Ко-Плавикс® таблетки 75 мг/100 мг

Одна таблетка содержит активные вещества: клопидогрела гидросульфат форма II, 97.875 мг (эквивалентно клопидогрелу основанию 75 мг), кислота ацетисалициловая, гранулированная с крахмалом, 111.111 мг (эквивалентно кислоте ацетилсалициловой 100 мг), вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкг), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, кислота стеариновая, кремния диоксид безводный коллоидный, состав пленочной оболочки: Опадри® розовый 32К24375 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин и железа оксид красный), воск карнаубский. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Светло-розовые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «С75» на одной стороне и «A100» на другой стороне.

Вторичная профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, уже получающих и клопидогрел, и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Ко-Плавикс является комбинированным лекарственным препаратом с фиксированными дозами входящих в него активных веществ для продолжения лечения: • острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). • у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), перенесших ЧКВ (включая пациентов, которым было проведено стентирование), находящихся на медикаментозном лечении и подходящих для проведения тромболитической/фибринолитической терапии.

Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобожденной АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы клопидогрела по 75 мг в сутки уже с первого дня обеспечивали значительное подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ; этот эффект прогрессивно усиливался и достигал стадии равновесного состояния между 3 и 7 днями. В стадии равновесного состояния средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг в сутки, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после прекращения лечения. Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого подавления простагландиновой циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ибупрофен при одновременном применении может подавлять действие низкодозового аспирина на агрегацию тромбоцитов. В одном исследовании при приеме однократной дозы ибупрофена 400 мг в течение 8 часов до или через 30 минут после приема аспирина с быстрым высвобождением (81 мг) сообщалось о снижении эффекта АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию подразумевают отсутствие достоверных выводов о регулярном приеме ибупрофена, причем нерегулярный прием ибупрофена, по всей вероятности, не вызывает клинически значимого эффекта. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела +АСК изучали в трёх двойных слепых исследованиях, с участием более 61900 пациентов: исследования CURE, CLARITY и COMMIT, где сравнивали клопидогрел + АСК с монотерапией АСК, оба лечения осуществлялись в комбинации с другим стандартным лечением. В исследование CURE были включены 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. Требовалось наличие у пациентов либо изменений на ЭКГ, свидетельствующих о новой ишемии, либо повышения уровня сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) плюс АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) или АСК в монотерапии (n=6303), (75–325 мг 1 раз в сутки) и других стандартных терапий. Пациенты получали лечение один год. В исследовании CURE 823 (6.6%) пациента получали сопутствующую терапию антагонистами GPIIb/IIIa рецепторов. Более 90% пациентов получали гепарин. Эта сопутствующая гепариновая терапия существенно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом + АСК и АСК в монотерапии. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрел + АСК и 719 (11,4%) в группе АСК. Снижение относительного риска (СОР) составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрел + АСК [снижение относительного риска на 17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования) (АКШ)]. Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с СОР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: -26,9–26,7), 6% (ДИ: -33,5–34,3) и 14% (ДИ: -31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования, соответственно. Таким образом, спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, больше не повышался, а риск возникновения кровотечения оставался. Применение клопидогрела в исследовании CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (СОР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (СОР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрел + АСК и 1187 (18,8%) в группе АСК. Снижение относительного риска составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела + АСК. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела + АСК и 363 (5,8%) в группе АСК]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное СОР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное СОР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с общими результатами исследования. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо- контролируемых двойных слепых исследованиях: проспективном подгрупповом анализе исследования CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) плюс АСК или АСК в монотерапии (n=1739), (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты(фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β- адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины. Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел + АСК, и 21,7% из группы, получавшей АСК в монотерапии. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии в инфаркт-связанной артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.Подгрупповой анализ CLARITY PCI включал 1863 пациентов со STEMI, перенесших ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (n = 933), наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с плацебо (n = 930) (3,6 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 6,2 % в группе плацебо, отношение шансов (ОШ): 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; p = 0,008). У пациентов, получавших 300 мг НД клопидогрела, наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с плацебо (7,5 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 12,0 % в группе плацебо, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; p = 0,001). Однако эта составная конечная точка при оценке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически значимой в качестве вторичной конечной точки. Значимых различий в частоте массивных или незначительных кровотечений между обеими группами лечения не наблюдалось (2,0 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 1,9 % в группе плацебо, p > 0,99). Результаты этого исследования свидетельствуют в пользу необходимости раннего назначения нагрузочной дозы клопидогрела при STEMI и стратегии рутинного предварительного лечения клопидогрелом у пациентов, перенесших ЧКВ. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) плюс АСК (162 мг/сут), или АСК в монотерапии (162 мг/сут) (n=22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел + АСК достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом абсолютное снижение составило 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч.Исследования по долгосрочной (12 месяцев) терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда после ЧКВ CREDO (Клопидогрел для снижения количества нежелательных явлений во время наблюдения)Данное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование проводилось в Соединенных Штатах Америки и Канаде для оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. За 3–24 часа до ЧКВ было рандомизировано 2116 пациентов для получения клопидогрела НД в дозе 300 мг (n = 1053) или плацебо (n = 1063). Все пациенты также получали АСК в дозе 325 мг. После этого все пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут до дня 28 включительно в обеих группах. С 29 дня по 12 месяц пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе — плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследования (от 81 до 325 мг/сут). Через 1 год при применении клопидогрела наблюдалось значительное снижение совокупного риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ: 3,9%–44,4 %; p = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Через 1 год не наблюдалось значимого увеличения частоты массивных кровотечений (8,8 % в группе клопидогрела по сравнению с 6,7 % в группе плацебо, p = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при использовании клопидогрела по сравнению с 5,6 % в группе плацебо, p = 0,84). Основным результатом этого исследования является то, что продолжение применения клопидогрела и АСК в течение не менее 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению частоты тяжелых тромботических явлений. EXCELLENT (Эффективность Xience/Promus в сравнении с Cypher для снижения поздней потери просвета стента после стентирования)Данное проспективное, открытое, рандомизированное исследование проводилось в Корее для сравнения эффективности 6-месячной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) по сравнению с 12-месячной ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследование было включено 1443 пациента, прошедших имплантацию, которые были рандомизированы для получения 6-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Значимых различий в частоте развития недостаточности целевого сосуда (комбинированная конечная точка, включающая необратимую остановку сердца, ИМ или реваскуляризацию целевого сосуда), которая являлась первичной конечной точкой между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев, не наблюдалось (ОР: 1,14; 95 % ДИ: 0,70 1,86; p = 0,60). Кроме того, исследование не показало значимых различий в конечной точке безопасности (комбинированная конечная точка, включающая смерть, ИМ, инсульт, тромбоз стента или обширное кровотечение по шкале TIMI) между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев (ОР: 1,15; 95 % ДИ: 0,64–2,06; p = 0,64). Основным результатом исследования является подтверждение, что 6-месячная ДАТТ не уступает 12-месячной в отношении риска недостаточности целевого сосуда. Деэскалация блокаторов P2Y12 рецепторов при ОКС: Перевод пациентов с более мощного блокатора P2Y12 рецепторов на клопидогрел с аспирином после завершения острой фазы острого коронарного синдрома (ОКС) оценивался в рамках двух рандомизированных спонсируемых исследователями исследований: TOPIC и TROPICAL-ACS – в результате которых были получены клинические данные. Клиническая польза, получаемая при применении более мощных блокаторов P2Y12 рецепторов - тикагрелора и прасугрела в базовых исследованиях связана с