во время радикальной операции. БСВ определялась как время от рандомизации до первого возникновения любого из следующих событий: прогрессирование заболевания, исключающее радикальное хирургическое вмешательство, местный или отдаленный рецидив, второе первичное злокачественное новообразование или смерть по любой причине. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение разницы в частоте pCR при первичном анализе (n = 602), частота pCR составила 64.8% (95% ДИ: 59.9%, 69.5%) в группе пембролизумаба и 51.2% (95% ДИ: 44.1%, 58.3%) в группе плацебо, с разницей в лечении 13.6% (95% ДИ: 5.4%, 21.8%; значение p 0.00055). Исследование также продемонстрировало статистически значимое улучшение БСВ при запланированных анализах. Вторичной конечной точкой была ОВ. На момент проведения БСВ анализа данные по ОВ еще не были достаточными (45% событий, требуемых для окончательного анализа). При предварительном промежуточном анализе среднее время наблюдения за всеми пациентами составило 37.8 месяца (диапазон: 2.7 – 48 месяцев). В Таблице 42 представлены ключевые показатели эффективности, полученные в запланированных анализах. Кривая Каплана-Мейера для БСВ и ОВ показана на рисунках 33 и 34. Таблица 42: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-522 Конечная точка — Пембролизумаб + Химиотерапия/ Пембролизумаб — Плацебо + Химиотерапия/Плацебо pCR (ypT0/Tis ypN0)* — n=669 — n=333 Количество (%) событий с pCR — 428 — 182 Частота pCR (%), (95% CI) — 64.0 (60.2, 67.6) — 54.7 (49.1, 60.1) Оценка разницы в лечении (95% CI)† — 9.2 (2.8, 15.6) Значение -p‡ — 0.00221 БСВ§ — n=784 — n=390 Количество (%) событий — 123 (15.7%) — 93 (23.8%) Частота БСВ 24месяцев (95% CI) — 87.8 (85.3, 89.9) — 81.0 (76.8, 84.6) Отношение рисков (95% CI)¶ — 0.63 (0.48, 0.82) Значение - p — 0.00031 OВÞ Количество (%) событий — 80 (10.2%) — 55 (14.1%) Частота ОВ 24месяцев (95% CI) — 92.3 (90.2, 94.0) — 91.0 (87.7, 93.5) Отношение рисков (95% CI)¶ — 0.72 (0.51, 1.02) * На основе запланированного окончательного анализа pCR (по сравнению с уровнем значимости 0.0028) † На основе метода Миеттинена и Нурминена, стратифицированного по статусу узлов, размеру опухоли и выбору карбоплатина ‡ Одностороннее значение p для тестирования. H0: разница в % = 0 по сравнению с H1: разница в % > 0 § На основе запланированного промежуточного анализа БСВ (по сравнению с уровнем значимости 0.0052)) ¶ На основе регрессионной модели Кокса с методом Эфрона для обработки связей с лечением в качестве ковариации, стратифицированной по статусу узлов, размеру опухоли и выбору карбоплатина # Одностороннее значение p на основе логарифмического рангового критерия, стратифицированного по статусу узлов, размеру опухоли и выбору карбоплатина Þ Результаты ОВ при промежуточном анализе не соответствуют предварительно установленной границе эффективности 0.00085861 для статистической значимости. Рис. 33: Кривая Каплана-Мейера для бессобытийной выживаемости в исследовании KEYNOTE-522 (ITT популяция) Рис. 34: Кривая Каплана-Мейера для общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-522 (ITT популяция) KEYNOTE-355: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациенток с ТНРМЖ, ранее не получавших лечения по поводу метастатического заболевания Эффективность пембролизумаба в комбинации с паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином изучалась в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-355. Ключевыми критериями отбора были местно-рецидивирующий неоперабельный или метастатический ТНРМЖ, независимо от экспрессии PD-L1 в опухоли, ранее не получавших химиотерапию в связи с распространенным заболеванием. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым требовалась системная терапия в течение 2 лет после лечения, или с заболеванием, требующим иммуносупрессии, не включались в исследование. Рандомизация была стратифицирована химиотерапевтическим лечением (паклитаксел или наб-паклитаксел против гемцитабина и карбоплатина), экспрессией PD-L1 в опухоли (CPS ≥ 1 против CPS < 1) и предшествующим лечением тем же классом химиотерапии в неоадъювантных режимах (да против нет). Пациенты были рандомизированы (2:1) в одну из следующих групп лечения посредством внутривенной инфузии: • Пембролизумаб 200 мг в день 1 каждые 3 недели в комбинации с наб-паклитакселом 100 мг/м2 в 1-й день, 8-й день, 15-й день и каждые 28 дней или паклитаксел 90 мг/м2 в 1-й день, 8-й день, 15-й день и каждые 28 дней, или гемцитабин 1000 мг/м2 и AUC карбоплатина 2 мг/мл/мин в 1-й день, 8-й день и каждый 21 день. • Плацебо в 1-й день каждые 3 недели в сочетании с наб-паклитакселом 100 мг/м2 в 1-й день, 8-й день, 15-й день и каждые 28 дней или паклитакселом 90 мг/м2 в 1-й день, 8-й день, 15-й день и каждые 28 дней, или гемцитабин 1000 мг/м2 и карбоплатин AUC 2 мг/мл/мин в 1-й день, 8-й день и каждый 21 день. Лечение пембролизумабом или плацебо в комбинации с химиотерапией продолжалось до определяемого по критериям RECIST 1.1 прогрессирования заболевания, до развития неприемлемой токсичности или до 24 месяцев. Химиотерапия продолжалась в соответствии со стандартом лечения. Терапия пембролизумабом разрешалась без учета определяемого по RECIST v1.1 прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен, и, как считал исследователь, получал клиническую пользу от продолжения лечения. Оценка статуса опухоли проводилась на 8, 16 и 24 неделе, затем каждые 9 недель в течение первого года и в последующем – каждые 12 недель. Среди 847 пациенток, рандомизированных в KEYNOTE-355, 636 (75%) имели опухоли, экспрессирующие PD-L1 с CPS ≥ 1, и 323 (38%) имели экспрессию PD-L1 в опухоли CPS ≥ 10, определяемую методом IHC 22C3 PharmDxTM. Исходные характеристики 323 пациентов с CPS ≥ 10 экспрессии PD-L1 опухоли включали: средний возраст 53 года (диапазон: от 22 до 83); 20% в возрасте 65 лет и старше; 100% женский пол; 69% европеоидной расы, 20% жители Азии и 5% афроамериканцев; с показателем общего состояния по ECOG 0 (61%) и 1 (39%); 67% были в постменопаузальном статусе; 3% имели в анамнезе метастазы в головной мозг; и у 20% – безрецидивный интервал составлял менее 12 месяцев. Комбинированный первичный критерий эффективности состоял из оценки ВБП независимым слепым центральным мониторингом (BICR) по критериям RECIST 1.1 и ОВ. Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа, оцененная BICR в соответствии с RECIST 1.1. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП при предварительно заданном промежуточном анализе (ОР 0.65; 95% ДИ 0.49, 0.86; p-значение 0.0012) и OВ при окончательном анализе для пациенток с экспрессией PD-L1 в опухоли CPS ≥ 10 рандомизированных для приема пембролизумаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с плацебо в комбинации с химиотерапией. В таблице 43 обобщены основные показатели эффективности, а на рисунках 35 и 36 показаны кривые Каплана-Мейера для ВБП и ОВ, основанные на окончательном анализе со средним временем наблюдения 20.2 месяца (диапазон: от 0.3 до 53.1 месяца) для пациенток с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли (CPS ≥ 10) Таблица 43: Оценка эффективности у пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) в исследовании KEYNOTE-355 Конечная точка — Пембролизумаб + Химиотерапия* n=220 — Плацебо + Химиотерапия* n=103 ВБП† Количество (%) событий — 144 (65%) — 81 (79%) Отношение рисков ‡ (ДИ 95%) — 0.66 (0.50, 0.88) Значение p § — 0.0018 Медиана, месяцы (95% CI) — 9.7 (7.6, 11.3) — 5.6 (5.3, 7.5) Общая выживаемость (ОВ) Количество (%) событий — 155 (70%) — 84 (82%) Отношение рисков (95% CI) — 0.73 (0.55, 0.95) Значение p ¶ — 0.0093 Медиана, месяцы (95% CI) — 23.0 (19.0, 26.3) — 16.1 (12.6, 18.8) Частота объективного ответа† ЧОО % (95% CI) — 53% (46, 60) — 41% (31, 51) Полный ответ — 17% — 14% Частичный ответ — 36% — 27% Продолжительность ответа† Медиана, месяцы (диапазон) — 12.8 (1.6+, 45.9+) — 7.3 (1.5+, 46.6+) Соотношение пациенток (%Þ) с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев # — 82% — 60% Соотношение пациенток (%Þ) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев # — 56% — 38% *Химиотерапия: паклитаксел, наб-паклитаксел или гемцитабин и карбоплатин †Согласно Независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR) при помощи Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST) 1.1 ‡ На основе регрессионной модели Кокса с использованием метода Эфрона для установления связи с лечением в качестве ковариаты, стратифицированной химиотерапией в исследовании (таксан против гемцитабина и карбоплатина) и предшествующим лечением тем же классом химиотерапии в условиях неоадъювантной терапии (да против нет) §Номинальное p-значение на основе лог-рангового критерия, стратифицированного химиотерапией в исследовании (таксан против гемцитабина и карбоплатина) и предшествующим лечением тем же классом химиотерапии в условиях неоадъювантной терапии (да против нет). В запланированном промежуточном анализе ЧОО (средний период наблюдения 19,2 месяца) было достигнуто статистически значимое превосходство ЧОО при сравнении пембролизумаба/химиотерапии с плацебо/химиотерапией, p-значение < 0.0012. ¶Одностороннее p-значение на основе лог-рангового критерия, стратифицированного химиотерапией в исследовании (таксан против гемцитабина и карбоплатина) и предшествующим лечением тем же классом химиотерапии в условиях неоадъювантной терапии (да против нет). Результаты OВ соответствовали заранее установленной границе эффективности, равной 0,0113, для статистической значимости. #Из метода оценки предела продукта (Каплана-Мейера) для цензурированных данных +Указывает на отсутствие прогрессирования заболевания на момент последней оценки заболевания Рис 35: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования у пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) в исследовании KEYNOTE-355 Рис. 36: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости у пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) в исследовании KEYNOTE-355 Рак эндометрия KEYNOTE-775: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, ранее получавших системную химиотерапию Эффективность пембролизумаба в комбинации с ленватинибом изучалась в рандомизированном, многоцентровом, открытом исследовании с активным контролем KEYNOTE-775 с участием пациенток с прогрессирующим раком эндометрия, которые ранее получали хотя бы одну схему химиотерапии на основе платины в любых режимах, в том числе в неоадъювантных и адъювантных. Участники могли получить в общей сложности до 2 препаратов, содержащих платину, при условии, что один был назначен в рамках неоадъювантного или адъювантного лечения. Из исследования были исключены пациентки с саркомой эндометрия, карциносаркомой, свищем в анамнезе Степени ≥ 3, неконтролируемой артериальной гипертензией (> 150/90 мм рт.ст.), значимыми сердечно-сосудистыми нарушениями или сердечно-сосудистыми событиями в предшествующие 12 месяцев, а также пациентки с активным аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими иммуносупрессии. Рандомизация стратифицировалась по статусу MMR (dMMR или pMMR [дефицит системы репарации]) с использованием валидированного теста IHC. При наличии pMMR применена дополнительная стратификация по статусу ECOG, географическому региону и предшествующей лучевой терапии на область таза. Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения: • пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели в сочетании с ленватинибом 20 мг перорально один раз в день. • по выбору исследователя: доксорубицин 60 мг/м2 каждые 3 недели или паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно, 3 недели приема / 1 неделя перерыва. Лечение пембролизумабом и ленватинибом продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного по RECIST v1.1, что подтверждено BICR, до развития неприемлемой токсичности или до максимальной длительности терапии пембролизумабом 24 месяца. Введение исследуемого препарата было разрешено в условиях прогрессирования, определенного по RECIST, если лечащий исследователь считал, что пациент получает клиническую пользу и лечение хорошо переносится. В общей сложности 121 из 411 (29%) пациенток, получавших пембролизумаб и ленватиниб, продолжали получать исследуемую терапию после прогрессирования заболевания, определенного по RECIST-критериям. Средняя продолжительность терапии после прогрессирования заболевания составила 2.8 месяца. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 8 недель. Всего 827 пациенток были включены в исследование и рандомизированы для лечения пембролизумабом в сочетании с ленватинибом (n = 411) или доксорубицином (n = 306) или паклитакселом (n = 110) по выбору исследователя. Исходными характеристиками этих пациенток были: средний возраст 65 лет (диапазон: от 30 до 86), 50% – 65 лет и старше; 61% европеоидной расы, 21% жители Азии и 4% афроамериканок; ECOG PS 0 (59%) или 1 (41%); 84% опухоли с pMMR и 16% – с dMMR. Гистологическими подтипами были эндометриоидная карцинома (60%), серозная (26%), светлоклеточная карцинома (6%), смешанная (5%) и другие (3%). Все 827 пациенток с диагнозом рака эндометрия ранее получали системную терапию, из них: 1 цикл – 69%, 2 – 28%, 3 и более – 3%. 