Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано в связи возможным развитием тяжелых последствий лекарственного взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, домперидон и терфенадин
Сообщалось о повышении уровня цизаприда у пациентов при одновременном приеме с кларитромицином. Это может привести к удлинению интервала QT и аритмиям сердца, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes, особенно у пациентов с заболеваниями сердца. Подобные эффекты наблюдались у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и пимозид.
Сообщалось, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина, что иногда ассоциировалось с аритмиями сердца, такими как удлинение QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes.
В одном исследовании с участием 14 здоровых добровольцев одновременный прием кларитромицина и терфенадина привел к 2-3-кратному повышению уровня метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT без клинически выраженных эффектов. Подобные эффекты наблюдались при одновременном приеме астемизола и других макролидов.
Эрготамин или дигидроэрготамин
В постмаркетинговых отчетах сообщается, что одновременное применение кларитромицина и дигидроэрготамина или негидрированных алкалоидов спорыньи связано с острой интоксикацией, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный прием кларитромицина и производных эрготамина противопоказан.
Пероральный мидазолам
При одновременном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременный прием мидазолама внутрь и кларитромицина противопоказан.
Ломитапид
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности значительного повышения активности трансаминаз.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины интенсивно метаболизируются CYP3A4, а одновременное лечение кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с этими статинами. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо приостановить на время курса лечения.
Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина со статинами. В ситуациях, когда невозможно избежать одновременного применения кларитромицина со статинами, рекомендуется назначать наименьшую дозу статина. Можно рассмотреть возможность применения статинов, не зависящих от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, которые влияют или предположительно могут повлиять на концентрацию кларитромицина (может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или рассмотрение альтернативных методов лечения)
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическому снижению уровня кларитромицина, и, следовательно. к снижению эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль уровня индуктора CYP3A в плазме крови, повышение которого возможно в связи с ингибированием CYP3A кларитромицином. Одновременный прием рифабутина и кларитромицина приводил к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови, а также к повышению риска развития увеита.
Флуконазол
Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг дважды в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению средней равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Одновременный прием флуконазола не оказал существенного влияния на устойчивые концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
При одновременном применении кларитромицина и ритонавира системная экспозиция (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и минимальная концентрация (Cmin) кларитромицина увеличиваются. В связи с широким терапевтическим диапазоном кларитромицина нет необходимости снижать дозу у пациентов с нормальной функцией почек. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%. Пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%. Данным пациентам доступны другие лекарственные формы кларитромицина с меньшим содержанием действующего вещества. В случае одновременного применения ингибиторов протеазы, не следует превышать суточную дозу кларитромицина 1 г.
Аналогичную коррекцию дозы следует рассмотреть у пациентов с почечной недостаточностью, когда ритонавир применяется в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы метаболизма цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорить метаболизм кларитромицина и тем самым снизить уровень кларитромицина в плазме крови, а также его биодоступность примерно на 30-40%, одновременно повышая уровень 14-(R)-гидрокси-кларитромицина (14-OH-кларитромицин), метаболита, который также является микробиологически активным. Поскольку соотношение микробиологической активности кларитромицина и 14-OH-кларитромицина различно для разных бактерий, при одновременном приеме кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450 может быть не достигнут предполагаемый терапевтический эффект.
Этравирин
Уровень кларитромицина снижается под действием этравирина; однако концентрация активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, увеличивается. Поскольку 14-OH-кларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении данного возбудителя может быть изменена; поэтому для лечения MAC следует рассмотреть альтернативы кларитромицину.
Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты
Взаимодействия на основе CY3A4
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует CYP3A, и препарата, который, в основном, метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации препарата, что может усилить или продлить как терапевтическое, так и нежелательное действие сопутствующего препарата.
Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и нарушений сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes.
Применение кларитромицина также противопоказано при приеме алкалоидов спорыньи, перорального мидазолама, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном CYP3A4 (например, ловастатина и симвастатина), колхицина, тикагрелора, ивабрадина и ранолазина.
Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение другими препаратами, известными как субстраты фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий предел безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. Можно рассмотреть возможность коррекции дозы, и, по возможности, следует тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых преимущественно CYP3A, у пациентов при одновременном приеме кларитромицина.
Известно или предполагается, что следующие препараты или классы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, ломитапид, метилпреднизолон, мидазолам (для внутривенного введения), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам, винбластин.
Лекарственные средства, которые взаимодействуют по сходным механизмам через другие изоферменты системы цитохрома P450, включают фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)
Препараты DOAC дабигатран и эдоксабан являются субстратами для переносчика P-gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A из-за потенциального усиления системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.
Антиаритмические препараты
Имеются сообщения о возникновении двунаправленной тахикардии при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует контролировать электрокардиограмму на предмет удлинения интервала QTc. Во время терапии кларитромицином следует контролировать уровень этих препаратов в сыворотке крови.
Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида следует контролировать уровень глюкозы в крови.
Гидроксихлорохин и хлорохин
Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности развития аритмии сердца и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.
Пероральные гипогликемические средства / Инсулин
При одновременном применении некоторых гипогликемических лекарственных средств, таких как натеглинид и репаглинид, может наблюдаться ингибирование кларитромицином фермента CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов мг) принимался в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) здоровыми добровольцами. При одновременном приеме кларитромицина устойчивые концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0- 24 и t1/2 увеличивались на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее 24-часовое значение рН желудка составило 5,2 при приеме только омепразола и 5,7 при одновременном приеме омепразола с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из ингибиторов фосфодиэстеразы, по крайней мере, частично, метаболизируется CYP3A, и CYP3A может ингибироваться при одновременном приеме кларитромицина. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению воздействия ингибитора фосфодиэстеразы. В исследовании, в котором варденафил применяли одновременно с эритромицином (500 мг 3 раза в день), наблюдалось четырехкратное увеличение AUC варденафила и трехкратное увеличение максимальной концентрации варденафила (Cmax). При необходимости при одновременном приеме этих препаратов с кларитромицином следует уменьшить дозу силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Во время терапии кларитромицином метаболизм теофиллина или карбамазепина может ингибироваться. В результате возможно повышение сывороточной концентрации теофиллина или карбамазепина, при необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Толтеродин
Основной путь метаболизма толтеродина осуществляется через изоформу 2D6 цитохрома P450 (CYP2D6). Однако у части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм осуществляется через CYP3A. В этой группе населения ингибирование CYP3A приводит к значительному повышению сывороточных концентраций толтеродина. В присутствии ингибиторов CYP3A, например, кларитромицина, применяемого у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, может потребоваться снижение дозы толтеродина.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном приеме мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг дважды в день) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если во время терапии кларитромицином также вводится мидазолам внутривенно, следует тщательно наблюдать за пациентом, чтобы при необходимости можно было скорректировать дозировку. Введение мидазолама через слизистую оболочку полости рта может обойти пресистемную элиминацию препарата и с большей вероятностью приведет к взаимодействиям, аналогичным тем, которые наблюдаются при внутривенном введении, но не к взаимодействиям, возникающим при пероральном применении. Аналогичные меры предосторожности должны применяться и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, метаболизм которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически важное взаимодействие с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и воздействии на центральную нервную систему (ЦНС) (например, сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Рекомендуется осуществлять контроль неврологических симптомов у пациента при одновременном применении этих лекарственных препаратов.
Другие лекарственные взаимодействия
Колхицин
Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного транспортера, P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к увеличению системного воздействия колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина пациентам с нарушением функции почек или печени противопоказано.
Дигоксин
Дигоксин является субстратом для эффлюксного транспортера P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к увеличению уровня дигоксина в сыворотке крови. О повышенных концентрациях дигоксина в сыворотке крови у пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и дигоксин, также сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения. У некоторых пациентов наблюдались клинические признаки, соответствующие токсичности дигоксина, включая потенциально смертельные аритмии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимающих одновременно дигоксин и кларитромицин.