достоверным снижением частоты повторного развития ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и срочную реваскуляризацию). Несмотря на то, что польза, связанная с ишемическими нарушениями, была постоянна в течение первого года, более выраженное снижение частоты повторных ишемических нарушений после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. В противовес этому результаты дополнительного анализа показали статистически значимое повышение риска развития кровотечений при применении более мощных блокаторов P2Y12 рецепторов, которое наблюдалось главным образом во время поддерживающей терапии по прошествии первого месяца после ОКС. В рамках исследований TOPIC и TROPICAL-ACS проводилась оценка возможностей снижения риска развития кровотечений с сохранением эффективности. TOPIC (Время ингибирования тромбоцитов после развития острого коронарного синдрома) В этом рандомизированном открытом исследовании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное вмешательство на коронарных сосудах (ЧКВ). Пациентов, принимавших аспирин и более мощный блокатор P2Y12 рецепторов, у которых не наблюдались нежелательные явления в течение одного месяца, переводили на прием аспирина с клопидогрелом в фиксированной дозе (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) или продолжали начатую ранее терапию (неизмененная ДАТТ). Изучались 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или с нестабильной стенокардией (деэскалационная ДАТТ (n=322); неизмененная ДАТТ (n=323)). В течение года велось наблюдение за 316 пациентами (98,1 %) в группе деэскалационной ДАТТ и 318 пациентами (98,5%) в группе неизмененной ДАТТ. В среднем наблюдение за пациентами в обеих группах велось в течение 359 дней. Характеристики пациентов данной когорты были аналогичны в обеих группах. Основной конечной точки, которая включала в себя СС смерть, инсульт, срочную реваскуляризацию и кровотечение согласно классификации BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) ≥2 в течение 1 года после ОКС, достигли 43 пациента (13,4%) в группе деэскалационной ДАТТ и 85 пациентов (26,3%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Данная статистически значимая разница объясняется главным образом снижением количества кровотечений, с отсутствием разницы по конечным точкам, ишемических событий (p=0.36), при этом кровотечения по классификации BARC ≥2 развивались реже в группе деэскалационной ДАТТ (4,0%) в сравнении с 14,9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Кровотечения, соответствующие классификации BARC, возникли у 30 пациентов (9,3%) в группе деэскалационной ДАТТ и у 76 пациентов (23,5%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). TROPICAL-ACS (Анализ восприимчивости пациентов с острым коронарным синдромом к длительной терапии, направленной на ингибирование агрегации тромбоцитов) В этом рандомизированном открытом исследовании принимали участие 2 610 пациентов с положительными биомаркерами ОКС, которым было успешно проведено ЧКВ. Пациентов рандомизировали на группы, в которых они принимали прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день (дни 0-14) (n=1306) или прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день (дни 0-7), а затем переходили на деэскалационную терапию с применением клопидогрелаа в дозе 75 мг в день (дни 8-14) (n=1304) в комбинации с АСК (<100мг в день). На 14 день проводилось оценка тромбоцитарной функции (ОТФ). Пациенты, которые принимали только прасугрел, продолжали лечение в течение 11,5 месяцев. Пациенты, получавшие деэскалационную терапию, проходили оценку реактивности тромбоцитов (ОРТ). Если реактивность составляла ≥46 единиц, пациентов возвращали на прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день на 11,5 месяцев; если реактивность составляла <46 единиц, пациенты продолжали принимать клопидогрел в дозе 75 мг в день в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе деэскалационной терапии были пациенты, принимавшие прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и наблюдались в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинация, включающая в себя смерть от сердечно- сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и кровотечение по классификации BARC ≥2 на 12 месяце) была достигнута без значимых различий. У 95 пациентов (7%) в группе деэскалационной терапии и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p отсутствие превосходства = 0,0004) наблюдались соответствующие события. В группе деэскалационной терапии не наблюдалось повышение комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалационной терапии в сравнении с 3,2% в контрольной группе, (p отсутствие превосходства = 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке, которая предусматривала развитие кровотечений по классификации BARC ≥2 ((5%) в группе деэскалационной терапии в сравнении с 6% в контрольной группе. (p=0.23)). Совокупная частота всех кровотечений (классификация BARC от 1 до 5) составила 9% (114 случаев) в группе деэскалационной терапии в сравнении с 11% в (137 случаев) в контрольной группе (p=0.14). Дети Европейское Медицинское Агентство отложило обязательство по предоставлению результатов исследований с Ко-Плавиксом во всех подгруппах пациентов детского возраста в лечении коронарного атеросклероза (см. раздел 4.2).