37% пациенток получали только предшествующую неоадъювантную или адъювантную терапию. Первичными конечными точками были OВ и ВБП (оценивалась BICR в соответствии с RECIST 1.1.). Вторичной конечной точкой была ЧОО, оцененная BICR по критериям RECIST 1.1. При промежуточном анализе со средним временем наблюдения 11.4 месяца (диапазон: от 0.3 до 26.9 месяцев), исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ и ВБП. Окончательный анализ выживаемости с примерно 16-месячной дополнительной продолжительностью наблюдения по сравнению с промежуточным анализом (общая медиана времени наблюдения 14.7 месяцев [диапазон: от 0.3 до 43.0 месяцев]) был выполнен без корректировки множественности. Результаты эффективности по подгруппам MMR соответствовали общим результатам исследования. Результаты ВБП, ЧОО и продолжительности ответа при промежуточном анализе и результаты OВ при окончательном анализе суммированы в Таблице 44, а кривые Каплана-Мейера для OВ и ВБП показаны на рисунках 37 и 38 соответственно. Таблица 44: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-775 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели и ленватиниб n=411 — Химиотерапия* n=416 Общая выживаемость (ОВ) Количество (%) событий — 276 (67%) — 329 (79%) Медиана, месяцы (95% CI) — 18.7 (15.6, 21.3) — 11.9 (10.7, 13.3) Отношение рисков† (95% CI) — 0.65 (0.55, 0.77) Значение p ‡ — < 0.0001 ВБП Количество (%) событий — 281 (68%) — 286 (69%) Медиана, месяцы (95% CI) — 7.2 (5.7, 7.6) — 3.8 (3.6, 4.2) Отношение рисков (95% CI) — 0.56 (0.47, 0.66) Значение p ‡ — < 0.0001 Частота объективного ответа ЧОО§ (95% CI) — 32% (27, 37) — 15% (11, 18) Полный ответ — 7% — 3% Частичный ответ — 25% — 12% Значение p ¶ — < 0.0001 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) # — 14.4 (1.6+, 23.7+) — 5.7 (0.0+, 24.2+) * Доксорубицин или паклитаксел † На основе стратифицированной регрессионной модели Кокса Þ Одностороннее номинальное значение p для окончательного анализа на основе стратифицированного лог-рангового теста. При промежуточном анализе ОВ со средним временем наблюдения 11,4 месяца (диапазон: от 0,3 до 26,9 месяцев) было достигнуто статистически значимое превосходство ОВ при сравнении комбинации пембролизумаба и ленватиниба с химиотерапией (ОР: 0,62 [95] % ДИ: 0,51, 0,75] p-значение <0,0001) ß При промежуточном анализе ‡ Одностороннее p-значение на основе стратифицированного лог-рангового теста § Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом ¶ На основе метода Миеттинена и Нурминена, стратифицированного по статусу системы репарации неспаренных оснований (MMR), показателю общего состояния по шкале ECOG, географическому региону и истории лучевой терапии органов тазовой области. # На основе расчета Каплана-Мейера Рис. 37 Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-775 (согласно назначенному лечению) Рис 38: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-775 (согласно назначенному лечению) Рак шейки матки KEYNOTE826: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки Эффективность пембролизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином, с бевацизумабом или без него, изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-826, в котором приняли участие 617 пациентов с персистирующим, рецидивирующим или первично метастатическим раком шейки матки, которые не получали химиотерапию, за исключением случаев одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего агента. В исследование пациентов включали независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет после лечения, или с заболеванием, требующим иммуносупрессии, не включались в исследование. Рандомизация была стратифицирована по метастатическому статусу при первичном диагнозе, решению исследователя использовать бевацизумаб и статусу PD L1 (CPS < 1, CPS от 1 до < 10, CPS ≥ 10). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из двух групп лечения: • Группа 1: пембролизумаб 200 мг + химиотерапия с бевацизумабом или без него • Группа 2: плацебо + химиотерапия с бевацизумабом или без него Перед рандомизацией исследователь выбрал одну из следующих четырех схем лечения: • Паклитаксел 175 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 • Паклитаксел 175 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 + бевацизумаб 15 мг/кг • Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин • Паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин + бевацизумаб 15 мг/кг Все исследуемые препараты вводились в виде внутривенных инфузий. Все исследуемые препараты вводились в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения. Цисплатин можно было вводить на 2-й день каждого 3-недельного цикла лечения. Возможность использования бевацизумаба была выбрана исследователем до рандомизации. Лечение пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного по RECIST v1.1, до развития неприемлемой токсичности или до максимальной длительности терапии пембролизумабом 24 месяца. Введение пембролизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного по RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению исследователя, получал клиническую пользу. Оценка статуса опухоли проводилась на 9-й неделе, затем каждые 9 недель в течение первого года, затем каждые 12 недель. Из 617 пациентов у 548 (89%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1 с показателем CPS ≥ 1, по оценке с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Среди 548 пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1, 273 пациента были рандомизированы в группу пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него, а 275 пациентов были рандомизированы в группу плацебо в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него. Исходными характеристиками этих 548 пациентов были: средний возраст 51 год (диапазон: от 22 до 82 лет), 16% в возрасте 65 лет и старше; 59% европеоидной расы, 18% жители Азии и 1% афроамериканцев; 37% латиноамериканцев; 56% и 43% имели статус по шкале ECOG 0 или 1 соответственно; 63% получали бевацизумаб в качестве исследуемого препарата; 21% с аденокарциномой и 5% с аденосквамозной гистологией; среди пациентов с персистирующим или рецидивирующим заболеванием с отдаленными метастазами или без них 39% ранее получали только химиолучевую терапию, а 17% ранее получали химиолучевую терапию в сочетании с хирургическим вмешательством. Первичными конечными точками были ОВ и ВБП (по оценке BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1). Вторичными конечными точками были ЧОО и продолжительность ответа, согласно RECIST v1.1, по оценке исследователя. В запланированном промежуточном анализе, исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ (ОР 0.64; 95% ДИ 0.50, 0.81; значение p = 0.0001) и ВБП (ОР 0.62; 95% ДИ 0.50, 0.77; значение p < 0,0001) у пациентов с CPS ≥ 1 экспрессией PD-L1 в опухоли, рандомизированных для приема пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом или без него, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом или без него. Исследование также продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ОВ и ВБП в общей популяции. В таблице 45 представлены основные показатели эффективности у пациентов с CPS ≥ 1 экспрессией PD-L1 в опухоли, в KEYNOTE-826 при окончательном анализе со средней продолжительностью наблюдения 21.3 месяца. Кривая Каплана-Мейера для ОВ и ВБП на основе окончательного анализа показана на рисунках 39 и 40. Таблица 45: Оценка эффективности у пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) в исследовании KEYNOTE-826 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели + химиотерапия* с бевацизумабом или без него n=273 — Плацебо + химиотерапия* с бевацизумабом или без него n=275 ОВ Количество (%) событий — 153 (56%) — 201 (73%) Медиана, месяцы (95% CI) — 28.6 (22.1, 38.0) — 16.5 (14.5, 20.0) Отношение рисков † (95% CI) — 0.60 (0.49, 0.74) Значение p‡ — <0.0001 ВБП Количество (%) событий — 171 (63%) — 220 (80%) Медиана, месяцы (95% CI) — 10.5 (9.7, 12.3) — 8.2 (6.3, 8.5) Отношение рисков † (95% CI) — 0.58 (0.47, 0.71) Значение p § — < 0.0001 Частота объективного ответа ЧОО¶ (95% CI) — 69% (63, 74) — 51% (45, 57) Полный ответ % — 26% — 15% Частичный ответ % — 43% — 36% Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 19.2 (1.3+, 40.9+) — 10.4 (1.5+, 40.7+) Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев # — 56 — 46 Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 24 месяцев # — 48 — 30 * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин) † На основе стратифицированной регрессионной модели Кокса ‡ Номинальное значение p на основе стратифицированного логарифмического рангового теста ¶ Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом # На основе расчета Каплана Мейера Рис. 39: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-826 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин) с бевацизумабом или без него Рис. 40: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-826 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) * Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин) с бевацизумабом или без него Аденокарцинома желудка или пищеводно- желудочного перехода (GEJ) KEYNOTE-811: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, не получавших лечения Эффективность пембролизумаба в комбинации с трастузумабом + фторпиримидином и химиотерапией, содержащей платину, изучалась в KEYNOTE-811, многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 698 пациентов с HER2-положительной распространенной аденокарциномой желудка или GEJ независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли, которые ранее не получали системную терапию по поводу метастатического заболевания. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системной терапии в течение 2 лет после лечения, или с заболеванием, требующим иммуносупрессии, не участвовали в исследовании. Рандомизация была стратифицирована по статусу PD-L1 (CPS ≥ 1 или <1), режиму химиотерапии (5-фторурацил (5-ФУ) + цисплатин [FP] или капецитабин + оксалиплатин [CAPOX]) и географическому региону (Европа/Израиль/Северная Америка/Австралия, Азия или остальные страны мира). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения; все исследуемые препараты, за исключением перорального капецитабина, вводились в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели цикла лечения: • Пембролизумаб 200 мг, трастузумаб 8 мг/кг при первой инфузии и 6 мг/кг в последующих циклах с последующей комбинированной химиотерапией по выбору исследователя: цисплатин 80 мг/м2 в течение до 6 циклов и 5-ФУ 800 мг/м2/день в течение 5 дней (FP) или оксалиплатин 130 мг/м2 до 6-8 циклов и капецитабин 1000 мг/м2 2 раза в день в течение 14 дней (CAPOX). Пембролизумаб вводился перед трастузумабом и химиотерапией в первый день каждого цикла. • Плацебо, трастузумаб 8 мг/кг при первой инфузии и 6 мг/кг в последующих циклах с последующей комбинированной химиотерапией по выбору исследователя: цисплатин 80 мг/м2 в течение до 6 циклов и 5 ФУ 800 мг/м2/день в течение 5 дней) или оксалиплатин 130 мг/м2 до 6-8 циклов и капецитабин 1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней (CAPOX). Плацебо вводилось перед трастузумабом и химиотерапией в первый день каждого цикла. Лечение пембролизумабом, трастузумабом и химиотерапией или плацебо продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного по RECIST v1.1, что подтверждено BICR, до развития неприемлемой токсичности или до максимальной длительности терапии пембролизумабом 24 месяца. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 6 недель. Из 698 пациентов рандомизированных в KEYNOTE-811, у 594 (85%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1 с показателем CPS ≥ 1, по оценке с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Исходные характеристики 594 пациентов с CPS ≥ 10 экспрессии PD-L1 в опухоли включали: средний возраст 63 года (диапазон: от 19 до 85), 43% - возраст 65 лет и старше; 80% мужчины; 63% европеоидной расы, 33% жители Азии и 0.7% афроамериканцев; и 42% имели статус по шкале ECOG 0 и 58% ECOG 1. У 98% пациентов было метастатическое заболевание (стадия IV), а у 2% - местно-распространенное неоперабельное заболевание. У 95% (n=562) были опухоли, не относящиеся к MSI H, у 1% (n=8) были опухоли MSI H, а у 4% (n=24) статус не был известен. 