Клопидогрель - Тева таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – клопидогрела бисульфат 97, 87 мг, (эквивалентно клопидогрелу 75,00 мг), вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (Тип А), глицерола дибегенат, тальк состав оболочки Opadry II 85G34669 Розовый: спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид Е 171, макрогол 3350, лецитин (Е322), железа (III) оксид красный Е172 Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, диаметром 9 мм и гравировкой буквы «I» на одной стороне

Взрослым пациентам Вторичная профилактика атеротромботических осложнений: - пациентам, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациентам с диагностированным заболеванием периферических артерий - пациентам, страдающим острым коронарным синдромом - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); - острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая терапия; Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии - пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и имеется низкий риск кровотечений, клопидогрел в комбинации с АСК показан для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт. Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) показан клопидогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой -пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3) в течение 24 часов ТИА или ИИ

Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела была изучена в пяти двойных-слепых исследованиях, включавших в общей сложности более 88 000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогрела с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых клопидогрел сравнивался с плацебо; оба лекарственных средства принимались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированный атеросклероз периферических артерий Исследование CAPRIE включало 19 185 пациентов c атеротромбозом, недавним инфарктом миокарда (< 35 дней), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированным атеросклерозом периферических артерий (АПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, и наблюдались в течение 1-3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство пациентов получало АСК первые несколько дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел значительно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК. В анализе всех рандомизированных пациентов 939 событий наблюдалось в группе клопидогрела и 1020 событий наблюдалось в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8,7 %, [95 % ДИ: от 0,2 до 16,4]; p=0,045), что для каждой 1000 пациентов, получавших лечение 2 года, соответствует 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено возникновение нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не показал существенной разницы между клопидогрелом (5,8 %) и АСК (6,0 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической значимости при p=0,003) наблюдался у пациентов, включённых по поводу заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7 %; ДИ: 8,9-36,2), меньший эффект (который существенно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3 %; ДИ: -5,7-18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только по поводу недавно перенесённого инфаркта миокарда, эффективность клопидогрела по многочисленным показателям была меньше, но при этом оно статистически значительно не отличалось от эффекта АСК (ОСР= -4 %; ДИ: от -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤ 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для больных с различными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90 % пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3 %) в группе клопидогрела и 719 (11,4 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10-28 %; p=0,00009) для группы клопидогрела (17 % – при консервативном лечении, 29 % – при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10 % – при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22 % (ДИ: 8,6-33,4), 32 % (ДИ: 12,8-46,4), 4 % (ДИ: -26,9-26,7), 6 % (ДИ: -33,5-34,3) и 14 % (ДИ: -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался. Применение клопидогрела, по данным исследования CURE, уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3 %; ДИ: 24,3-57,5 %) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2 %; ДИ: 6,5-28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогрела и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска (ОСР) составило 14 % (95 % ДИ 6-21 %, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6 %) в группе клопидогрела и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом, по сравнению с плацебо, наблюдается достоверное ОСР (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрела в отношении предупреждения развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9 %) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных-слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150-325 мг с последующим применением по 75-162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и, в случае необходимости, гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфаркт-связанной артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитические препараты (фибрин-специфические – 68,7 %, фибрин-неспецифические – 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – блокаторы β-адренорецепторов, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % – статины. Первичной конечной точки достигли 15,0 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7 % с преобладанием в 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24-47 %; p<0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждалось отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7 % (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9 % (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 и 0,9 % соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС В двух рандомизированных исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома – с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности. TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома) В данном