Режим дозирования Взрослые и лица пожилого возраста Ко-Плавикс следует принимать в виде однократной суточной дозы 75 мг/100 мг. Комбинация фиксированных доз Ко-Плавикс используется после начала лечения клопидогрелом и АСК, принимавшимися по отдельности, и заменяет отдельные препараты клопидогрела и АСК. Метод и путь введения Для приёма внутрь. Ко-Плавикс можно принимать в независимости от приема пищи. Длительность лечения У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинического исследования свидетельствуют в пользу использования его до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца. Если применение Ко-Плавикса прекращено, для больных может быть полезно продолжение лечения антитромбоцитарным лекарственным препаратом. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST - У пациентов, получающих медикаментозное лечение, после появления симптомов прием Ко-Плавикса следует начинать как можно раньше и продолжать не менее четырёх недель. Положительный эффект комбинации клопидогрела с АСК после четырёх недель лечения при данном заболевании не изучался. Если прием Ко-Плавикса прекращен, пациенты могут успешно продолжить лечение одним из антитромбоцитарных лекарственных средcтв. - Если предполагается ЧКВ, прием Ко-Плавикса следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пропущен приём одной дозы препарата и: • если не прошло 12 часов с установленного графиком времени приема препарата, пациентам следует принять дозу препарата незамедлительно, а следующую дозу принять в соответствии с графиком. • если прошло 12 часов с установленного графиком времени приема препарата, пациентам следует принять следующую дозу в соответствии с графиком; принимать двойную дозу не нужно. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте лечение, если об этом не скажет врач. Обратитесь к врачу, прежде чем прекращать или возобновлять лечение. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность препарата Ко-Плавикс у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Этой популяции не рекомендуется принимать данный препарат. Пациенты с печеночной недостаточностью Ко-Плавикс нельзя применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Терапевтический опыт у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограничен. Следовательно, у таких пациентов Ко-Плавикс должен применяться с осторожностью. Пациенты с почечной недостаточностью Ко-Плавикс нельзя применять пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести ограничен. Следовательно, у таких пациентов Ко-Плавикс должен применяться с осторожностью. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Перед прекращением или возобновлением лечения свяжитесь со своим лечащим врачом. При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

В связи с присутствием обоих компонентов лекарственного препарата Ко-Плавикс противопоказан в следующих случаях: • гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ • тяжёлое нарушение печеночной функции • активное патологическое кровотечение, например, из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. Кроме того, в связи с присутствием АСК препарат противопоказан в следующих случаях: • повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и синдром астмы, ринита и носовые полипы • уже существующий мастоцитоз, когда применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензию, тахикардию и рвоту) • тяжёлое нарушение почечной функции (клиренс креатинина <30 мл/мин) • третий триместр беременности • детский и подростковый возраст до 18 лет

Часто • гематома • носовое кровотечение • желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия • кровоизлияние в кожу и подкожные ткани (кровоподтеки) • кровотечение из места прокола Нечасто • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия • внутричерепное кровотечение (в нескольких случаях сообщалось о летальном исходе, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) • язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм • сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура) • гематурия • удлинениевременикровотечения,снижениечисланейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко • нейтропения, включая тяжёлую нейтропению • вертиго • ретроперитонеальное кровотечение • гинекомастия Очень редко -тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия • сывороточная болезнь • анафилактоидные реакции • галлюцинации, спутанность сознания • нарушение вкусовых ощущений, агезия • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны • снижение артериального давления (гипотензия) • кровотеченияиздыхательныхпутей(кровохарканье,лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит • эозинофильная пневмония • желудочно-кишечноеиретроперитонеальное(забрюшинное) кровотечение с летальным исходом, панкреатит • колит (включая язвенный или лимфоцитарный) • стоматит • острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы функциональных проб печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, хронический гепатит • буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), острый генерализированный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, лекарственно-обусловленный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай -скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит,артралгии, миалгии • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови • лихорадка, отек Неизвестно (относится к АСК) • некардиогенный отёк легких при длительном применении в контексте аллергической реакции из-за АСК • колит (в т. ч. язвенный или лимфоцитарный) • недостаточность костного мозга, бицитопения • гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом (Г6ФД) глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназы • синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия /аллергический инфаркт миокарда) в случае аллергической реакции из-за ацетисалициловой кислоты или клопидогреля** • анафилактический шок • усиление симптомов пищевой аллергии • гипогликемия, подагра • васкулит (включая болезнь Шенлейн-Геноха) • потеря слуха или звон в ушах • симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный эзофагит, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язвенная болезнь/перфорация, гастралгия) гастродуоденальная язва/перфорация; симптомы поражения нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (язвы, колиты и перфорация тонкого кишечника (тонкой кишки и подвздошной кишки) и толстого кишечника (ободочной кишки и прямой кишки); такие реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом АСК, могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при любой дозировке ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, имеющих или не имеющих предупреждающие симптомы или серьезные явления со стороны ЖКТ в анамнезе • острый панкреатит на фоне аллергической реакции из-за АСК • некардиогенный отек легких при длительном применении и в условиях реакции повышенной чувствительности вследствие приема ацетилсалициловой кислоты • поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение ферментов печени, отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, хронический гепатит • стойкие высыпания • почечная недостаточность, острое нарушение почечной функции (особенно у больных с существующим нарушением функции почек, сердечная декомпенсация, нефритический синдром или сопутствующее лечение диуретиками) Неизвестно (относится к клопидогрелу) • перекрестная реакция лекарственной гиперчувствительности между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 человеческого лейкоцитарного антигена (чаще встречается у японцев). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базуданных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинскихизделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Симптомы Клопидогрел: передозировка после приёма клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде кровотечения. Если происходит кровотечение, требуется соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, действие клопидогрела может быть прекращено с помощью переливания тромбоцитов. АСК: данные симптомы ассоциированы с умеренной интоксикацией: головокружение, головные боли, звон в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в животе). При тяжёлой интоксикации бывают серьёзные нарушения кислотно- щелочного равновесия. Начальная гипервентиляция ведёт к респираторному алкалозу. В последующем имеет место респираторный ацидоз, как результат подавления дыхательного центра. Метаболический ацидоз также встречается вследствие наличия салицилатов. Учитывая, что дети, младенцы и малолетние дети (2-3 лет) часто наблюдаются на поздних стадиях интоксикации, они, как правило уже достигают стадии ацидоза. Кроме того, возможны также следующие симптомы: гипертермия и потоотделение, ведущие к обезвоживанию, двигательное беспокойство, конвульсии, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г. Плазменные концентрации салицилата выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствуют об интоксикации. При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой может возникнуть некардиогенный отек легких. Передозировка фиксированной комбинацией АСК/клопидогрелом может быть сопряжена с увеличением кровотечения и последующим геморрагическим осложнением из-за фармакологической активности клопидогрела и АСК. При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может возникнуть некардиогенный отек легких. Лечение Если в организм поступила токсическая доза, необходима госпитализация. При умеренной интоксикации можно вызвать рвоту, а если это не удаётся, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (абсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия на протяжении 3 часов) при мониторинге рН мочи. Гемодиализ является предпочтительным лечением при тяжёлой степени интоксикации. Другие проявления интоксикации следует лечить симптоматически.

Кровотечения и гематологические нарушения В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо безотлагательно сделать анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Ко- Плавикс как двойное антитромбоцитарное средство, следует применять с осторожностью у больных, подверженных риску усиленного кровотечения после травмы, хирургической операции или при других патологических состояниях, а также у больных, которым проводится лечение другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), сильные индукторы CYP2C19, тромболитики или другие лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Из-за повышенного риска кровоизлияния тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. Необходимо тщательно наблюдать за больными на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение Ко-Плавикса с оральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения. Перед любой запланированной хирургической операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больным следует предупредить врачей и стоматологов о том, что они принимают Ко-Плавикс. Если рассматривается вопрос об элективной операции, следует пересмотреть необходимость двойной антитромбоцитарной терапии и рассмотреть применение одного антитромбоцитарного агента. Если больному нужно временно прекратить антитромбоцитарную терапию, приём Ко-Плавикса следует прекратить за 7 дней до операции. Ко-Плавикс удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному). Пациенты также должны быть проинформированы, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует сообщить своему лечащему врачу о любом необычном (по локализации или продолжительности) кровотечении. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда после непродолжительной экспозиции, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются или неврологическими расстройствами, дисфункцией почек, или же лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а прием клопидогрела следует прекратить. Недавний преходящий ишемический приступ или инсульт Было показано, что у больных с недавно перенесённым преходящим ишемическим приступом или инсультом с повышенным риском повторных ишемических событий комбинация АСК и клопидогрела увеличивает развитие сильных кровотечений. Следовательно, применять такую комбинацию нужно с осторожностью, за исключением клинических состояний, при которых был доказан благотворный эффект комбинации. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: у пациентов с CYP2C19 медленными метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и уменьшается эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (перечень CYP2C19 ингибиторов). Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. CYP2C8 субстраты: при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности на тиенопиридины, пациентов необходимо оценивать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) (см. раздел 4.8.). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Соблюдение осторожности требуется вследствие наличия АСК • у пациентов с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе, в связи с тем, что у них имеется повышенный риск развития гиперчувствительности • у пациентов, страдающих подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уреатов • у детей младше 18 лет возможна связь между АСК и синдромом Рейе. Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, которое может приводить к летальному исходу. • препарат должен приниматься под строгим наблюдением врача у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогенезы (Г6ФД) из-за риска гемолиза. • алкоголь может увеличить риск желудочно-кишечных нарушений и кровотечений, когда принимается вместе с АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и рвоте при одновременном приеме клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты с алкоголем, особенно если употребление алкоголя хроническое или чрезмерное. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) У пациентов, принимающих НПВС, такие как АСК, сообщалось о случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), иногда с летальным исходом, или представляли угрозу для жизни пациента. DRESS обычно (но не всегда) сопровождается лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит и миозит. Иногда симптомы DRESS напоминают симптомы острой вирусной инфекции. Кроме того, при DRESS часто присутствует эозинофилия. Поскольку DRESS имеет вариабельную клиническую картину, он может затрагивать другие системы органов, не упомянутые выше. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут наблюдаться даже при отсутствии очевидной сыпи. При наличии таких признаков или симптомов следует немедленно прекратить применение АСК и провести обследование пациента. Желудочно-кишечные (ЖК) нарушения Ко-Плавикс следует назначать с осторожностью у больных с пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением, или же с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ в анамнезе, так как они могут быть обусловлены изъязвлением слизистой оболочки желудка, которое может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные желудочно-кишечные реакции, в том числе боль в желудке, изжога, тошнота, рвота и ЖК кровотечение. Незначительные симптомы со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, встречаются часто и могут возникнуть в любой момент терапии. Даже в случае отсутствия в анамнезе ЖК симптомов, лечащим врачам следует проявлять бдительность в отношении признаков ЖК язв и кровотечения. Следует рассказать больным о признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о действиях, которые следует предпринять в случае их возникновения. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилcалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения. Вспомогательные вещества Ко-Плавикс содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Ко-Плавикс содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Ко-Плавикс у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Этой популяции не рекомендуется принимать препарат Ко-Плавикс. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ко-Плавикс не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Беременность Клинических данных о воздействии препарата Ко-Плавикс во время беременности нет. Не следует применять Ко-Плавикс в первые два триместра беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом/АСК. Вследствие наличия АСК в составе препарата, Ко-Плавикс противопоказан в третьем триместре беременности. Клопидогрел Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не принимать клопидогрел в период беременности. В доклинических исследованиях не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. АСК Низкие дозы (до 100 мг/сут) В ходе клинических исследований было установлено, что дозы до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными. Дозы 100-500 мг/сут Клинический опыт применения доз от 100 мг/сут до 500 мг/сут ограничен. Таким образом, приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг / сут и выше применимы также и для этого диапазона доз. Дозы 500 мг/сут и выше Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или на развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидышей, развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития кардиоваскулярных пороков увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Доклинические исследования показали, что назначение ингибиторов синтеза простагландина приводило к репродуктивной токсичности. Ацетилсалициловую кислоту не следует принимать до 24 недели аменореи (5-й месяц беременности) без крайней необходимости. Женщине, планирующей беременность, или на сроке до 24 недель аменореи (5-й месяц беременности) следует назначать ацетилсалициловую кислоту в максимально низкой дозировке на максимально краткий период лечения. С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут привести к следующим побочным эффектам у плода: • сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия); • почечная дисфункция, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидроамниозом; к концу беременности у матери и новорожденного: • возможное увеличение времени кровотечения, т.к. антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при малых дозах; • ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко у человека. Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела в грудное молоко. Известно, что АСК выводится в грудное молоко в ограниченных количествах. Во время лечения Ко-Плавиксом следует прекратить грудное вскармливание.