85% пациентов получали CAPOX. Первичными конечными точками были ВБП и ОВ (оценивалась BICR в соответствии с RECIST 1.1.). Вторичными конечными точками были ЧОО и DoR на основе BICR с использованием RECIST 1.1. При втором промежуточном анализе общей популяции исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП (ОР 0.72; 95% ДИ 0.60, 0.87; значение p 0.0002) у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба в сочетании с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с группой, получавшей пембролизумаб в комбинации с трастузумабом и химиотерапией. плацебо в сочетании с трастузумабом и химиотерапией. При промежуточном анализе не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ОВ. Среднее время наблюдения составило 15.4 месяца (диапазон: от 0.3 до 41.6 месяцев). При первом промежуточном анализе, проведенном среди первых 264 пациентов, рандомизированных в общей популяции (133 пациента в группе пембролизумаба и 131 в группе плацебо), наблюдалось статистически значимое улучшение ЧОО (74.4% против 51.9%, что представляет собой разницу в ЧОО 22.7%, [95% ДИ: 11.2, 33.7]; p-значение 0.00006). В Таблице 46 обобщены основные показатели эффективности во втором промежуточном анализе для подгруппы пациентов с CPS ≥ 1 экспрессии PD-L1 в опухоли, а на рисунках 41 и 42 показаны кривые Каплана-Мейера для ВБП и OВ. Таблица 46: Оценка эффективности у пациенток с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) в исследовании KEYNOTE-811 Конечная точка — Пембролизумаб Трастузумаб и химиотерапия n=298 — Плацебо Трастузумаб и химиотерапия n=296 ВБП Количество (%) событий — 199 (67%) — 215 (73%) Медиана, месяцы (95% CI) — 10.8 (8.5, 12.5) — 7.2 (6.8, 8.4) Отношение рисков* (95% CI) — 0.7 (0.58, 0.85) p-Value† — 0.0001 ОВ Количество (%) событий — 167 (56%) — 183 (62%) Медиана, месяцы (95% CI) — 20.5 (18.2, 24.3) — 15.6 (13.5, 18.6) Отношение рисков* (95% CI) — 0.79 (0.64, 0.98) Значение p † — 0.0143 Частота объективного ответа ЧОО‡ % (95% CI) — 73% (67.7, 78.1) — 58% (52.6, 64.1) Полный ответ — 14% — 10% Частичный ответ — 59% — 49% Значение p # — 0.00008 Продолжительность ответа Медиана, месяцы (диапазон) — 11.3 (1.1+, 40.1+) — 9.5 (1.4+, 38.3+) Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев ¶ — 75% — 67% Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев ¶ — 49% — 41% * На основе нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † Номинальное значение p на основе нестратифицированного лог-рангового теста; никаких формальных тестов у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) не проводилось. ‡ Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом # Номинальное значение p на основе нестратифицированного метода Миттинена и Нурминена; никаких формальных тестов у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) не проводилось. ¶ На основе расчета Каплана-Мейера Рис. 41: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-811 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Рис. 42: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-811 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) KEYNOTE859: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, не получавших лечения Эффективность пембролизумаба в сочетании с химиотерапией фторпиримидином и платиной изучалась в KEYNOTE-859, многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 1579 пациентов с HER2-отрицательной распространенной аденокарциномой желудка или GEJ от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли, которые ранее не получали системную терапию по поводу метастатического заболевания. Предыдущая неоадъювантная и/или адъювантная терапия допускалась, если она была завершена не менее чем за 6 месяцев до рандомизации. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системной терапии в течение 2 лет после лечения, заболеванием, требующим иммуносупрессии, или пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, не участвовали в исследовании. Рандомизация была стратифицирована по статусу PD-L1 (CPS ≥ 1 или <1), режиму химиотерапии (5-ФУ + цисплатин [FP] или капецитабин + оксалиплатин [CAPOX]) и географическому региону (Европа/Израиль/Северная Америка/Австралия, Азия или остальные страны мира). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения; все исследуемые препараты, за исключением перорального капецитабина, вводились внутривенно инфузии в течение каждых 3 недель цикла лечения: • Пембролизумаб 200 мг, комбинированная химиотерапия цисплатином 80 мг/м2 и 5-ФУ 800 мг/м2/день в течение 5 дней (FP) на выбор исследователя или оксалиплатин 130 мг/м2 и капецитабин 1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней (CAPOX ) до 35 циклов. Продолжительность лечения цисплатином или оксалиплатином может быть ограничена 6 циклами в соответствии с местными национальными рекомендациями. Пембролизумаб назначался перед химиотерапией в первый день каждого цикла. • Плацебо, комбинированная химиотерапия цисплатином 80 мг/м2 и 5 ФУ 800 мг/м2/день в течение 5 дней (FP) на выбор исследователя или оксалиплатин 130 мг/м2 и капецитабин 1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней (CAPOX) до 35 циклов. Продолжительность лечения цисплатином или оксалиплатином может быть ограничена 6 циклами в соответствии с местными национальными рекомендациями. Плацебо вводилось перед химиотерапией в первый день каждого цикла. Лечение пембролизумабом и химиотерапией или плацебо и химиотерапией продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного по RECIST v1.1, что подтверждено BICR, до развития неприемлемой токсичности или до максимальной длительности терапии пембролизумабом 24 месяца. Оценка статуса опухоли проводилась каждые 6 недель. Из 1579 пациентов, рандомизированных в KEYNOTE-859, у 1235 (89%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1 с показателем CPS ≥ 1, по оценке с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Исходные характеристики 1235 пациентов с CPS ≥ 1 экспрессии PD-L1 в опухоли включали: средний возраст 62 года (диапазон: от 24 до 86), 40% – возраст 65 лет и старше; 70.4% мужчины; 55.5% европеоидной расы; 33.1% жители Азии; 36,5% имели статус по шкале ECOG 0 и 58% ECOG 1. У 96% пациентов было метастатическое заболевание (стадия IV), а у 4% – местно-распространенное неоперабельное заболевание. У 5% пациентов (n=66) имели опухоли MSI-H. 86% пациентов получали CAPOX. Первичной конечной точкой была ОВ. Дополнительными вторичными конечными точками были ВБП, ЧОО и DOR на основе BICR с использованием RECIST 1.1. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ОВ (ОР 0.78; 95% ДИ 0.70, 0.87; p-значение <0.0001), ВБП (ОР 0.76; 95% ДИ 0.67, 0.85; p-значение <0.0001) и ЧОО ( 51% [95% ДИ 47.7, 54.8] против 42% [95% ДИ 38.5, 45.5]; значение p 0.00009) у пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба в сочетании с химиотерапией, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией в общей популяции. Среднее время наблюдения составило 12 месяцев (диапазон: от 0.1 до 45.9 месяцев). В таблице 47 обобщены основные показатели эффективности для определенной подгруппы пациентов с CPS ≥ 1 экспрессии PD-L1 в опухоли, а на рисунках 43 и 44 показаны кривые Каплана-Мейера для ОВ и ВБП. Таблица 47: Оценка эффективности у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) в исследовании KEYNOTE-859 Конечная точка — Пембролизумаб Фторпиримидин и Химиотерапия препаратом платины n=618 — Плацебо Фторпиримидин и Химиотерапия препаратом платины n=617 OВ Количество (%) событий — 464 (75%) — 526 (85%) Медиана, месяцы (95% CI) — 13.0 (11.6, 14.2) — 11.4 (10.5, 12.0) Отношение рисков† (95% — 0.74 (0.65, 0.84) Значение ‡-p — < 0.0001 ВБП Количество (%) событий — 443 (72%) — 483 (78%) Медиана*, месяцы (95% CI) — 6.9 (6.0, 7.2) — 5.6 (5.4, 5.7) Отношение рисков † (95% CI) — 0.72 (0.63, 0.82) Значение ‡-p — < 0.0001 Частота объективного ответа ЧОО§ (95% CI) — 52% (48.1, 56.1) — 43% (38.7, 46.6) Полный ответ — 10% — 6% Частичный ответ — 42% — 37% Значение ¶-p — 0.00041 Продолжительность ответа Медиана*, месяцы (диапазон) — 8.3 (1.2+, 41.5+) — 5.6 (1.3+, 34.2+) Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев * — 41% — 26% * На основе расчета Каплана-Мейера † На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса ‡ Одностороннее значение p на основе стратифицированного лог-рангового теста § Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом ¶ Одностороннее значение p на основе стратифицированного метода Миеттинена и Нурминена Рис. 43: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-859 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Рис. 44: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-859 у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) Анализ был проведен в KEYNOTE -859 у пациентов с CPS от ≥ 1 до < 10 или CPS ≥ 10 экспрессии PD-L1 в опухоли в обеих группах (см. таблицу 48). Таблица 48: Оценка эффективности у пациенток с экспрессией PD-L1 в исследовании KEYNOTE-859 Конечная точка — Пембролизумаб комбинированная терапия n=337 — Химиотерапия n=345 — Пембролизумаб комбинированная терапия n=279 — Химиотерапия n=272 CPS ≥ 1 до < 10 — CPS ≥ 10 OВ ОР (95% CI) — 0.83 (0.70, 0.98)* — 0.65 (0.53, 0.79)† ВБП ОР (95% CI) — 0.83 (0.70, 0.99)* — 0.62 (0.51, 0.76)† ЧОО§ (95% CI) — 45% (39.7, 50.6) — 42% (37.0, 47.7) — 61% (54.6, 66.3) — 43% (37.1, 49.1) * Отношение рисков (комбинированная терапия пембролизумабом по сравнению с химиотерапией) на основе нестратифицированной модели пропорционального риска Кокса † Отношение рисков (комбинированная терапия пембролизумабом по сравнению с химиотерапией) на основе стратифицированной модели пропорционального риска Кокса § Ответ: наилучший объективный ответ, что подтверждается полным или частичным ответом Карцинома желчевыводящих путей (КЖП) KEYNOTE966: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с местно-распространенной неоперабельной или метастатической карциномой желчевыводящих путей Эффективность пембролизумаба в сочетании с гемцитабином и цисплатином изучалась в KEYNOTE-966, многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 1069 пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической КЖП, которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания. Пациенты были включены в исследование независимо от экспрессии PD- L1 в опухоли. Пациенты должны были иметь приемлемые уровни билирубина в сыворотке крови (< 1,5 x ВГН или прямой билирубин < ВГН для участников с уровнями общего билирубина > 1,5 x ВГН), и перед рандомизацией необходимо было устранить любую клинически значимую обструкцию желчевыводящих путей. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системной терапии в течение 2 лет после лечения, или с заболеванием, требующим иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (Азия или за пределами Азии), местно-распространенному или метастатическому раку, а также локализации органов (желчный пузырь, внутрипеченочная или внепеченочная холангиокарцинома). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из двух групп лечения: • Пембролизумаб 200 мг в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2 в 1-й день и 8-й день, каждые 3 недели • Плацебо в день 1 + гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2 в 1-й день и 8-й день, каждые 3 недели Все исследуемые препараты вводились в виде внутривенных инфузий. Лечение пембролизумабом продолжалось до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Лечение пембролизумабом продолжалось максимум 35 циклов, или примерно 24 месяца. Лечение цисплатином можно было проводить максимум в течение 8 циклов, а лечение гемцитабином можно было продолжать после 8 циклов. Оценка статуса опухоли проводилась исходно, а затем каждые 6 недель в течение 54 недель, а затем каждые 12 недель. Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 64 года (диапазон: от 23 до 85 лет), 47% - возраст 65 лет и старше; 52% мужчины; 49% европеоидной расы, 46% жители Азии; 46% имели статус по шкале ECOG 0 и 54% ECOG 1; у 31% пациентов в анамнезе была инфекция гепатита В, а у 3% - инфекция гепатита С. Первичной конечной точкой была ОВ, а вторичными конечными точками были ВБП, ЧОО и DOR на основе BICR с использованием RECIST 1.1. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение общей выживаемости при окончательном анализе у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба в сочетании с химиотерапией, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией. В таблице 49 обобщены основные показатели эффективности, а на рисунках 45 и 46 показаны кривые Каплана-Мейера для ВБП и ОВ на основе окончательного анализа со средним временем наблюдения 11.6 месяцев (диапазон: от 0,2 до 37,5 месяцев). Таблица 49: Оценка эффективности в исследовании KEYNOTE-966 Конечная точка — Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели с гемцитабином/цисплатином n=533 — Плацебо с гемцитабином/цисплатином n=536 OВS Количество (%) событий — 414 (78%) — 443 (83%) Медиана, месяцы (95% CI) — 12.7 (11.5, 13.6) — 10.9 (9.9, 11.6) Отношение рисков* (95% CI) — 0.83 (0.72, 0.95) Значение† -p — 0.0034 ВБП Количество (%) событий — 428 (80%) — 448 (84%) Медиана, месяцы (95% CI) — 6.5 (5.7, 6.9) — 5.6 (4.9, 6.5) Отношение рисков* (95% CI) — 0.87 (0.76, 0.99) Значение‡ -p — 0.0171 Частота объективного ответа ЧОО% (95% CI) — 29.3% (25.4, 33.3) — 28.4% (24.6, 32.4) Полный ответ — 2.6% — 1.7% Частичный ответ — 26.6% — 26.7% Значениеα-p — 0.3610 Продолжительность ответа §, ¶ Медиана, месяцы (95% CI) — 8.3 (1.2+, 33.0+) — 6.8 (1.1+, 30.0+) Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев *¶ — 65% — 55% Соотношение пациенток (%) с продолжительностью ответа ≥ 12 месяцев *¶ — 38% — 27% * На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса † Одностороннее значение p, основанное на стратифицированном лог-ранговом тесте. Результат ОС соответствовал заранее установленному одностороннему уровню значимости 0.0200 ‡ Одностороннее значение p, основанное на стратифицированном лог-ранговом тесте. Результат ВБП не соответствовал заранее установленному одностороннему уровню значимости 0.0125 α Одностороннее значение p, основанное на стратифицированном анализе Миеттинена и Нурминена. Результат ЧОО не соответствовал заранее установленному одностороннему уровню значимости 0.0125 § На основе пациентов с объективным ответом, который подтверждает полный ответ или частичный ответ ¶ На основе расчета Каплана-Мейера Рисунок 45: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости в исследовании KEYNOTE-966 (ITT популяция) Рис. 46: Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания в исследовании KEYNOTE-966 (ITT популяция) Пожилое население В целом не наблюдалось различий в безопасности для пациенток в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с более молодыми пациентками, получающими монотерапию пембролизумабом. Основываясь на ограниченных данных по безопасности у пациенток в возрасте ≥ 75 лет, при назначении в сочетании с химиотерапией пембролизумаб показал меньшую толерантность в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с более молодыми пациентками. Данные об эффективности у пациенток старше 75 лет смотрите в соответствующем разделе инструкции по медицинскому применению. Педиатрическая популяция В исследовании KEYNOTE-051 161 педиатрический пациент (62 ребенка в возрасте от 9 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой или PD-L1-положительными распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или лимфомой получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели. Все пациенты получали пембролизумаб в среднем 4 дозы (диапазон 1–35 доз), при этом 138 пациентов (85,7%) получали пембролизумаб в 2 дозах или более. По первичному диагнозу участники были отобраны по 28 типам опухолей. Наиболее частыми типами опухолей по гистологии были лимфома Ходжкина (13.7%), мультиформная глиобластома (9.3%), нейробластома (6.2%), остеосаркома (6.2%) и меланома (5.6%). Из 161 пациента 137 были включены в исследование с солидными опухолями, 22 – с лимфомой Ходжкина и 2 – с другими лимфомами. У пациентов с солидными опухолями и другими лимфомами ЧОО составила 5.8%, ни у одного пациента не было полного ответа, а у 8 пациентов (5.8%) ответ был частичным. В популяции лимфомы Ходжкина (n = 22) у пациентов в возрасте от 11 до 17 лет исходные характеристики составляли средний возраст 15 лет; 64% мужчин; 68% европеоидной расы; у 77% была шкала Лански/Карнофского 90–100, а у 23% шкала составила 70–80. Восемьдесят шесть процентов пациентов имели два или более предшествующих курса терапии и 64% имели стадию 3 или выше. У этих педиатрических пациентов с кХЛ ЧОО, оцененная BICR в соответствии с критериями IWG 2007, составила 54.5%, у 1 пациента (4.5%) был полный ответ, а у 11 пациентов (50.0%) был частичный ответ, и ЧОО, оцененное с помощью критерия Лугано 2014 были 63.6%, 4 пациента (18.2%) имели полный ответ и 10 пациентов (45.5%) имели частичный ответ. Данные клинических исследований у подростков с меланомой очень ограничены, и для установления эффективности препарата использовалась экстраполяция данных взрослых. Среди 5 подростков с прогрессирующей меланомой, получавших лечение в KEYNOTE-051, ни у одного пациента не было полного или частичного ответа, а у 1 пациента заболевание стабилизировалось. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований пембролизумаба в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении лимфомы Ходжкина (информацию о педиатрическом применении см. в разделе 4.2).

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов Тесты на PD-L1 Отбор пациентов для лечения препаратом Китруда рекомендуется проводить на основе определения экспрессии PD-L1 в опухоли, подтвержденной валидированным тестом. Тест на определение MSI/MMR Если указано в показании, отбор пациентов для лечения препаратом Китруда рекомендуется проводить на основе определения опухолевого статуса MSI-H/dMMR, подтвержденного валидированным тестом. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Kитруда для взрослых пациентов составляет 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель. Рекомендуемая доза препарата Kитруда в качестве монотерапии для педиатрических пациентов в возрасте от 3 лет и старше с кХЛ или пациентов в возрасте 12 лет и старше с меланомой составляет 2 мг/кг массы тела (мт) (максимум до 200 мг) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию. Терапию препаратом Китруда следует проводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (и до максимальной продолжительности терапии, если указано для показания). Имеются сведения о возникновении атипичного ответа (например, первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов в течение первых нескольких месяцев терапии, с последующим уменьшением размеров опухоли). Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания рекомендуется продолжить лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Адъювантную терапию препаратом Китруда у пациентов с меланомой, НМРЛ или ПКР проводят до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности, или сроком до одного года. Для неоадъювантного и адъювантного лечения ТНРМЖ пациенты должны получать неоадъювантную терапию препаратом Китруда в сочетании с химиотерапией c 8 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или до неприемлемой токсичности, при адъювантном лечении препаратом Китруда в качестве монотерапии c 9 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 5 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания, исключающее хирургическое вмешательство, или неприемлемая токсичность, связанная с применением препарата Китруда в качестве неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать монотерапию препаратом Китруда в качестве адъювантной терапии. Прерывание терапии или полная отмена терапии Не рекомендуется снижение дозы препарата Китруда. Необходимо прекратить введение препарата для терапии побочных реакций, как описано в таблице 1. Таблица 1. Рекомендуемые изменения терапии препаратом Китруда Иммуноопосредованные нежелательные реакции — Тяжесть — Изменение лечения Пневмонит — 2 степень — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени * 3 или 4 степень, рецидивирующая 2 степень — Отмена Колит — 2 или 3 степень — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени* 4 степень или рецидивирующая 3 степень — Отмена Нефрит — 2 степень с повышением уровня креатинина от > 1.5 до ≤ 3 раз выше верхней границы нормы (ВГН) — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени * 3 и выше степень с повышением уровня креатинина > 3 раз выше ВГН — Отмена Эндокринопатия — 2 степень недостаточности коры надпочечников и гипофизит 3 или 4 степень недостаточности коры надпочечников или симптомы нарушения функции гипофиза, диабет 1 типа, с гипергликемией ≥ 3 (глюкоза > 250 мг/дл или > 13.9 ммоль/л) или с кетоацидозом Гипертиреоз ≥ 3 степени Гипотиреоз — Прерывание терапии и контроль с помощью заместительной гормональной терапии Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени* Для пациентов с 3 или 4 степенью эндокринопатии, с улучшением состояния до 2 степени и ниже, и контролируемой с помощью заместительной гормональной терапии возможно продолжение лечения препаратом Китруда после уменьшения дозы кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение должно быть прекращено. Гипотиреоз можно корректировать заместительной терапией без прерывания лечения. Гепатит — 2 степень с повышением уровня АЛТ или АСТ от 3 до 5 раз выше ВГН или билирубина от 1.5 до 3 раз выше ВГН — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени* ПРИМЕЧАНИЕ: для пациентов с ПКР, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом при наличии повышенного уровня ферментов печени, смотрите раздел Режим дозирования и способ применения после этой таблицы. — 3 и выше степень с повышением уровней АСТ или АЛТ ≥ 5 раз выше ВГН или ОБ ≥ 3 раз выше ВГН — Отмена Повышение АСТ или АЛТ ≥ 50 % от исходного уровня и сохранение данного повышения в течение 1 недели и более у пациентов с метастазами в печени, начавших терапию при повышенном уровне АСТ или АЛТ и 2 степени — Отмена Реакции со стороны кожи: — 3 степень или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени* 4 степень или при подтверждении синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза — Отмена Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции — На основании тяжести и типа реакции (2 или 3 степень) Миокардит 3 или 4 степени Энцефалит 3 или 4 степени Синдром Гийена-Барре 3 или 4 степени 4 или рецидивирующая 3-я степень — Прерывание терапии до уменьшения тяжести нежелательных реакций до 0–1 степени* Отмена Отмена Инфузионные реакции — 3 или 4 степень — Отмена Степень токсичности определяется согласно классификации Национального Института Рака США (NCI-CTCAE, издание 4) * Если токсичность, связанная с лечением, не уменьшается до 0–1 степени в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда, или при невозможности снизить дозу кортикостероидной терапии преднизоном (или другим препаратом в эквивалентной дозе) ≤ 10 мг в день в течение 12 недель, следует отменить терапию препаратом Китруда. Безопасность возобновления терапии пембролизумабом у пациентов, перенесших иммуноопосредованный миокардит, не установлена. Лечение препаратом Китруда в качестве монотерапии или комбинированной терапии следует отменить при 4 степени и повторном развитии иммуноопосредованных побочных реакций ≥ 3 степени (таблица 1). В случае развития гематологической токсичности 4 степени у пациентов с классической лимфомой Ходжкина применение препарата Китруда необходимо временно приостановить до уменьшения тяжести нежелательных явлений до 0-1 степени. Китруда в комбинации с акситинибом при ПКР Для пациентов с ПКР, получавших лечение Китрудой в комбинации с акситинибом, для определения режима дозирования смотрите инструкцию по медицинскому применению препарата акситиниб. В случае применения в комбинации с Китрудой повышение дозы акситиниба свыше первоначальной дозы 5 мг можно рассматривать через интервалы в шесть недель или дольше. При повышении уровня ферментов печени у пациентов с ПКР, получавших лечение Китрудой в комбинации с акситинибом: • Если уровни АЛТ или АСТ в ≥3 раза выше верхней границы нормы, но меньше, чем 10-кратное превышение верхней границы нормы без сопутствующего повышения уровня общего билирубина в ≥ 2 раза верхней границы нормы, то необходимо прекратить прием препарата Китруда и акситиниба до момента, пока тяжесть нежелательных реакций не уменьшится до 01 степени. Необходимо рассмотреть кортикостероидную терапию. Можно рассмотреть повторное назначение одного лекарственного средства или последующее повторное назначение обоих лекарственных средств после восстановления показателей. В случае повторного назначения акситиниба можно рассмотреть сокращение дозы согласно инструкции по медицинскому применению акситиниба. • Если АЛТ или АСТ в ≥ 10 раз выше верхней границы нормы или в > 3 раза выше верхней границы нормы с сопутствующим повышением уровня общего билирубина в ≥ 2 раза превышающего верхнюю границу нормы, то прием препарата Китруда и акситиниба следует полностью прекратить, и необходимо рассмотреть возможность кортикостероидной терапии. Китруда в комбинации с ленватинибом Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Не рекомендуется снижение дозы препарата Китруда. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Рекомендуемые снижения дозы ленватиниба при лечении рака эндометрия или почечно-клеточного рака показаны в таблице 2. Таблица 2: Рекомендуемое снижение дозы ленватиниба при побочных реакциях Показания — Начальная доза — Снижение первой дозы до — Снижение второй дозы до — Снижение третьей дозы до Карцинома эндометрия — 20 мг перорально один раз в сутки — 14 мг один раз в сутки — 10 мг один раз в сутки — 8 мг один раз в сутки ПКР — 20 мг перорально один раз в сутки — 14 мг один раз в сутки — 10 мг один раз в сутки — 8 мг один раз в сутки Рекомендуемые изменения дозы ленватиниба при тяжелой почечной недостаточности Рекомендуемая доза ленватиниба для пациентов с карциномой эндометрия или ПКР и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела) составляет 10 мг перорально один раз в сутки. Для получения дополнительной информации о почечной токсичности ленватиниба см. информацию о назначении ленватиниба. Рекомендуемые изменения дозы ленватиниба при тяжелой печеночной недостаточности Рекомендуемая доза ленватиниба для пациентов с карциномой эндометрия или ПКР и тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью C) составляет 10 мг перорально один раз в сутки. Для получения дополнительной информации о гепатотоксичности ленватиниба см. информацию о назначении ленватиниба. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов ≥ 65 лет не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат Китруда не исследовался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Метод и путь введения Введение инфузионного раствора Препарат Китруда следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Препарат Китруда нельзя вводить в виде внутривенных толчковых или болюсных инъекций. При назначении препарата Китруда в составе комбинации с химиотерапией Китруду следует вводить в первую очередь. См. также информацию о назначении химиотерапевтических препаратов, вводимых в комбинации. Приготовление инфузионного раствора • Препарат не встряхивать. • Перед применением температуру флакона с раствором препарата Китруда необходимо довести до комнатной (не выше 25 °C). • Перед разбавлением препарата флакон может находиться вне холодильника при температуре не выше 25 °C в течение 24 часов. • Как и другие препараты для парентерального введения, готовый раствор перед введением следует визуально осмотреть для выявления посторонних частиц и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным, слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия видимых частиц раствор не пригоден для применения. • Необходимый объем препарата следует набрать до 4 мл (100 мг) из раствора во флаконе и перенести во флакон или пакет для в/в вливаний, содержащий 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией 1–10 мг/мл. В каждом флаконе содержится дополнительно 0.25 мл (общий объем во флаконе – 4.25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл раствора. Смешать полученный раствор осторожным вращением. • С точки зрения микробиологической чистоты готовый раствор следует использовать немедленно. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР! В случае невозможности немедленного использования (учитывая химическую и физическую стабильность) готового раствора, приготовленный раствор можно хранить не более 96 часов при температуре от 2 °С до 8 °С, включая хранение не более 6 ч при комнатной температуре (при температуре не выше 25 °C). Если препарат хранится в холодильнике, то перед применением раствор во флаконе или пакете для в/в вливаний следует довести до комнатной температуры. В готовом растворе можно наблюдать белковоподобные частицы, от прозрачного до белого. Введение инфузионного раствора • Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в вливания с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор 0.2–5.0 микрон, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему. • Не вводить другие лекарственные препараты посредством того же в/в катетера. • Препарат предназначен только для одноразового использования. Следует утилизировать неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе. • Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Препарат вводится врачом или средним медицинским работником, имеющим опыт проведения данной лечебной процедуры.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Резюме профиля безопасности Пембролизумаб чаще всего ассоциируется с иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после проведения соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. в «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже). Данные по частоте развития побочных реакций, приведенные ниже и в Таблице 3, основаны на всех зарегистрированных побочных реакциях, независимо от оценки причинно-следственной связи. Пембролизумаб в монотерапии Оценка безопасности пембролизумаба в качестве монотерапии проводилась у пациентов с различными типами опухолей в четырех режимах дозирования (2 мг/кг мт один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели, или 10 мг/кг мт один раз в 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 8.5 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 39 месяцев) и наиболее частыми нежелательными явлениями при применении пембролизумаба были: усталость (31%), диарея (22%) и тошнота (20%). Большинство сообщенных нежелательных явлений при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными явлениями были иммуноопосредованные нежелательные явления и тяжелые инфузионные реакции. Частота побочных реакций, связанных с иммунной системой, составила 37% для всех степеней и 9% для 3-5 степеней при монотерапии пембролизумабом в адъювантном режиме и 25% для всех степеней и 6% для 3-5 степеней в условиях лечения метастатической болезни. В адъювантном режиме не было выявлено новых побочных реакций, связанных с иммунной системой. Пембролизумаб в сочетании с химиотерапией При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию до начала лечения. Проведена оценка безопасности пембролизумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с различными типами опухолей, получающих 200 мг, 2 мг/кг мт или 10 мг/кг мт пембролизумаба каждые 3 недели, в клинических исследованиях. В данной группе пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (53%), тошнота (51%), усталость (35%), диарея (34%), запор (32%), рвота (29%), снижение аппетита (28%), нейтропения (28%), снижение уровня нейтрофилов (26%) и алопеция (25%). Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с НМРЛ 3-5 степени составила 67% при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, а у пациентов с ПРГШ данные показатели составили 85% для комбинированной терапии с включением пембролизумаба и 84% для химиотерапии в комбинации цетуксимабом, а у пациентов с карциномой пищевода – 86% для комбинированной терапии пембролизумабом и 83% для только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ – 80% для комбинированной терапии пембролизумабом и 77% только химиотерапии, а у пациенток с раком шейки матки данные показатели составили 82% для комбинации с пембролизумабом и 75% для только химиотерапии, с бевацизумабом или без него, у пациентов с раком желудка 75% для комбинированной терапии пембролизумабом (химиотерапия с трастузумабом или без него) и 79% для химиотерапии с трастузумабом или без него, а у пациентов с карциномой желчевыводящих путей 85% для комбинированной терапии пембролизумабом и 84% для только химиотерапии. Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (TKI) При применении в составе комбинированной терапии с акситинибом или ленватинибом смотрите инструкции по медицинскому применению (SmPC) для акситиниба или ленватиниба. Для получения дополнительной информации о безопасности ленватиниба, относящейся к распространенному ПКР, см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Киспликс, а для распространенного рака эндометрия см. инструкцию по медицинскому применению для препарата Ленвима. Дополнительные сведения о безопасности акситиниба при повышенном уровне ферментов печени см. также в разделе “Особые указания”. Безопасность пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия была оценена у пациентов с распространенным ПКР или распространенной карциномой эндометрия, получающих 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели с акситинибом 5 мг два раза в сутки или ленватинибом 20 мг один раз в сутки в клинических исследованиях, в зависимости от ситуации. В этих группах пациентов наиболее частыми побочными реакциями были диарея (58%), гипертония (54%), гипотиреоз (46%), утомляемость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия ( 30%), рвота (28%), снижение веса (28%), дисфония (28%), боль в животе (28%), протеинурия (27%), ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Побочные реакции 3-5 степени у пациентов с ПКР составили 80% для пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% для только сунитиниба. У пациентов с карциномой эндометрия побочные реакции 3-5 степени составили 89% для пембролизумаба в сочетании с ленватинибом и 73% для только химиотерапии. Табличное резюме нежелательных реакций Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, или другими противоопухолевыми лекарственными средствами, представлены в Таблице 3. Эти реакции классифицированы по системам органов и по частоте. Частота определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе распределенные по частоте нежелательные явления представлены в порядке убывания их серьезности. Нежелательные реакции, которые, насколько известно, возникают при назначении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, могут возникать во время лечения данными лекарственными препаратами в комбинации, даже если об этих реакциях не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией. Дополнительные сведения о безопасности при комбинированном применении пембролизумаба см. инструкцию по медицинскому применению для соответствующих компонентов комбинированной терапии. Таблица 2. Нежелательные явления у пациентов, получавших пембролизумаб Монотерапия — В комбинации с химиотерапией — В комбинации с акситинибом или ленватинибом Инфекции и инвазии Очень часто — инфекция мочевыводящих путей Часто — пневмония — пневмония — пневмония Со стороны кровеносной и лимфатической системы Очень часто — анемия — анемия, нейтропения, тромбоцитопения — анемия Часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения — фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения — нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения Нечасто — лейкопения, иммунная тромбоцитопения, эозинофилия — эозинофилия — эозинофилия Редко — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гемолитическая анемия, чистая эритроцитарная аплазия — гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения Со стороны иммунной системы Часто — инфузионные реакции* — инфузионные реакции* — инфузионные реакции* Нечасто — саркоидоз* Редко — саркоидоз Неизвестно — отторжение трансплантантов солидных органов Нарушения со стороны эндокринной системы Очень часто — гипотиреоз* — гипотиреоз* — гипотиреоз Часто — гипертиреоз — недостаточность коры надпочечников*, тиреоидит*, гипертиреоз* — недостаточность коры надпочечников*, гипертиреоз, тиреоидит* Нечасто — недостаточность коры надпочечников*, гипофизит*, тиреоидит* — гипофизит* — гипофизит* Редко — гипопаратиреоз — гипопаратиреоз — гипопаратиреоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто — снижение аппетита — гипокалиемия, снижение аппетита — снижение аппетита Часто — гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия — гипонатриемия, гипокальциемия — гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия Нечасто — сахарный диабет типа 1* — сахарный диабет типа 1* — сахарный диабет типа 1* Психические расстройства Очень часто — бессонница Часто — бессонница — бессонница Нарушения со стороны нервной системы Очень часто — головная боль — периферическая нейропатия, головная боль — головная боль, дисгевзия Часто — головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия — головокружение, дисгевзия, вялость — головокружение, периферическая нейропатия, вялость Нечасто — миастенический синдром*, эпилепсия — энцефалит*, эпилепсия — миастенический синдром*, энцефалит* Редко — синдром Гийена–Барре*, энцефалит*, миелит*, неврит зрительного нерва, менингит (асептический)* — миастенический синдром, синдром Гийена–Барре*, неврит зрительного нерва — неврит зрительного нерва Нарушения со стороны органа зрения Часто — сухость глаз — сухость глаз — сухость глаз Нечасто — увеит* — увеит* — увеит* Редко — синдром Фогта–Коянаги–Харада (ФКХ) — синдром Фогта–Коянаги–Харада (ФКХ) Нарушения со стороны сердца Часто — аритмия сердца‡ (включая мерцательную аритмию) — аритмия сердца‡ (включая мерцательную аритмию) — аритмия сердца‡ (включая мерцательную аритмию) Нечасто — миокардит, перикардиальный выпот, перикардит — миокардит*, перикардиальный выпот, перикардит — миокардит, перикардиальный выпот Сосудистые нарушения Очень часто — гипертензия Часто — гипертензия — гипертензия Нечасто — васкулит* — васкулит* Редко — васкулит* Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто — одышка, кашель — одышка, кашель — одышка, кашель Часто — пневмонит* — пневмонит* — пневмонит* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — диарея, боль в животе*, тошнота, рвота, запор — диарея, рвота, тошнота, боль в животе*, запор — диарея, боль в животе*, тошнота, рвота, запор Часто — колит*, сухость во рту — колит*, гастрит*, сухость во рту — колит*, панкреатит*, гастрит*, сухость во рту Нечасто — панкреатит*, гастрит*, язва желудочно-кишечного тракта* — панкреатит*, язва желудочно-кишечного тракта* — язва желудочно-кишечного тракта* Редко — экзокринная недостаточность поджелудочной железы, перфорация тонкого кишечника, целиакия — экзокринная недостаточность поджелудочной железы, перфорация тонкого кишечника, целиакия — перфорация тонкого кишечника Неизвестно — экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия Нарушения со стороны печени Часто — гепатит* — гепатит* — гепатит* Редко — склерозирующий холангит — склерозирующий холангит* Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто — зуд*, сыпь* — алопеция, зуд*, сыпь* — сыпь*, зуд* Часто — тяжелые кожные