Котеллик® таблетки 20 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - кобиметиниба гемифумарат 22.20 мг (эквивалентно кобиметиниба 20.00 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол/ПЭГ 3350, тальк Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «СОВ» на одной стороне.

- для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 в комбинации с вемурафенибом.

Механизм действия Кобиметиниб – обратимый, селективный, аллостерический ингибитор для перорального приема, который блокирует сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), направленно действуя на митоген-активируемую киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (MEK) 1 и MEK 2, что приводит к ингибированию фосфорилирования киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует пролиферацию клеток, индуцированную сигнальными путями MAPK посредством ингибирования сигнального узла MEK1/2. В доклинических моделях комбинация кобиметиниба и вемурафениба показала, что благодаря одновременному направленному действию на белки BRAF с мутацией V600 и белки MEK в клетках меланомы, сочетание двух препаратов ингибирует реактивацию сигнального пути MAPK через MEK1/2, что приводит к более выраженному подавлению внутриклеточной передачи сигналов и снижению пролиферации опухолевых клеток. Клиническая эффективность и безопасность Имеются ограниченные данные о безопасности и отсутствуют данные об эффективности препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в ЦНС. Данные о пациентах со злокачественной меланомой некожной локализации отсутствуют. Исследование GO28141 (coBRIM) Исследование GO28141 представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в котором оценивались безопасность и эффективность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, по сравнению с плацебо в комбинации с вемурафенибом у ранее нелеченых пациентов с неоперабельной местно-распространенной (стадия IIIc) или метастатической (стадия IV) меланомой с мутациями BRAF V600. В исследование GO28141 были включены только пациенты с функциональным статусом 0 и 1 по шкале ECOG. Пациенты с функциональным статусом 2 и выше по шкале ECOG были исключены из исследования. После подтверждения наличия мутации BRAF V600 с использованием теста cobas® 4800 BRAF V600, 495 ранее нелеченых пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой были рандомизированы на группы для получения: •плацебо один раз в сутки с 1 по 21 День каждого 28-дневного цикла терапии и вемурафениб в дозе 960 мг два раза в сутки с 1 по 28 День, или •препарат Котеллик в дозе 60 мг один раз в сутки с 1 по 21 День каждого 28-дневного цикла лечения и вемурафениб в дозе 960 мг два раза в сутки с 1 по 28 День Первичной конечной точкой, по оценке исследователя, была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки эффективности включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ПрО), оцениваемые исследователем, и ВБП, оцениваемую независимым наблюдательным комитетом (ННК). Основные исходные характеристики включали: 58% пациентов были мужского пола; медиана возраста составила 55 лет (диапазон от 23 до 88 лет); 60% пациентов имели метастатическую меланому стадии M1c; доля пациентов с повышенным уровнем ЛДГ в группе, получавшей кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом составила 46.3% и в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом - 43.0%. В исследовании GO28141 89 пациентов (18.1%) были в возрасте 65-74 лет, 38 пациентов (7.7%) - в возрасте 75-84 года и 5 пациентов (1.0%) – в возрасте 85 лет или старше. Результаты эффективности обобщены в Таблице 5. Таблица 5. Результаты эффективности, полученные в исследовании GO28141 (coBRIM) Котеллик + вемурафениб N=247 — Плацебо + вемурафениб N=248 Первичная конечная точкаa, f Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 12.3 (9.5, 13.4) — 7.2 (5.6, 7.5) Отношение рисков (95% ДИ)b — 0.58 (0.46; 0.72) Основные вторичные конечные точкиa, f Общая выживаемость (ОВ)g Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 22.3 (20.3, NE) — 17.4 (15.0, 19.8) Отношение рисков (95% ДИ)b — 0.70 (95% ДИ: 0.55, 0.90) (p-значение=0.0050e) Частота объективного ответа (ЧОО) — 172 (69.6%) — 124 (50.0%) (95% ДИ) для ЧООc — (63.5%, 75.3%) — (43.6%, 56.4%) Разница в ЧОО,% (95% ДИ)d — 19.6 (11.0, 28.3) Наилучший общий ответ (НОО) Полный ответ — 39 (15.8%) — 26 (10.5%) Частичный ответ — 133 (53.8%) — 98 (39.5%) Стабилизация заболевания — 44 (17.8%) — 92 (37.1%) Продолжительность ответа (ПрО) Медиана ПрО (месяцы) (95% ДИ) для медианы — 13 (11.1, 16.6) — 9.2 (7.5, 12.8) NE = не поддается оценке a Оценено и подтверждено исследователем (ИСЛ) с использованием критериев RECIST v1.1 b Стратифицированный анализ по географическим регионам и классификации метастазирования (стадия заболевания) c С использованием метода Клоппера-Пирсона d С использованием метода Хаука-Андерсона e p-значение для ОВ (0.0050) превысило предварительно заданную границу (p-значение <0.0499) f Дата окончания сбора данных для этого обновленного анализа ВБП и вторичных конечных точек (ЧОО, НОО и ПрО) – 16 января 2015 года. Медиана наблюдения составила 14.2 месяцев. g