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: имеет место повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременныйприем лекарственных средств, соотносимых с риском кровотечения, должен осуществляться с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: совместное применение Ко-Плавикса с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: Ко-Плавикс следует применять с осторожностью у пациентов, получающих одновременно ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Гепарин: Между Ко-Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, ведущее к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитические средства: безопасность одновременного назначения клопидогрела, фибрин специфических или фибрин неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при совместном применении тромболитических средств и гепарина с АСК. Безопасность приёма Ко- Плавикс одновременно с другими тромболитическими средствами официально не установлена, поэтому необходимо проявлять осторожность. НПВС (нестероидные противовоспалительные средства): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно- кишечные кровотечения. Следовательно, одновременный прием НПВС, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять эффект низкой дозы аспирина, оказываемый на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределённость в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию означают, что нельзя сделать достоверных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, поэтому эпизодическое применение ибупрофена считается клинически не значимым. Метамизол: при одновременном приеме метамизол может снижать действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, комбинация должна применяться с осторожностью у пациентов, принимающих небольшую дозу АСК для кардиопротекции. СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременная с клопидогрелем терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведёт, как ожидается, к повышению концентрациям активного метаболита клопидогрела. Рифампицин является мощным индуктором CYP2C19 и вызывает повышение уровня активного метаболита клопидогрела и ингибирование агрегации тромбоцитов, что может повышать риск развития кровотечений. В качестве меры предосторожности одновременный прием индукторов CYP2C19 не рекомендован. Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита в том числе с помощью CYP2C19, применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность этого фермента, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности не следует одновременно применять сильные или умеренные CYP2C19 ингибиторы. К лекарственным препаратам, которые являются сильными или умеренными CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протоновой помпы: назначение 80 мг омепразола один раз в сутки в одно и тоже время с клопидогрелем или с 12-часовым промежутком между назначением двух лекарственных средств снизило продолжительность действия активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов. Вероятно, эзомепразол даст такое же взаимодействие с клопидогрелем. Как в наблюдательных, так и клинических исследованиях сообщались противоречивые данные по клиническим результатам этого фармакокинетического/ фармакодинамического взаимодействия в отношении значительных кардиоваскулярных событий. В целях предосторожности следует избегать одновременного приема омепразола или эзомепразола. Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или лансопразолом. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения раз в сутки пантопразолом 80 мг. Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел может быть назначен с пантопразолом. Нет доказательств того, что другие лекарственные препараты, которые уменьшают содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную антиретровирусную терапию (АРТ), имеют повышенный риск сосудистых событий. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ, было продемонстрировано достоверное снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ- инфицированные пациенты, получавшие усиленную АРТ ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или тромботические явления на фоне приема нагрузочных доз клопидогреля. Средний уровень ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогреля с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной АРТ. Другие лекарственные средства: значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел назначался одновременно с атенололом, нифедипином или в их комбинации. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела не оказывало значительного влияния одновременное применение фенобарбитала или эстрогена. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелем. Антациды не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно безопасно применять с клопидогрелем. CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования показали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств преимущественно проходящих метаболизм через CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) должен осуществляться с осторожностью. Розувастатин: было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема дозы клопидогрела 75 мг. Другая сопутствующая терапия с АСК: сообщалось о взаимодействиях АСК со следующими лекарственными препаратами: Урикозурические средства (бензбромарон, пробеницид, сульфинпиразон): необходимо соблюдать осторожность, потому что АСК может подавлять эффект урикозурических средств путём конкурентного выведения мочевой кислоты. Метотрексат: из-за наличия АСК метотрексат, применяемый в дозах выше 20 мг/неделю, следует использовать с осторожностью при приёме Ко-Плавикса, так как последний может снижать почечный клиренс метотрексата, что может привести к токсическому воздействию на костный мозг. Тенофовир: одновременный прием тенофовира дизопроксил фумарат и НПВС может увеличить риск почечной недостаточности. Вальпроевая кислота: одновременный прием салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания белка с вальпроевой кислотой и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящим к увеличенным уровням общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке. Вакцина против ветряной оспы: пациентам не рекомендуется принимать салицилаты в течение 6 недель после получения вакцины против ветряной оспы. Известны случаи возникновения синдрома Рейе после приема салицилатов во время инфекции ветряной оспы. Ацетазоламид: при одновременном приеме салицилатов с ацетазоламидом рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. повышается риск метаболического ацидоза. Никорандил: у пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилcалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения. Другие взаимодействия с АСК: были также зарегистрированы взаимодействия со следующими лекарственными препаратами в случае высоких (противовоспалительных) доз АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), фенитоин, β-блокаторы, мочегонные и оральные гипогликемические средства. Алкоголь: алкоголь может увеличивать риск желудочно-кишечных нарушений при приеме АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и кровотечений при одновременном приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота с алкоголем, особенно если злоупотребление алкоголем хроническое или злостное. Другие взаимодействия с клопидрогелем и АСК: более 30 000 пациентов принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг и получали множество сопутствующих лекарственных препаратов, включая диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АКФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых нежелательных взаимодействий обнаружено не было. Кроме специальной информации о лекарственных взаимодействиях, приведённой выше, исследований по изучению взаимодействий Ко-Плавикса с некоторыми лекарственными средствами, часто назначаемыми больным с атеротромботическим заболеванием, не проводились. Как и в случае с другими ингибиторами P2Y12 для перорального применения, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлять и снизить абсорбцию клопидогрела, предположительно по причине замедленной эвакуации из желудка. Клиническая значимость не установлена. Для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов, следует рассмотреть вопрос применения антитромбоцитарных средств для парентерального введения.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!