реакции*, эритема, дерматит, сухость кожи, витилиго*, экзема, алопеция, акнеформный дерматит — тяжелые кожные реакции*, эритема, дерматит, сухость кожи, акнеформный дерматит, экзема — тяжелые кожные реакции*, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеформный дерматит, алопеция Нечасто — псориаз, лихеноидный кератоз*, папулезная сыпь, изменение цвета волос — псориаз, лихеноидный кератоз*, витилиго*, папулезная сыпь — экзема, лихеноидный кератоз*, псориаз, витилиго*, папулезная сыпь, изменение цвета волос Редко — синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, токсический эпидермальный некролиз — синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, изменение цвета волос — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто — мышечные боли*, артралгия — мышечные боли*, aртралгия — артралгия, мышечные боли*, миозит*, боль в конечностях Часто — миозит*, боль в конечностях, артрит* — миозит*, боль в конечностях, артрит* — артрит* Нечасто — теносиновит* — теносиновит* — теносиновит* Редко — синдром Шегрена — синдром Шегрена — синдром Шегрена Нарушения со стороны почек Часто — острая почечная недостаточность — нефрит* Нечасто — нефрит* — нефрит*, интерстициальный цистит Редко — интерстициальный цистит — интерстициальный цистит Общие нарушения Очень часто — утомляемость, астения, отеки*, гипертермия — утомляемость, астения, гипертермия — утомляемость, астения, отеки*, гипертермия Часто — гриппоподобный синдром, озноб — отеки*, гриппоподобный синдром, озноб — гриппоподобный синдром, озноб Изменение лабораторных показателей Очень часто — увеличение уровня АЛТ и АСТ — увеличение уровня липазы, АЛТ и АСТ, увеличение уровня креатинина в крови Часто — увеличение уровня АЛТ и АСТ, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия, увеличение уровня билирубина, креатинина в крови — увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, увеличение уровня креатинина в крови, гиперкальцемия — увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия Нечасто — увеличение уровня амилазы в крови — увеличение уровня амилазы в крови † Частота побочных реакций, представленная в Таблице 2, может относиться не только к одному пембролизумабу, но также может быть следствием основного заболевания или приема других лекарственных средств, которые применялись в комбинации. ‡На основе стандартного запроса, включающего брадиаритмию и тахиаритмию *Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают состояние здоровья, а не одно событие. • инфузионные реакции (гиперчувствительность к препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионные реакции, связанные с гиперчувствительностью, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь) • саркоидоз (кожный саркоидоз и легочный саркоидоз) • гипотиреоз (микседема и иммуноопосредованный гипотиреоз и аутоиммунный гипотиреоз) • недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, острая адренокортикальная недостаточность, вторичная адренокортикальная недостаточность) • тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, «тихий» тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит и иммуноопосредованный тиреоидит) • гипертиреоз (Базедова болезнь) • гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит) • сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз) • миастенический синдром (миастения гравис, в том числе обострение) • энцефалит (аутоиммунный энцефалит, интерстициальный цистит) • Синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полинейропатия) • миелит (включая поперечный миелит) • менингит асептический (менингит, неинфекционный менингит) • увеит (хориоретинит, ирит и иридоциклит) • миокардит (аутоиммунный миокардит) • васкулит (васкулит центральной нервной системы, аортит, гигантоклеточный артериит) • пневмонит (интерстициальная болезнь легких, организующая пневмония, иммуноопосредованный пневмонит, иммуноопосредованное заболевание легких и аутоиммунные заболевания легких) • боли в животе (дискомфорт в животе, боли в животе и боли в эпигастрии) • колит (колит микроскопический, энтероколит, энтероколит геморрагический, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит) • гастрит (эрозивный гастрит и геморрагический гастрит) • панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит) • экзокринная недостаточность поджелудочной железы (панкреатическая недостаточность) • язва желудочно-кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки) • гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, медикаментозное поражение печени и острый гепатит) • склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит) • зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов) • сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная и генитальная сыпь) • тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пузырчатка и любое из следующих явлений ≥ 3 степени тяжести: кожный васкулит, буллезный дерматит, дерматит эксфолиативный, дерматит эксфолиативный генерализованный, мультиформная эритема, красный плоский лишай, красный плоский лишай полости рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, сыпь пустулезная, некроз кожи и токсические кожные высыпания) • витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация века) • лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и cклероатрофический лишай) • скелетно-мышечные боли (дискомфорт опорно-двигательного аппарата, боли в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечные боли в груди и кривошея) • миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз) • артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот, аутоиммунный артрит и иммуноопосредованный артрит) • теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях) • нефрит (аутоиммунный нефрит, иммуноопосредованный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит и острый гломерулонефрит) • отеки (отеки периферические, генерализованные отеки, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек) Описание отдельных нежелательных явлений Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных явлений были получены у пациентов, которым был назначен пембролизумаб в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными явлениями описаны в разделе «Специальные предупреждения». Иммуноопосредованные нежелательные явления Иммуноопосредованный пневмонит Пневмонит развился у 4.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 1.9%, 1.1%, 0.2% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития пневмонита составила 3.9 месяца (в диапазоне от 2 дней до 27.2 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (в диапазоне от 1 дня до 51.0+ месяца). Пневмонит развивался чаще у пациентов, перенесших облучение органов грудной клетки (8.1%), чем у пациентов, не получавших облучение органов грудной клетки (3.9%). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 1.7% пациентов. Пневмонит полностью разрешился у 196 пациента, у 6 – с последствиями. У пациентов с НМРЛ пневмонит развился у 6.1% пациентов, включая 2, 3, 4 или 5 степени у 2.7%, 1.7%, 0.5% и 0.3% пациентов соответственно. У пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ пневмонит развился у 8.9% пациентов с ранее предшествующим облучением органов грудной клетки. У пациентов с кХЛ пневмонит (все степени) развился у 5.2% до 10.8% соответственно. Иммуноопосредованный колит Колит развился у 2.1% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.6%, 1.1% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития колита составляла 4.3 месяца (в диапазоне от 2 дней до 24.3 месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 0.6% пациентов. Колит разрешился у 132 пациентов, у 2 – с последствиями. У пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота колита составила 6.5% (все степени), с 3 степенью – 2.0% и с 4 степенью – 1.3%. Иммуноопосредованный гепатит Гепатит развился у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.2%, 0.7% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гепатита составила 3.5 месяца (в диапазоне от 8 дней до 26.3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.3 месяца (в диапазоне от 1 дня до 29.0+ месяца). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 0.5% пациентов. Гепатит разрешился у 60 больных. Иммуноопосредованный нефрит Нефрит развился у 0.5% пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.1%, 0.2% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития нефрита составила 4.2 месяца (в диапазоне от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (в диапазоне от 6 дней до 28.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием нефрита потребовалось у 0.2% пациентов. Нефрит разрешился у 25 пациентов, у 5 наблюдалось осложнение. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, частота возникновения нефрита составляла 1.4%: с 3 степенью – у 0.8% и с 4 степенью – у 0.4%. Иммуноопосредованная эндокринопатия Недостаточность коры надпочечников развилась у 1.0% пациентов, получавших пембролизумаб, включая 2, 3 или 4 степени у 0.4%, 0.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития недостаточности коры надпочечников составила 5.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.7 месяца). Средняя продолжительность не была достигнута (в диапазоне от 3 дней до 40.1+ месяца). Недостаточность коры надпочечников привела к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Недостаточность коры надпочечников разрешилась у 28 пациентов, у 11 – с осложнениями. Гипофизит развился у 0.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 4 степени у 0.3%, 0.3% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипофизита составила 5.9 месяца (в диапазоне от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.6 месяца (в диапазоне от 3 дней до 48.1+ месяца). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 0.2% пациентов. Гипофизит разрешился у 23 пациентов, у 8 – с последствиями. Гипертиреоз развился у 5.2% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 1.4% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (в диапазоне от 4 дней до 43.1+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у ˂ 0.1% пациентов. Гипертиреоз разрешился у 326 (82.7%) пациентов, у 11 – с последствиями. У пациентов с меланомой, НМРЛ и ПКР, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипертиреоза составила 11.0%, большинство из которых были 1 или 2 степени. Гипотиреоз развился у 12.3% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2 или 3 степени у 9.0% и 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени до развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (в диапазоне от 1 дня до 25.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (в диапазоне от 2 дней до 63.0+ месяцев). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с развитием гипотиреоза потребовалось у 6 (0.1%) пациентов. Гипотиреоз разрешился у 216 (23.0%) пациентов, у 16 – с осложнениями. У пациентов с кЛХ частота гипотиреоза составила 17%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов с ПРГШ, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота гипотиреоза составила 16.1% (все степени), 3 степени – у 0.3% пациентов. У пациентов с ПРГШ, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с химиотерапией препаратом платины и 5-ФУ, частота возникновения гипотиреоза составила 15.2%, все они были 1 или 2 степени. У пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, частота гипотиреоза составила 46.2% (все степени), 3 или 4 степени – 0.8%. У пациентов с меланомой, НМРЛ и ПКР, получавших монотерапию пембролизумабом в качестве адъювантной терапии, частота гипотиреоза составила 18.5%, большинство из которых были 1 или 2 степени. Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции Иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции развились у 1.7% пациентов, получавших пембролизумаб, включая случаи 2, 3 или 5 степени у 0.1%, 1.3%, < 0.1% и < 0.1% пациентов соответственно. Медиана времени возникновения тяжелых кожных реакций составила 2.8 месяца (от 2 дней до 25.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяцев (в диапазоне от 1 дня до 47.1+ месяца). Тяжелые кожные реакции привели к прекращению применения пембролизумаба у 0.2% пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 95 пациентов, у 2 – с последствиями. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, иногда с летальным исходом (см. «Рекомендации по применению» и «Специальные предупреждения»). Осложнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при классической лимфоме Ходжкина 14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 6 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 1 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было, у 2 пациентов развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени после режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, один случай оказался фатальным. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления. 