рандомизированном открытом клиническом испытании принимали участие пациенты с ОСК, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Всего проанализированы данные 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST или инфарктом миокарда без повышения ST-сегмента или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТ (n=322); неизмененная ДАТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98,1%) в группе деэскалации ДАТ и 318 пациентами (98,5 %) в группе неизмененной ДАТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичный комбинированный исход – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение ≥ 2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через год после перенесённого ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизмененной ДАТ (p<0,01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0,36), при этом в группе деэскалации ДАТ кровотечение ≥ 2 по шкале BARC происходило реже (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизмененной ДАТ (p<0,01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалации ДАТ и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизмененной ДАТ (p<0,01). TROPICAL-ACS (Тестирование реактивности к ингибированию тромбоцитов во время антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах) В рандомизированное открытое испытание было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/сут (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/сут (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/сут (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11,5 месяцев. У пациентов из группы замены (деэскалации) был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). При ВРТ ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; при ВРТ < 46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Следовательно, в группе управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40 %), либо клопидогрел (60 %). Все пациенты продолжили получать аспирин и находились на контроле в течение года. Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥ 2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У девяноста пяти пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (p не меньшей эффективности = 0,0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе; p не меньшей эффективности = 0,0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5 %) в группе деэскалации и 6 % в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации и 11 % (137 событий) в контрольной группе (p=0,14). Фибрилляция предсердий В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым рандомизированным двойным-слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут + АСК (n=3772) с плацебо + АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и, по крайней мере, один из таких факторов риска: возраст старше 75 лет или возраст 55-74 лет и либо сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, либо документально подтвержденный перенесённый инфаркт миокарда или документально подтвержденная коронарная болезнь сердца; лечение по поводу системной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка < 45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная пептическая язва в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ. Из пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, 73 % не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травмы головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8 % женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте старше 75 лет. В общем 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % – блокаторы β-адренорецепторов, 54,6 % – ингибиторы АПФ и 25,4 % – статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ 2,4-19,1 %; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (ОСР на 28,4 %; 95 % ДИ 16,8-38,3 %, р=0,00001). Дети В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имели риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. В ходе рандомизированного двойного-слепого исследования с параллельными группами (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (1-23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогрела и 90 [20,5 %] в группе плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Режим дозирования Взрослым и пожилым пациентам Клопидогрель-Тева назначают в однократной дозе 75 мг. При остром коронарном синдроме без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт инфаркт миокарда без зубца Q) препарат назначается с однократной нагрузочной дозы 300 мг. Поддерживающая доза - 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки) в течение 12 месяцев. Максимальный терапевтический эффект наблюдается через 3 месяца. Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты более 100 мг, в связи с увеличением риска развития кровотечения. При остром инфаркте миокарда с подъемом ST сегмента препарат назначается в дозе 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг, с применением тромболитических препаратов или без них. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение Клопидогрель-Тева осуществляется без использования однократной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели. При мерцательной аритмии препарат назначается в виде однократной суточной дозе 75 мг, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг в сутки. Нарушение функции почек Опыт лечения клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен. Нарушение функции печени Опыт по применению препарата пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. Метод и путь введения Клопидогрель-Тева назначается внутрь независимо от приема пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • если прошло менее 12 часов после обычного времени приёма препарата: пациенту следует принять пропущенную дозу немедленно, а следующую дозу принять в обычное время; • если прошло более 12 часов: пациенту следует принять следующую дозу в обычное время приема препарата, не удваивая дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению данного препарата, обратитесь за консультацией к врачу или медицинской сестре.

