В качестве активных веществ данный препарат содержит бетаметазона валериат и гентамицин.
Бетаметазон является синтетическим фторированным адренокортикостероидом для местного применения в дерматологии; он обладает выраженным противовоспалительным, иммуносупрессирующим и антипролиферативным действием. Это синтетический аналог преднизолона, обладающий высокой кортикостероидной активностью в сочетании с незначительным минералокортикоидным эффектом. Кортикостероиды, предназначенные для местного применения, в том числе бетаметазона валериат, проявляют противовоспалительное, противозудное и сосудосуживающее действие. Местные кортикостероиды используются для лечения некоторых дерматозов, при которых оправдано использование кортикостероидов.
Точный механизм действия местных кортикостероидов неизвестен, однако, как полагают, это сочетание противовоспалительного, иммуносупрессивного и антипролиферативного эффектов, из которых наиболее важным является неспецифическое противовоспалительное действие. Кортикостероиды способствуют уменьшению образования, высвобождения и активности химических медиаторов воспаления (хинина, гистамина, лизосомальных ферментов, простагландинов). Для начала воспалительной реакции, которая осуществляется при посредничестве указанных выше медиаторов, необходимо наличие лейкоцитов и макрофагов; применяемые местно кортикостероиды ингибируют миграцию указанных клеток к очагу поражения, способствуют местному уменьшению степени расширения и повышения проницаемости кровеносных сосудов. Сосудосуживающий эффект обеспечивает уменьшение экстравазации сыворотки и, следовательно, позволяет устранять образование отеков. Кортикостероиды также проявляют иммуносупрессивный эффект в отношении развития реакций гиперчувствительности III и IV типов путем ингибирования токсической активности комплексов антиген-антитело, которые откладываются на стенках кровеносных сосудов, вызывая аллергический васкулит кожи, и препятствуя действию лимфокинов, клеток-мишеней и макрофагов, которые вместе вызывают аллергическую реакцию в форме аллергического контактного дерматита. Кортикостероиды также препятствуют доступу сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов к клеткам-мишеням.
С целью сравнения фармакодинамической эффективности бетаметазона дипропионата и других известных фторированных кортикостероидов для местного применения проводился тест Макензи (McKenzie) на сравнение сосудосуживающего эффекта. В рамках одного исследования обнаружено, что при использовании бетаметазона дипропионата отмечалась более высокая степень бледности (р < 0,05), чем при использовании флуоцинолона ацетонида, флуокортолона капроната и флуметазона пивалата бетаметазона валерата.
Гентамицин является аминогликозидным антибиотиком с выраженной бактерицидной активностью. Это на самом деле смесь структурно очень похожих гомологов – С1, С2 и C1а. Гентамицин подавляет синтез белка в клетках бактерий путем связывания с определенным рецепторным белком в субъединице 30S бактериальных рибосом, и нарушает функционирование инициального комплекса между мРНК и субъединицей 30S, что приводит к ингибированию синтеза белка. В результате происходит ошибочное «чтение» ДНК, что приводит к образованию нефункциональных белков. Результатом этого является бактерицидный эффект.
Эффективность гентамицина во многом зависит от соотношения максимальной концентрации, достигаемой в месте антимикробного воздействия (Cmax), и величиной минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для данного патогенного микроорганизма.
Появление резистентности бактерий к гентамицину обусловлено следующими механизмами:
• Ферментативная инактивация: наиболее распространенным механизмом является ферментативная модификация молекул аминогликозидов. В этом процессе участвуют ацетилтрансферазы, фосфотрансферазы или нуклеотидилтрансферазы, кодирующие гены которых преимущественно находятся в составе плазмид.
• Снижение проникновения и активности транслокации: этот механизм преимущественно встречается у штаммов бактерий Pseudomonas aeruginosa.
• Изменения некоторых структур: иногда в качестве возможной причины резистентности выступает изменение структуры рибосом.
Широкое распространение получила перекрестная резистентность между гентамицином и другими аминогликозидами.
При использовании стандартизированного метода серийных разведений приняты следующие значения MИК для разделения чувствительных и устойчивых бактерий:
Границы, предложенные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)
Возбудитель инфекции — Чувствительные — Устойчивые
Enterobacteriaceae — ≤ 2 мг/л — > 4 мг/л
Pseudomonas spp — ≤ 4 мг/л — > 4 мг/л
Acinetobacter spp. — ≤ 4 мг/л — > 4 мг/л
Staphylococcus spp. — ≤ 1 мг/л — > 1 мг/л
Границы, не зависящие от штамма * — ≤ 2 мг/л — > 4 мг/л
* Значения в основном базируются на фармакокинетике препарата в сыворотке крови
Эти данные основаны преимущественно на достижении определенных уровней препарата в сыворотке крови. Однако для местных лекарственных форм гентамицина представленные значения EUCAST не играют никакой роли, поскольку концентрация антибиотика после местного применения крема в 250-500 раз превышает указанные границы.
Вследствие высокой концентрации антибиотика в месте применения у микроорганизмов вряд ли развивается устойчивость. Для определения формирования бактериальной резистентности к гентамицину после его нанесения на кожу в ходе многоцентровых исследований в условиях in vitro установлено, что все штаммы S. aureus и S. pyogenes сохраняли чувствительность на уровне МИК 128 мг/л. При применении гентамицина в виде крема местно достигается концентрация 1000 мг/л, поэтому появления резистентных штаммов золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка не наблюдается.
Распространенность штаммов с приобретенной резистентностью со временем может варьировать, в зависимости от географического региона и штаммов бактерий. Рекомендуется ознакомиться с местной информацией по резистентности, особенно в случае необходимости лечения тяжелых инфекций. Если возникает вопрос в отношении эффективности гентамицина в связи с ситуацией по резистентности в определенном регионе, особенно в случае тяжелых инфекций или неудачного лечения, необходимо подключить микробиологическую службу и провести микробиологическую диагностику для выявления возбудителя и определения его чувствительности к гентамицину.