32 пациента с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 16 пациентов развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 7 – хроническая реакция РТПХ, 2 из этих пацентов умерли. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. После трансплантации ни у одного пациента не было синдрома приживления. 14 пациентов с классической лимфомой Ходжкина подверглись аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. Из них у 8 пациентов развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), у 3 – хроническая реакция РТПХ, фатальных случаев не было. Ни у одного пациента не развилась тяжелая венооклюзионная болезнь печени. У одного пациента после трансплантации развился синдром приживления. Повышение уровня печеночных ферментов при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом для лечения ПКР У пациентов с ПКР, ранее не получавших лечение, при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась выше, чем ожидаемая, частота повышенния уровня АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степени. Медиана времени до повышения уровня АЛТ составила 2.3 месяца (в диапазоне от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением уровня АЛТ в ≥3 раза от верхней границы нормы (2-4 степени, уровень АЛТ снизился до 0-1 степени в 94% случаев. 59% пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системную терапию кортикостероидами. 84% пациентов, у которых наблюдалось восстановление данных показателей, была повторно назначена монотерапия либо пембролизумабом (3%), либо акситинибом (31%), либо комбинация обоих препаратов (50%). Из этих пациентов у 55% не было повторного повышения АЛТ в >3 раза верхней границы нормы, и у всех пациентов с повторным повышением АЛТ в >3 раза верхней границы нормы наблюдалось восстановление данных показателей. Не было нежелательных явлений со стороны печени 5 степени. Отклонения лабораторных показателей от нормы У пациентов, получавших монотерапию пембролизумабом, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение количества лимфоцитов – у 9.4%, уровня натрия – у 7.4%, гемоглобина – у 5.8%, снижение уровня фосфатов – у 5.3%, повышение уровня глюкозы – у 5.3%, АЛТ – у 3.3%, АСТ – у 3.1%, щелочной фосфатазы – у 2.6%, снижение уровня калия – у 2.3%, повышение уровня калия – у 2.1%, снижение уровня нейтрофилов – у 1.9%, снижение тромбоцитов – у 1.8%, повышение уровня кальция – у 1.8%, повышение билирубина – у 1.7%, снижение уровня кальция – у 1.5%, снижение уровня альбумина – у 1.4%, повышение уровня креатинина – у 1.3%, повышение уровня глюкозы – у 1.2%, снижение количества лейкоцитов – у 0.8%, повышение уровня магния – у 0.7%, натрия – у 0.5%, повышения уровня гемоглобина – у 0.4% и снижение уровня магния – у 0.2% пациентов. У пациентов, получавших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, доля тех, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходного уровня до 3 или 4 степени, была следующей: снижение уровня нейтрофилов – у 41.3%, снижение количества лимфоцитов – у 26.9%, снижение количества лейкоцитов – у 24.8%, снижение уровня гемоглобина – у 21.9%, тромбоцитопения – у 14.9%, снижение уровня натрия – у 11.0%, снижение уровня калия – у 8.7%, фосфата – у 8.1%, повышение уровня АЛТ – у 6.1%, АСТ – у 5.7%, повышение уровня глюкозы – у 5.6%, повышение уровня билирубина – у 4.1%, снижение уровня кальция – у 3.8%, повышение уровня креатинина – у 3.5%, повышение уровня калия – у 3.4%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.2%, снижение уровня альбумина – у 2.9%, повышение уровня кальция – у 1.8%, снижение уровня глюкозы – у 1.1%, повышение уровня натрия – у 0.5% и гемоглобина – у 0.1% пациентов. У пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдался сдвиг от исходного уровня к лабораторным отклонениям 3 или 4 степени, была следующей: повышение уровня липазы у 23.0% (не измерено у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение количества лимфоцитов – у 12.0%, снижение уровня натрия – у 11.4%, повышение уровня амилазы – у 11.2%, повышение уровня триглицеридов – у 11.2%, повышение уровня АЛТ – у 10.4%, АСТ – у 8.9%, повышение уровня глюкозы – у 7.8%, снижение уровня фосфатов – у 6.8 %, снижение уровня калия – у 6.1%, повышение уровня калия – у 5.1%, повышение уровня холестерина – у 4.5%, повышение уровня креатинина – у 4.4%, снижение уровня гемоглобина – у 4.2%, снижение уровня магния – у 4.0%, снижение уровня нейтрофилов – у 3.5%, повышение уровня щелочной фосфатазы – у 3.1%, тромбоцитоз – у 3.0%, повышение уровня билирубина – у 2.8%, гипокальциемия – у 2.2%, лейкопения – у 1.7%, повышение уровня магния – у 1.6%, повышение МНО протромбина – у 1.5%, снижение уровня глюкозы – у 1.4%, снижение уровня альбумина – у 1.2%, гиперкальцемия – у 1.2%, повышение уровня натрия – у 0.4% и гемоглобина – у 0.1% пациентов. Иммуногенность У 1.8% пациентов, получавших пембролизумаб в дозировке 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, при этом у 0.4% пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Нет данных, подтверждающих изменения в профиле фармакокинетики или безопасности, связанных с появлением пембролизумаб-связывающих или нейтрализирующих антител. Педиатрическая популяция Наиболее частыми побочными реакциями (зарегистрированными не менее чем у 20% педиатрических пациентов) были гипертермия (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство нежелательных реакций, о которых сообщалось при монотерапии, имели степень тяжести 1 или 2. 47.2% пациентов имели 1 или более побочных реакций 3–5 степени, из которых 3.1% пациентов имели 1 или более побочных реакций, приведших к смерти. Долгосрочные данные по безопасности пембролизумаба у подростков с меланомой IIB, IIC и III стадии, получавших адъювантную терапию, в настоящее время отсутствуют. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В настоящее время информации по передозировке препаратом Китруда нет. В случае передозировки должен проводиться тщательный контроль состояния пациента на наличие признаков и симптомов побочных реакций, и пациент должен получать соответствующее симптоматическое лечение.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов, наименование и номер серии введенного препарата следует четко записывать. Специальные предупреждения Лечащий врач должен обсудить с пациентом все риски терапии препаратом Китруда. Оценка экспрессии PD-L1 При оценке опухоли на статус экспрессии PD-L1 важно выбрать валидированную и устойчивую методику с целью минимизации ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов. Иммуноопосредованные нежелательные явления У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникающих во время лечения пембролизумабом, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции также возникали после завершения терапии пембролизумабом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы органов, могут развиваться одновременно. При подозрении на развитие иммуноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины заболевания. Основываясь на тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидных препаратов. После уменьшения симптомов до 1-ой или менее степени, отмену кортикостероидной терапии следует осуществлять в течение, по меньшей мере, 1 месяца с постепенным снижением дозы кортикостероидного препарата. На основании ограниченных данных в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, следует рассмотреть возможность применения системных иммуносупрессоров. Возможно возобновление терапии пембролизумабом в течение 12 недель после введения последней дозы, если нежелательное явление уменьшилось до ≤ 1 степени, после постепенного снижения дозы кортикостероидного препарата (≤ 10 мг преднизона (или другого препарата в эквивалентной дозе) в сутки). Следует полностью отменить терапию пембролизумабом при повторном возникновении любой иммунноопосредованной побочной реакции 3 или 4 степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с предшествующим аутоиммунным заболеванием (АИЗ) риск иммуноопосредованных побочных реакций после терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа может быть повышен по сравнению с пациентами без предшествующего аутоиммунного заболевания. Кроме того, обострения основного аутоиммунного заболевания наблюдались часто, но в большинстве случаев были лёгкими и поддающимися лечению. Иммуноопосредованный пневмонит Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует использовать рентгенодиагностику и исключить другие причины. При диагностировании пневмонита 2 и выше степени следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом у пациентов с пневмонитом 2 степени и полностью отменить терапию при тяжелом пневмоните 3 и 4 степени или рецидиве пневмонита 2 степени тяжести. Иммуноопосредованный колит Имеются данные, что иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов колита и исключить другие причины. При развитии колита 2 и выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом при колите 2 или 3 степени и отменить терапию при развитии колита 4 степени или рецидивирующего колита 3 степени. Следует принимать во внимание потенциальный риск перфорации желудочно-кишечного тракта. Иммунноопосредованный гепатит При терапии пембролизумабом у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать изменение функции печени (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и симптомы гепатита и исключить другие причины. Необходимо назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 0.5-1 мг/кг/сут – при гепатите 2 степени и 1-2 мг/кг/сут – при гепатите 3 степени и выше, с последующим снижением дозы. В зависимости от уровня повышения ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию пембролизумабом. Иммуноопосредованный нефрит При терапии пембролизумабом возможно развитие иммуноопосредованного нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений функции почек и других причин дисфункции почек. При выявлении нефрита 2 или выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1-2 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы. В зависимости от повышения уровня креатинина, необходимо приостановить терапию пембролизумабом при нефрите 2 степени и отменить терапию при 3 или 4 степени. Иммуноопосредованные эндокринопатии При терапии пембролизумабом у пациентов могут развиться тяжелые эндокринопатии, включая недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз и гипертиреоз. Для пациентов с тяжелой эндокринопатией может потребоваться длительная гормонозаместительная терапия. Иммуноопосредованный гипофизит Имеются сообщения о недостаточности коры надпочечников (первичная и вторичная) у пациентов, получавших пембролизумаб. У пациентов, получавших пембрилизумаб, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Описание нежелательных реакций»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидной терапии для лечения недостаточности коры надпочечников и заместительной гормональной терапии в случае клинической необходимости. Приём пембролизумаба следует отложить при недостаточности коры надпочечников 2 степени или гипофизите до нормализации этих состояний на фоне применения заместительной гормональной терапии. Необходимо прервать терапию пембролизумабом или отменить ее при развитии недостаточности коры надпочечников или симптоматическом гипофизите 3 и 4 степени. После уменьшения дозы кортикостероидных препаратов можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом, если это необходимо. Следует контролировать функцию гипофиза и уровни гормонов для обеспечения правильной гормонозаместительной терапии. Сахарный диабет 1 типа У пациентов, получавших пембролизумаб, наблюдались случаи развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления гипергликемии, признаков или симптомов диабета. При развитии диабета 1 типа следует рассмотреть необходимость назначения инсулина, а в случаях диабета 1 типа, при развитии гипергликемии ≥ 3 степени или кетоацидоза необходимо приостановить терапию пембролизумабом до достижения метаболического контроля. Нарушения функции щитовидной железы Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит) могут развиться в любом периоде лечения пембролизумабом. Гипотиреоз чаще встречается у пациентов с ПРГШ, ранее перенесших лучевую терапию. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие изменений в функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически во время лечения и по результатам клинической оценки) и на наличие клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии без прерывания лечения и без назначения кортикостероидов. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Терапию пембролизумабом временно приостанавливают при гипертиреозе 3 и выше степени до улучшения состояния до 1 и менее степени. Следует контролировать функцию щитовидной железы и уровень гормонов для обеспечения проведения надлежащей гормонозаместительной терапии. У пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, состояние которых улучшилось до 2 степени или ниже и которые контролируются заместительной гормональной терапией, при наличии показаний, можно рассмотреть возможность возобновления терапии пембролизумабом после уменьшения дозы кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить. Иммуноопосредованные кожные реакции У пациентов, получавших пембролизумаб, возникали иммуноопосредованные кожные реакции. Пациенты должны быть обследованы на наличие подозрений на кожные реакции, и другие причины должны быть исключены. Исходя из степени тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом при кожной реакции 3 степени до улучшения состояния до 1 и менее степени или прекратить терапию пембролизумабом и назначить кортикостероидную терапию. Имеются данные, что синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) развивались у пациентов, получавших пембролизумаб. При подозрении на синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН, следует прекратить применение пембролизумаба и направить пациента в стационар для диагностики и получения соответствующего лечения. При подтверждении диагноза необходимо отменить применение пембролизумаба. Следует соблюдать осторожность при применении пембролизумаба пациентам, перенесшим ранее тяжёлую или жизнеугрожающую кожную реакцию при предшествующем лечении другими иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Возможно развитие других клинически значимых иммуноопосредованных побочных реакций: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит, интерстициальный цистит, гипопаратиреоз, экзокринная недостаточность поджелудочной железы и перикардит. В зависимости от тяжести и типа нежелательной реакции применение пембролизумаба следует отменить при явлениях 2 или 3 степени и начать лечение кортикостероидами. Лечение можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы пембролизумаба, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1степени, и при этом доза кортикостероидной терапии эквивалентной дозе преднизона была снижена до ≤ 10 мг в день. Применение пембролизумаба должно быть окончательно прекращено в случае любой рецидивирующей иммуноопосредованной нежелательной реакции 3-й степени тяжести и любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4-й степени тяжести. При развитии миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре 3 или 4 степени, терапию пембролизумабом необходимо отменить. Побочные реакции, связанные с трансплантатом Отторжение трансплантата солидного органа Сообщалось о полном отторжении трансплантата органа у пациентов, получавших ингибиторы PD-1. Лечение пембролизумабом может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиента. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии пембролизумабом в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Осложнения при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) Аллогенная ТГСК после лечения пембролизумабом Случаи реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в том числе со смертельным исходом, и окклюзии печёночных вен (ОПВ) наблюдались у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получивших аллогенную ТГСК после предшествующей терапии пембролизумабом. Дополнительные данные не известны. Следует тщательно сопоставить потенциальную пользу ТГСК и возможный повышенный риск осложнений трансплантации в каждом индивидуальном случае (см. раздел «Нежелательные реакции»). Аллогенная ТГСК перед лечением пембролизумабом Сообщалось о случаях острой РТПХ, в том числе о РТПХ со смертельным исходом, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Пациенты, перенесшие РТПХ после трансплантации, могут подвергаться повышенному риску РТПХ при последующей терапии пембролизумабом. Следует сопоставить пользу лечения пембролизумабом с риском РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Инфузионные реакции При введении пембролизумаба у пациентов с опухолями развивались тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилактическую реакцию. При развитии инфузионных реакций 3 или 4 степени следует прекратить инфузию и отменить терапию пембролизумабом (см.раздел рекомендации по применению). При развитии реакции 1 или 2 степени можно продолжить лечение пембролизумабом, также можно применить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами. Применение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом и химиотерапией следует использовать с осторожностью после тщательного рассмотрения соотношения потенциальной пользы и риска на индивидуальной основе. Меры предосторожности, связанные с заболеванием Использование пембролизумаба у пациентов с уротелиальной карциномой, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию Врачи должны учитывать более позднее начало действия пембролизумаба перед началом лечения пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками и/или быстро прогрессирующими формами заболевания. При уротелиальной карциноме в группе терапии пембролизумабом наблюдалось более высокое число летальных исходов в течение первых 2 месяцев по сравнению с группой химиотерапии. Факторами, связанными с ранней смертностью, были быстрое прогрессирование заболевания на предшествующей платиносодержащей терапии и наличие метастазов в печени. Применение пембролизумаба при уротелиальной карциноме с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин Сопоставлены данные пациентов, получавших комбинированную химиотерапию на основе карбоплатина, а также пациентов, которым была назначена монохимиотерапия. Кроме того, не проводился отдельный анализ эффективности и безопасности для ослабленных пациентов со статусом ECOG ≥ 3, которым химиотерапия противопоказана. В отсутствие таких данных, в этой популяции пембролизумаб следует применять c осторожностью после тщательного рассмотрения потенциального соотношения пользы и риска на индивидуальной основе. Использование пембролизумаба в 1-ой линии терапии у пациентов с НМРЛ Частота возникновения нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом и химиотерапией выше, чем при монотерапии пембролизумабом или только химиотерапии, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Непосредственное сравнение пембролизумаба при использовании в комбинации с химиотерапией и монотерапии пембролизумабом отсутствует. Врачи должны учитывать соотношение пользы и риска при выборе лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией), прежде чем начать лечение пациентов с НМРЛ, ранее не подвергавшихся лечению, у которых опухоли экспрессируют PD-L1. Применение пембролизумаба в 1-ой линии терапии при лечении пациентов с ПРГШ В целом частота побочных реакций на комбинированную терапию пембролизумабом выше, чем для монотерапии пембролизумабом или только химиотерапии, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Перед началом лечения пациентам с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых в опухоли определяется экспрессия PD-L1, следует учитывать потенциальное соотношение пользы и риска для доступных вариантов лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией). Применение пембролизумаба при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия с MSI-H или dMMR Прямое сравнение применения пембролизумаба в комбинации с ленватинибом с монотерапией пембролизумабом не проводилось. Врачи должны учитывать соотношение пользы и риска доступных вариантов лечения (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с ленватинибом) перед началом лечения пациентов с распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия, характеризующейся MSI-H или dMMR. Применение пембролизумаба в адъювантной терапии пациентов с меланомой Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжёлых и серьёзных нежелательных реакций у пациентов ≥ 75 лет. Данные о безопасности применения пембролизумаба при меланоме в адъювантном режиме у пациентов ≥ 75 лет ограничены. Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом для 1-ой линии терапии у пациентов с ПКР При применении пембролизумаба с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалось повышение уровня АЛТ и АСТ 3 и 4 степени, и отмечались более высокие показатели, чем ожидалось. Следует контролировать уровень печеночных ферментов до начала терапии и периодически на протяжении лечения. Можно рассматривать более частый контроль уровня ферментов печени по сравнению с тем, когда лекарственные средства используются в качестве монотерапии. Необходимо следовать инструкциям по медицинскому применению обоих лекарственных средств (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» для акситиниба). Применение пембролизумаба в качестве в 1-ой линии терапии у пациентов с колоректальным раком с MSI-H/dMMR Уровень рисков по событиям общей выживаемости был выше для пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим улучшением долгосрочной выживаемости для пембролизумаба. Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КЖП Холангит и инфекции желчевыводящих путей не являются редкостью у пациентов с КЖП. Случаи холангита были зарегистрированы в обеих группах лечения (11.2% участников в группе пембролизумаба + химиотерапия и 10.3% участников в группе плацебо + химиотерапия). Пациенты с желчными стентами и дренажами имели повышенный риск холангита и инфекций желчевыводящих путей (39.4% пациентов в группе пембролизумаба + химиотерапия против 29.3% пациентов группы плацебо + химиотерапия). Пациентов с КЖП (особенно пациентов с желчными стентами) следует тщательно наблюдать на предмет развития холангита или инфекций желчевыводящих путей до начала лечения и регулярно в дальнейшем. Пациенты, исключенные из клинических исследований Пациенты со следующими заболеваниями были исключены из клинических исследований: с активными метастазами в ЦНС; с показателем общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) ≥ 2 (за исключением уротелиальной карциномы и ПКР); инфекцией ВИЧ, гепатитом В или С (кроме КЖП); активным системным аутоиммунным заболеванием; интерстициальной легочной болезнью; предшествующей пневмонией, требующей системной кортикостероидной терапии; тяжелой гиперчувствительностью на другое моноклональное антитело в анамнезе; получающие иммуносупрессивную терапию и с тяжелыми иммуноопосредованными нежелательными явлениями, связанными с лечением ипилимумабом в анамнезе, определяемыми как токсичность 4 или 3 степени, требующими лечения кортикостероидами (> 10 мг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе) длительностью более 12 недель. Пациенты с активными инфекциями были исключены из клинических исследований и должны были быть пролечены до начала применения пембролизумаба. Активные инфекции, возникающие во время курса лечения пембролизумабом, контролировались посредством соответствующего медикаментозного лечения. Пациенты с клинически значимыми почечными (креатинин > 1.5 x ВГН) или печеночными (билирубин > 1.5 x ВГН, АЛТ, АСТ > 2.5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени) нарушениями на исходном уровне были исключены из клинических исследований, поэтому данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени и печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени ограничены. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза. После тщательного рассмотрения потенциального повышенного риска таким пациентам можно назначать пембролизумаб с соответствующим консервативным лечением. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Китруда у детей младше 18 лет не установлена, за исключением педиатрических пациентов с меланомой или кЛХ. Доступные данные описаны в разделе «Описание нежелательных реакций». Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пембролизумаб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. У некоторых пациентов было зарегистрировано чувство усталости и головокружение при применении пембролизумаба.

Данные по применению пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и не менее 4 месяцев после введения последней дозы пембролизумаба. Беременность Введение пембролизумаба во время беременности может негативно воздействовать на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений. Известно, что человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Китруда не рекомендована во время беременности, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для плода. Лактация Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала терапии пембролизумабом. Препарат противопоказан при грудном вскармливании, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для ребенка.

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с пембролизумабом. Пембролизумаб выводится из системного кровотока посредством катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов перед началом курса терапии пембролизумабом из-за их потенциального негативного воздействия на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться после начала терапии пембролизумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций. При лечении препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Перед применением необходимо довести раствор до комнатной температуры. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать! Не трясти! Хранить в недоступном для детей месте.