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к компонентам препарата - тяжелые нарушения функции печени - острое кровотечение (язва желудка, внутричерепное кровоизлияние) - непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где, главным образом о нем сообщалось в течение первого месяца лечения. Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже. Часто (≥1/100, 1/10) - гематома и травматический ушиб - носовое кровотечение - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия - кровотечение в месте пункции Нечасто (≥1/1000,<1/100) - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение - кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм - сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) - гематурия - удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко (≥1/10000, <1/1000) - нейтропения, в т.ч. тяжёлая - вертиго (вестибулярное головокружение) - ретроперитонеальное кровотечение - гинекомастия Очень редко (<1/10000) - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия - галлюцинации, спутанность сознания - нарушения вкусового восприятия, агевзия - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия - кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония - желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит - острая печёночная недостаточность, гепатит, отклоняющиеся от нормы биохимические показатели функции печени - буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай - скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови - лихорадка Частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел. - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, развившиеся в результате перекрестной реактивности, повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел - аутоиммунный синдром инсулина, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у населения Японии)*. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями кровотечения. Лечение: при выявлении кровотечения следует назначить соответствующую терапию. Антидот фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может остановить действие клопидогрела.

Кровотечения и гематологические нарушения В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения, при появлении любых клинических симптомов, указывающих на возможное развитие кровотечения, необходимо незамедлительно провести анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или других патологических состояниях, а также у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощные индукторы изофермента CYP2C19 или другие лекарственные средства, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет любых возможных признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может увеличить интенсивность кровотечения. Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и антитромботический эффект нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любым планируемым хирургическим вмешательством или перед приемом любого нового лекарственного препарата пациенты должны информировать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному). Следует также проинформировать пациентов о том, что при применении клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) может потребоваться больше времени для остановки кровотечения, и что им необходимо сообщать своему лечащему врачу, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко после применения клопидогрела, иногда после короткого курса, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются неврологической симптоматикой, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Имеются данные о развитии приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию. Пациенты с установленным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а клопидогрел должен быть отменен. Недавно перенесенный ишемический инсульт • Начало терапии • Пациентам с острым малым ИИ или с ТИА умеренного или высокого риска двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала транзиторной ишемической атаки или малого ишемического инсульта. • Для пациентов с острым малым ИИ или с ТИА умеренного или высокого риска с наличием в анамнезе внутричерепным (нетравматическим) кровоизлиянием нет данных по оценке соотношения "польза-риск" для краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии. • У пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после инсульта. • Пациенты с немалым ИИ (NIHSS >4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется. • Недавний малый ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска у пациентов, которым показано или планируется вмешательство Отсутствуют данные, поддерживающие использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. В этих ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2C19, при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациентов. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично за счет CYP2C19, при применении лекарственных средств, ингибирующих активность данного фермента, следует ожидать снижение уровней активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19. Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность CYP2C19, может приводить к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и увеличению риска возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с мощными индукторами CYP2C19. Субстраты CYP2C8 При одновременном применении клопидогрела с препаратами, являющимися субстратами CYP2C8, необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции между тиенопиридинами В связи с тем, что имеются сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам, таким как клопидогрел, тиклопидин, празугрел. Тиенопиридины могут вызывать как легкие, так и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергическую реакцию и/или гематологическую реакцию к любому тиенопиридину, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к иному тиенопиридину. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг симптомов гиперчувствительности. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения Клопидогрель-Тева у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Вспомогательные вещества Препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Клопидогрель-Тева содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует. Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Нарушение функции почек Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен. Поэтому клопидогрел у таких пациентов следует применять с осторожностью. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, опыт применения клопидогрела ограничен. В связи с этим у таких пациентов клопидогрел должен применяться с осторожностью. Беременность Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности. Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Период лактации Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения Клопидогрель-Тева не следует продолжать кормление грудью. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Клопидогрель-Тева не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами

В инструкции не указано.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения. Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием клопидогрела с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, следует проводить с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов, так как может увеличиваться интенсивность кровотечения. Несмотря на то, что применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за независимых эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие AСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг AСК 2 раза в день на протяжении суток не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, вызванному приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может приводить к увеличению риска кровотечения, поэтому данную комбинацию следует использовать с осторожностью. Тем не менее, пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года. Гепарин: у здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела не повлекло за собой необходимости в изменении дозы гепарина или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышенному риску кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов следует проводить с осторожностью. Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдается при одновременном применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): у здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако, из-за отсутствия клинических исследований взаимодействия с другими НПВС, в настоящее время не выяснено, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений со всеми НПВС. Таким образом, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрел должны применяться с осторожностью. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, их одновременное применение с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью. Другая сопутствующая терапия Индукторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, индуцирующих активность данного фермента, следует ожидать повышения концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел. Ингибиторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, ингибирующих активность данного фермента, следует ожидать снижения концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять мощные или умеренные ингибиторы CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протонной помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся в одно и то же время с клопидогрелом или с 12 часовым интервалом между приемом двух препаратов, снижал экспозицию активного метаболита на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза), при этом ингибирование агрегации тромбоцитов уменьшалось на 39 % и 21 %, соответственно. Ожидается, что эзомепразол имеет подобное взаимодействие с клопидогрелом. В качестве меры предосторожности не следует применять клопидогрел и омепразол или эзомепразол одновременно. Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при одновременном применении с пантопразолом или лансопразолом. Концентрации активного метаболита в плазме были снижены на 20 % (нагрузочная доза) и 14 % (поддерживающая доза) при одновременном применении с пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Следовательно, клопидогрел может применяться одновременно с пантопразолом. Отсутствуют данные о том, что другие лекарственные препараты, которые снижают кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или которые перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом, нифедипином или с двумя этими препаратами одновременно. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не влияли на степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются за счет CYP2C19, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций. Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях клопидогрела, которые получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и блокаторы GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!