Дата окончания сбора данных для окончательного анализа ОВ – 28 августа 2015 года и медиана наблюдения – 18.5 месяцев. Датой окончания сбора данных для первичного анализа исследования GO28141 являлось 9 мая 2014 года. У пациентов из группы, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдались значительное улучшение первичной конечной точки - ВБП по оценке исследователя, по сравнению с группой пациентов, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (ОР 0.51 (0.39; 0.68); p-значение <0.0001). Медиана ВБП, по оценке исследователя, составила 9.9 месяцев в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом против 6.2 месяца в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом. Медиана ВБП по оценке ННК составила 11.3 месяца в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом против 6.0 месяцев в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (ОР 0.60 (0.45; 0.79); p-значение=0.0003). Частота объективного ответа (ЧОО) в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом составила 67.6% против 44.8% в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом. Разница в ЧОО составила 22.9% (p-значение <0.0001). Датой окончания сбора данных для окончательного анализа ОВ в исследовании GO28141 являлось 28 августа 2015 года. У пациентов из группы, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалось значительное улучшение показателя ОВ по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом» (Рисунок 1). 1-годичная (75%) и 2- годичная (48%) ОВ в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом была выше, чем в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (64% и 38%, соответственно). Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости (окончательный анализ) в ITT-популяции (все пациенты, включённые в исследование, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата) (дата окончания сбора данных: 28 августа 2015) Рисунок 2. Мета-анализ отношения рисков общей выживаемости (окончательный анализ) в ITT-популяции (дата окончания сбора данных: 28 августа 2015) NE = не поддается оценке Общее состояние здоровья/связанное со здоровьем качество жизни оценивались самими пациентами с использованием опросника по качеству жизни EORTC (QLQ-C30). Баллы, выставленные пациентами по всем функциональным подшкалам и по большинству симптомов (потеря аппетита, запор, тошнота и рвота, одышка, боль, утомляемость), указывали на то, что среднее изменение показателей, по сравнению с исходными значениями были сравнимы в двух группах лечения без какой-либо клинически значимой разницы (все баллы были ≤10 разделов по сравнению с исходным уровнем). Исследование NO25395 (BRIM7) Эффективность препарата Котеллик была оценена в исследовании фазы Ib (NO25395); это исследование было разработано для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600 (подтвержденной с помощью теста cobas® 4800 BRAF V600). В этом исследовании 129 пациентов получали терапию препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом: 63 пациента никогда ранее не получали ингибиторы BRAF (иBRAF) и 66 пациентов с развитием прогрессирования заболевание в ходе предыдущей терапии вемурафенибом. Из 63 пациентов, ранее не получавших иBRAF, 20 пациентов до этого получали системную терапию по поводу распространенной меланомы, в большинстве случаев (80%) – иммунотерапию. Результаты, полученные в исследовании NO25395 у пациентов, ранее не получавших иBRAF, в целом соответствовали результатам исследования GO28141. Из числа пациентов, ранее не получавших иBRAF (n=63), частота объективного ответа достигала 87%, включая 16% пациентов с полным ответом. Медиана продолжительности ответа составила 14.3 месяца. Медиана ВБП у пациентов, ранее не получавших иBRAF, составила 13.8 месяца; медиана продолжительности наблюдения составила 20.6 месяца. У пациентов, ранее имевших прогрессирование в ходе предыдущей терапии вемурафенибом (n=66), частота объективного ответа составила 15%. Медиана продолжительности ответа составила 6.8 месяца. Медиана ВБП у пациентов, ранее имевших прогрессирование в ходе предыдущей терапии вемурафенибом, составила 2.8 месяца; медиана продолжительности наблюдения составила 8.1 месяцев. У пациентов, не получавших до этого ингибиторы BRAF, медиана общей выживаемости составила 28.5 месяца (95% ДИ 23.3-34.6). У пациентов, ранее имевших прогрессирование в ходе предыдущей терапии ингибитором BRAF, медиана общей выживаемости составила 8.4 месяца (95% ДИ 6.7-11.1). Дети Было проведено многоцентровое открытое исследование фазы I/II с повышением дозы у пациентов детского возраста (< 18 лет, n=55) для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики препарата Котеллик. В исследование были включены пациенты детского возраста с солидными опухолями с известной или потенциальной активацией путей RAS/RAF/MEK/ERK, для которых стандартная терапия оказалась неэффективной или непереносимой, или для которых не существует стандартных вариантов лечения. Пациенты получали препарат Котеллик в дозе до 60 мг перорально один раз в сутки с 1-21 день каждого 28-дневного цикла. Общая частота ответов была низкой, всего 2 частичных ответа (3.6%).

Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Котеллик® составляет 60 мг (3 таблетки по 20 мг) один раз в сутки. Препарат Котеллик® необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), которые необходимо принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 День) с последующим 7-дневным перерывом в лечении (перерыв в лечении с 22 по 28 День). Каждый последующий цикл терапии препаратом должен начинаться по истечении 7-дневного перерыва в лечении. Метод и путь введения Препарат Котеллик® предназначен для перорального приема. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Длительность лечения Терапию препаратом Котеллик® следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития токсичности, не поддающейся лечению. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена, она может быть принята за 12 часов до предполагаемой следующей дозы с целью сохранения режима лечения с приемом один раз в сутки. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

Очень часто • анемия • серозная ретинопатия, снижение остроты зренияповышение артериального давления, кровотечение • диарея, тошнота, рвота • фоточувствительность, сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз, зуд, сухость кожи • пирексия, озноб, периферический отек • повышение активности в крови креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамил-транспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови Часто • базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома • обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия • нарушения зрения • пневмонит • сниженная фракция выброса, повышение концентрации билирубина в крови Нечасто • рабдомиолиз При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае предполагаемой передозировки лечение кобиметинибом следует приостановить и начать поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Котеллик®, не существует.

Перед началом лечения препаратом Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF Данные о применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее получали ингибитор BRAF, ограничены. Препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Ограниченные данные показывают, что безопасность комбинации препарата Котеллик® и вемурафениба у пациентов с BRAF V600-положительной меланомой с метастазами в головной мозг соответствует известному профилю безопасности препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом. Эффективность комбинации препарата Котеллик® и вемурафениба у данных пациентов не оценивалась. Интракраниальная активность препарата Котеллик® неизвестна. Кровотечение Возможны случаи кровотечений, в том числе обширные. Серозная ретинопатия У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая препарат Котеллик®, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки. Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки. Дисфункция левого желудочка У пациентов, получавших препарат Котеллик®, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составила 4 месяца (1-13 месяцев). Отклонения лабораторных показателей функции печени При применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, а также вемурафениба в качестве монотерапии, могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени. У пациентов, получавших препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, наблюдались отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Рабдомиолиз и повышение активности КФК Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик®. Диарея У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик®, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Непереносимость лактозы Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски. Взаимодействие с ингибиторами CYP3A Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик® с мощными ингибиторами CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Котеллик® одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A. Удлинение интервала QT Если в период проведения лечения интервал QTc превышает 500 мсек, обратитесь к инструкции по медицинскому применению вемурафениба. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Котеллик® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Невозможно дать рекомендации по режиму дозирования основываясь на данных, имеющихся на сегодняшний день. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Данные о применении препарата Котеллик® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому влияние препарата на функцию почек исключать нельзя. Препарат Котеллик® следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не рекомендуется. У пациентов с тяжелой печёночной недостаточностью концентрация несвязанного кобиметиниба в плазме может быть повышена, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отклонение лабораторных показателей функции печени могут наблюдаться при применении препарата Котеллик®, поэтому необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени любой степени. Пациенты неевропеоидной расы Безопасность и эффективность препарата Котеллик® у пациентов неевропеоидной расы не установлены. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Котеллик® и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения терапии рекомендуется использовать два эффективных метода контрацепции таких как, презерватив или другой барьерный метод (по возможности, со спермицидом). Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Котеллик® оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов, получавших кобиметиниб, были зарегистрированы нарушения зрения. Пациентам, испытывающим нарушения зрения или другие нежелательные реакции, влияющие на их способность, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами.

Данные о применении препарата Котеллик® у беременных женщин отсутствуют. Препарат Котеллик® не следует использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется явная необходимость его применения и были тщательно взвешены потребность для матери и риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии препаратом Котеллик® с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб Ингибиторы CYP3A Кобиметиниб метаболизируется CYP3A, а у здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что величина взаимодействия у пациентов может быть ниже. Мощные ингибиторы CYP3A: следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A (ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазолом, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок) во время лечения кобиметинибом. Если одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (до 7 дней или меньше) применения мощных ингибиторов CYP3A, следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом на время применения ингибитора. Умеренные ингибиторы CYP3A: следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A (амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазолом, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб). При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов. Слабые ингибиторы CYP3A: кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы. Индукторы CYP3A Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не оценивалось, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, следует избегать одновременного применения умеренных и мощных индукторов CYP3A (карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный). В качестве альтернативы необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией CYP3A. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A. Ингибиторы Р-гликопротеина Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). При одновременном применении Р-гликопротеина с ингибиторами, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови. Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты Субстраты CYP3А и CYP2D6 Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись в присутствии кобиметиниба. Субстраты CYP1А2 Кобиметиниб является потенциальным индуктором CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного события не проводилось. Субстраты BCRP (белок резистентности рака молочной железы) Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы) in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного события не проводилось, и клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не исключается. Другие противоопухолевые средства Вемурафениб У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется. Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов Исследования in vitro показывают, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, однако является слабым ингибитором данных транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не изучалась.

Срок хранения 5 лет Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!