Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, домперидон, пимозид, астемизол и терфенадин.
Сообщалось о повышении уровней цизаприда у пациентов, получающих Кларигет и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимающих Кларигет и пимозид одновременно.
Макролиды влияют на метаболизм терфенадина, вызывая повышение уровней терфенадина в крови, что иногда сопровождалось аритмиями, такими как увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Противопоказания»). При проведении исследования с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение Кларигет и терфенадина привело к 2–3-кратному увеличению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта.
Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи.
Постмаркетинговые исследования показывают, что одновременный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина приводит к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение Кларигета и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Мидазолам для перорального применения
При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Одновременный прием Кларигета с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как они в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а наличие кларитромицина вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применения Кларигета невозможно избежать, то прием ловастатина или симвастатина необходимо приостановить на время применения Кларигета
Следует с осторожностью назначать Кларигет со статинами. В случае, если одновременное применение Кларигета и статинов неизбежно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не метаболизируется CYP3A, например, флувастатина. Необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на Кларигет®
Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, индуцирующих CYP3A, которые могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременный прием рифабутина и Кларигета приводил к повышению уровня рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке с повышением риска увеита.
Нижеуказанные препараты влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозы Кларигет® или рассмотрение альтернативных вариантов лечения
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом снижать его концентрацию в плазме, одновременно повышая концентрацию его активного метаболита (14-OH-кларитромицина). Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в отношении различных бактерий отличается, то одновременный прием и индукторов ферментов цитохрома Р450 может препятствовать достижению желаемого терапевтического эффекта.
Этравирин
При приеме этравирина экспозиция Кларигета снижается, а концентрация его активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, повышается. Так как 14-OH-кларитромицин является менее эффективным средством против микобактериального комплекса (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Флуконазол
Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.
Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флюконазола. Коррекция дозы Кларигета не требуется.
Ритонавир
Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и Кларигета 500 мг каждые 12 часов, приводит к заметному снижению метаболизма кларитромицина. При этом Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, AUC увеличилась на 77% при одновременном назначении ритонавира. Было отмечено практически полное торможение образования 14-OH-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы Кларигета у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу Кларигета необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КК <30 мл/мин дозу Кларигет необходимо снизить на 75 %. Дозы Кларигет, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).
Влияние Кларигет® на другие лекарственные препараты
Антиаритмические препараты
В постмаркетинговой практике зафиксированы случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина и хинидина или дизопирамида.
При одновременном приеме Кларигета с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Кларигетом следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также существуют сообщения о случаях гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме Кларигета и дизопирамида следует мониторировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические средства и инсулин
При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид и Кларигета может наблюдаться ингибирование энзима CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.
CYP3A-связанные взаимодействия
Одновременное применение Кларигета, известного как ингибитор фермента CYP3A, и любого другого препарата, первично метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции.
Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, мидазоламом для перорального применения, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися в основном CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином.
Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности значительного повышения трансаминаз.
Следует соблюдать осторожность при применении Кларигета у пациентов, получающих лекарственные средства – субстраты CYP3A, особенно если последние имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируются этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют Кларигет.
Известно или предполагается, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом (список не является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.
Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Пероральные гипогликемические средства/Инсулин
С некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид и репаглинид, может быть связано ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию при одновременном применении. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)
DOAC дабигатран является субстратом для гликопротеина-P (P-gp), эффлюксного белка-транспортера. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан, в метаболизме которых участвует CYP3A4, также являются субстратами для P-gp. Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении Кларигета с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особые указания»).
Омепразол
Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно Кларигет (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг ежедневно). При приеме одновременно с Кларигетом было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH за 24 часа в желудке составило 5.2 при приеме омепразола отдельно и 5.7 при приеме омепразола одновременно с Кларигетом.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием Кларигета и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих препаратов одновременно с Кларигетом следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое (p≤0.05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина или карбамазепина при одновременном приеме любого из этих препаратов с Кларигетом. Возможно, потребуется рассмотреть возможность снижения дозы.
Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как Кларигет.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с Кларигетом следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.
Исследования лекарственного взаимодействия между мидазоламом при оромукозальном пути введения и кларитромицином не проводились. Однако при оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию, подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.
Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других триазолбензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Кларигетом маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Колхицин
Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что Кларигет и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. В случае одновременного применения Кларигета и колхицина, ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременный прием Кларигета и колхицина противопоказан.
Дигоксин
Дигоксин считается субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина, угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении было выявлено повышение концентраций дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Кларигет одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих дигоксин и Кларигет одновременно.
Зидовудин
Одновременный пероральный прием Кларигета в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Кларигет оказывает воздействие на абсорбцию одновременно назначенного перорально зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами Кларигета и зидовудина. Данное взаимодействие не возникает у ВИЧ-инфицированных детей, получающих суспензию Кларигет одновременно с зидовудином или дидеоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно в случае назначения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.
Фенитоин и вальпроат
Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоином и вальпроатом). При одновременном назначении таких препаратов с Кларигетом рекомендуется проводить определение их уровня в сыворотке. Сообщалось об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Одновременное применение Кларигета (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, к снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70% и увеличению AUC атазанавира на 28%. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы Кларигета у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (КК от 30 до 60 мл/мин) доза Кларигета должна быть снижена на 50%. Для пациентов с КК менее 30 мл/мин доза Кларигета должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы. Дозы Кларигета выше, чем 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять Кларигет одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.
Итраконазол
Итраконазол и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови. При применении итраконазола и Кларигета одновременно пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Саквинарир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием Кларигета (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей саквинавира AUC и Cmax на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно. AUC и Cmax кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с показателями, наблюдавшимися при приеме Кларигета отдельно. Нет необходимости корректировать дозы, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.
Гидроксихлорохин и хлорохин:
Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A из-за потенциального усиления системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.
По несовместимости информация отсутствует.