Зидовудин
Одновременный пероральный прием кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированными взрослыми пациентами может привести к снижению стабильных концентраций зидовудина. Поскольку кларитромицин, по-видимому, препятствует всасыванию одновременно принимаемого перорально зидовудина, этого взаимодействия можно избежать при интервале между приемами кларитромицина и зидовудина 4 часа. Такое взаимодействие не наблюдается у ВИЧ-инфицированных детей, принимающих суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенном введении кларитромицина.
Данные in vivo, описывающие взаимодействие кларитромицина со следующими препаратами у человека: апрепитантом, элетриптаном, галофантрином и зипразидоном, отсутствуют. Однако данные in vitro показывают, что эти препараты являются субстратами CYP3A, поэтому при одновременном применении с кларитромицином рекомендуется соблюдать осторожность.
Другие лекарственные средства, о взаимодействии которых с кларитромицином имеются спонтанные сообщения или публикации
Взаимодействия на основе CYP3A
Сообщалось о взаимодействии эритромицина и/или кларитромицина с бромокриптином, циклоспорином, такролимусом, рифабутином, метилпреднизолоном, винбластином и цилостазолом, метаболизируемых посредством CYP3A.
Одновременное применение эритромицина или кларитромицина с препаратом, метаболизируемым преимущественно CYP3A, может быть связано с повышением концентрации препарата, которое потенцирует или продлевает как терапевтический, так и побочный эффект сопутствующего препарата. Следует рассмотреть возможность коррекции дозы и, по возможности, тщательно контролировать концентрацию препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A, в сыворотке крови у пациентов, одновременно получающих эритромицин или кларитромицин.
Взаимодействия, не связанные с CYP3A
Фенитоин и вальпроат
Имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин, вальпроат и гексобарбитал). При одновременном приеме с кларитромицином рекомендуется определять уровень этих препаратов в сыворотке крови, так как были отмечены случаи их повышения.
Двунаправленное лекарственное взаимодействие
Атазанавир
И кларитромицин, и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют доказательства двунаправленного лекарственного взаимодействия. Одновременный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводил к 2-кратному увеличению концентрации кларитромицина и 70%-ному снижению концентрации 14-OH-кларитромицина, а также увеличению АUC атазанавира на 28%. В связи с большим терапевтическим диапазоном кларитромицина у пациентов с ненарушенной функцией почек нет необходимости в снижении дозировки. Для пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 75%. При одновременном приеме ингибиторов протеазы не следует превышать максимальную суточную дозу кларитромицина 1000 мг. При показаниях, не связанных с инфекциями, вызванными комплексом Mycobacterium avium, следует рассмотреть альтернативную терапию.
Пациентов, одновременно принимающих атазанавир и кларитромицин, следует наблюдать на предмет любых отклонений от нормы или симптомов усиления или продления фармакологического действия.
Блокаторы кальциевых каналов
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамила, амлодипина, дилтиазема), из-за риска развития артериальной гипотензии. В результате взаимодействия могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и верапамил, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
И кларитромицин, и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повысить плазменный уровень итраконазола, тогда как и итраконазол может повышать плазменный уровень кларитромицина.
Что касается влияния итраконазола на кларитромицин, в опубликованном описании случая сообщалось о 3 пациентах, у которых при одновременном приеме с итраконазолом наблюдались более высокие, чем ожидалось, концентрации кларитромицина. В небольшом фармакокинетическом исследовании у пациентов с ВИЧ было показано, что кларитромицин повышает концентрацию итраконазола в плазме.
Пациенты, принимающие одновременно итраконазол и кларитромицин, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиления или пролонгирования фармакологических эффектов.
Саквинавир
И кларитромицин, и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и существуют доказательства двунаправленного лекарственного взаимодействия.
Одновременный прием кларитромицина (500 мг дважды в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в день) 12 здоровыми добровольцами привел к устойчивым значениям AUC и Cmax саквинавира, которые были на 177% и 187% выше, чем при монотерапии саквинавиром. Значения AUC и Cmax кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах/составах коррекции дозы не требуется. Результаты, полученные в ходе исследований лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении твердых желатиновых капсул саквинавира. Результаты, полученные в ходе исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с применением только саквинавира, могут не отражать эффекты, наблюдаемые при терапии саквинавиром/ритонавиром. При одновременном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
