Ксалкори® капсулы 250 мг

Одна капсула содержит активное вещество – кризотиниб 200 мг или 250 мг, вспомогательные вещества – кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат. корпус капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172) (для дозировки 250 мг). крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172). состав чернил для нанесения надписи: шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером №1 с белым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами, нанесенными черными чернилами: на корпусе - «CRZ 200» и крышечке - «Pfizer» (для дозировки 200 мг). Твердые желатиновые капсулы размером №0 с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой, с логотипами, нанесенными черными чернилами: на корпусе - «CRZ 250» и крышечке - «Pfizer» (для дозировки 250 мг). Содержимое капсул – порошок от белого до светло-желтого цвета.

Препарат Ксалкори® показан к применению в виде монотерапии: • в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с анапластической лимфомы киназы (ALK)-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) • для лечения взрослых пациентов, ранее получавших лечение по поводу анапластической лимфомы киназы (ALK)-положительного распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) • для лечения взрослых пациентов с ROS1- положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

Код ATХ L01ED01. Механизм действия Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе анапластической лимфомы киназы и его онкогенных вариантов (т. е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназы фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) и «Recepteur d’Origine Nantais», называемую «нантский» рецептор (RON). Кризотиниб в зависимости от концентрации способен подавлять активность киназы ALK, ROS1 и с-Met в биохимических тестах, а также ингибировать фосфорилирование и модулировать киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе [EML4]-ALK и [NPM]-ALK), либо демонстрирующих амплификацию локусов генов ALK или МЕТ. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, включая выраженную циторедуктивную противоопухолевую активность, у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими гибридные белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует со степенью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo. Клиническая эффективность и безопасность Клинические исследования Пациенты с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавшие лечение: рандомизированное исследование 1014 фазы 3 Эффективность и безопасность кризотиниба при лечении пациентов с ALK-положительным метастатическим НМРЛ, ранее не получавших системную терапию по поводу распространенного заболевания, была продемонстрирована в международном рандомизированном открытом исследовании 1014. Популяция для полного анализа включала 343 пациента с распространенным ALKположительным НМРЛ, диагноз которого был поставлен посредством флуоресцентной гибридизации in situ (Fluorescence In Situ Hybridization — FISH) до рандомизации: 172 пациента были рандомизированы в группу кризотиниба, и 171 пациент был рандомизирован в группу химиотерапии (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин; до 6 циклов терапии). Демографические характеристики и характеристики заболевания общей исследуемой популяции были следующими: 62 % — женщины, медианный возраст 53 года, оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) на исходном уровне 0 или 1 (95 %), 51 % принадлежал к европеоидной расе и 46 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 32 % курили в прошлом и 64 % никогда не курили. Характеристики заболевания общей исследуемой популяции были следующими: у 98 % пациентов — метастатическое заболевание, у 92 % пациентов гистологический тип опухоли был классифицирован как аденокарцинома, а у 27 % пациентов были метастазы в головной мозг. Пациенты могли продолжать получать терапию кризотинибом после определенного по критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (Response Evaluation Criteria in Solid Tumour — RECIST) прогрессирования заболевания по усмотрению исследователя, если терапия все еще приносила пациенту клиническую пользу. Шестьдесят пять из 89 (73 %) пациентов, получавших кризотиниб, и 11 из 132 (8,3 %) пациентов, получавших химиотерапию, продолжили получать терапию в течение не менее 3 недель после объективно диагностированного прогрессирования заболевания. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли перейти на получение кризотиниба в случае определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, подтвержденного независимой рентгенологической экспертизой (НРЭ). Сто сорок четыре (84 %) пациента в группе химиотерапии впоследствии получали терапию кризотинибом. Кризотиниб значимо продлевал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), что являлось первичной целью исследования, по сравнению с химиотерапией в соответствии с оценкой НРЭ. Благоприятный эффект кризотиниба в отношении ВБП наблюдался во всех подгруппах, выделенных на основании исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, курение, время с момента постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Наблюдалось количественное улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших кризотиниб, хотя это улучшение не было статистически значимым. Данные по эффективности, полученные в рандомизированном исследовании 1014 фазы 3, обобщены в таблице 4, а кривые Каплана — Мейера для ВБП и ОВ показаны на рисунках 1 и 2 соответственно. Таблица 4.Результаты по эффективности, полученные в ходе рандомизированного исследования 1014 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение* Параметр ответа — Кризотиниб N = 172 — Химиотерапия N = 171 Выживаемость без прогрессирования (по оценке НРЭ) Количество событий, n (%) — 100 (58 %) — 137 (80 %) Медиана ВБП, месяцы (95% ДИ) — 10,9 (8,3 - 13,9) — 7,0а (6,8 - 8,2) ОР (95% ДИ)б — 0,45 (0,35 - 0,60) p-значениев — < 0,0001 Общая выживаемостьг Количество летальных исходов, n (%) — 71 (41 %) — 81 (47 %) Медиана ОВ, месяцы (95% ДИ) — НД (45,8 - НД) — 47,5 (32,2 - НД) ОР (95% ДИ)б — 0,76 (0,55 - 1,05) p-значениев — 0,0489 Вероятность выживания через 12 месяцевг, % (95% ДИ) — 83,5 (77,0 - 88,3) — 78,4 (71,3 - 83,9) Вероятность выживания через 18 месяцевг, % (95% ДИ) — 71,5 (64,0 - 77,7) — 66,6 (58,8 - 73,2) Вероятность выживания через 48 месяцевг, % (95% ДИ) — 56,6 (48,3 - 64,1) — 49,1 (40,5 - 57,1) Частота объективного ответа (по оценке НРЭ) Частота объективного ответа, % (95% ДИ) — 74 % (67 - 81) — 45 %д (37 - 53) p-значениее — < 0,0001 Длительность ответа Месяцыж (95% ДИ) — 11,3 (8,1- 13,8) — 5,3 (4,1-5,8) Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, англ. Hazard Ration (HR), НРЭ — независимая рентгенологическая экспертиза, N/n — количество пациентов, НД — не достигнуто, ВБП — выживаемость без прогрессирования, ЧОО — частота объективного ответа, ОВ — общая выживаемость. *ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа основаны на дате завершения сбора данных 30 ноября 2013 г.; ОВ основана на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 г. и медиане времени последующего наблюдения приблизительно 46 месяцев. а.Медиана ВБП составила 6,9 месяца (95% ДИ: 6,6–8,3) для пеметрекседа/цисплатина (ОР = 0,49; p-значение < 0,0001 при сопоставлении кризотиниба с пеметрекседом/цисплатином) и 7,0 месяца (95% ДИ: 5,9–8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (ОР = 0,45; p-значение < 0,0001 при сопоставлении кризотиниба с пеметрекседом/карбоплатином). б. На основании стратифицированного анализа пропорциональной регрессии рисков Кокса. в. На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-стороннее). г. Обновлено на основании заключительного анализа ОВ. Результаты анализа ОВ не были скорректированы с учетом возможных искажающих эффектов перехода на другую терапию (144 [84%] пациента в группе химиотерапии получали последующее лечение кризотинибом). д.ЧОО составляла 47 % (95% ДИ: 37–58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение < 0,0001 при сопоставлении с кризотинибом) и 44 % (95% ДИ: 32–55) для пеметрекседа/карбоплатина (p-значение < 0,0001 при сопоставлении с кризотинибом). е. На основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля — Гензеля (2-стороннее). ж.Оценка по методу Каплана — Мейера. Время (месяцы)Время (месяцы)Отношение рисков = 0,4595% ДИ: 0,35–0,60p < 0,0001Отношение рисков = 0,4595% ДИ: 0,35–0,60p < 0,0001КСАЛКОРИ (N = 172)Медиана 10,9 месяцаХимиотерапия (N = 171)Медиана 7,0 месяцаКСАЛКОРИ (N = 172)Медиана 10,9 месяцаХимиотерапия (N = 171)Медиана 7,0 месяцаКол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияКол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияРисунок 1.Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (по оценке НРЭ) по группам лечения в рандомизированном исследовании 1014 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение Вероятность выживания без прогрессирования (%)Вероятность выживания без прогрессирования (%)Сокращения: ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов, p — pзначение. Рисунок 2. Кривые Каплана — Мейера для ОВ по группам лечения в рандомизированном исследовании 1014 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение КСАЛКОРИ (N = 172)Медиана не достигнутаХимиотерапия (N = 171)Медиана 47,5 месяцаКСАЛКОРИ (N = 172)Медиана не достигнутаХимиотерапия (N = 171)Медиана 47,5 месяцаОтношение рисков = 0,7695% ДИ: 0,55 –1,05p = 0,0489Отношение рисков = 0,7695% ДИ: 0,55 –1,05p = 0,0489Кол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияКол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияВремя (месяцы)Время (месяцы)Вероятность выживания (%)Вероятность выживания (%)Сокращения: ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов, p — pзначение. У пациентов, ранее получавших лечение по поводу метастазов в головном мозге, которых было подтверждено на исходном уровне, медиана времени до прогрессирования интракраниальных опухолевых очагов (ВДПО-ИК) составляла 15,7 месяца в группе кризотиниба (N = 39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N = 40) (ОР = 0,45 [95% ДИ: 0,19–1,07]; 1-стороннее p-значение = 0,0315). У пациентов без метастазов в головном мозге на исходном уровне медиана ВДПО-ИК не была достигнута ни в группе кризотиниба (N = 132), ни в группе химиотерапии (N = 131) (ОР = 0,69 [95% ДИ: 0,33–1,45]; 1-стороннее pзначение = 0,1617). Информация о симптомах и общем качестве жизни (КЖ), полученная от пациентов, была собрана с помощью опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля, предназначенного для пациентов со злокачественными новообразованиями в легких (EORTC QLQ-LC13). В общей сложности 166 пациентов в группе кризотиниба и 163 пациента в группе химиотерапии заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и LC13 на исходном уровне и по меньшей мере 1 раз после посещения на исходном уровне. В группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии наблюдалось более значимое улучшение общего КЖ (итоговая разница изменений относительно результатов на исходном уровне составляла 13,8; pзначение < 0,0001). Время до ухудшения (ВДУ) было предварительно задано как первый случай увеличения результатов относительно исходного уровня на 10 баллов или выше по таким симптомам, как боль в грудной клетке, кашель или одышка, в соответствии с опросником EORTC QLQ-LC13. Кризотиниб улучшал симптоматику, значимо увеличивая ВДУ в сравнении с группой химиотерапии (медиана 2,1 в сравнении с 0,5 месяцами; ОР = 0,59; 95% ДИ: 0,45–0,77; логранговое 2стороннее pзначение с поправкой Хохберга = 0,0005). Пациенты с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее получавшие лечение: рандомизированное исследование 1007 фазы 3 Эффективность и безопасность кризотиниба при лечении пациентов с ALKположительным метастатическим НМРЛ, ранее получавших системную терапию по поводу распространенного заболевания, была продемонстрирована в международном рандомизированном открытом исследовании 1007. Популяция для полного анализа включала 347 пациентов с распространенным ALKположительным НМРЛ, диагноз которого был поставлен посредством FISH до рандомизации. В группу кризотиниба было рандомизировано сто семьдесят три (173) пациента, а в группу химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел) было рандомизировано 174 пациента. Демографические характеристики и характеристики заболевания общей исследуемой популяции были следующими: 56 % — женщины, медианный возраст 50 лет, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (39 %) или 1 (52 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 45 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 33 % курили в прошлом и 63 % никогда не курили, у 93 % пациентов были метастазы, а у 93 % пациентов гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома. На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать назначенную терапию и после определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, если считалось, что эта терапия приносит пациенту клиническую пользу. Пятьдесят восемь из 84 (69 %) пациентов, получавших кризотиниб, и 17 из 119 (14 %) пациентов, получавших химиотерапию, продолжили получать терапию в течение не менее 3 недель после объективно диагностированного прогрессирования заболевания. Пациенты, рандомизированные в группу химиотерапии, могли перейти на получение кризотиниба в случае определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания, подтвержденного НРЭ. Кризотиниб значимо продлевал ВБП, что являлось первичной целью исследования, по сравнению с химиотерапией в соответствии с оценкой НРЭ. Благоприятный эффект кризотиниба в отношении ВБП наблюдался во всех подгруппах, выделенных на основании исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, статус курильщика, время с момента постановки диагноза, оценка общего состояния по шкале ECOG, наличие метастазов в головной мозг и предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR. Данные по эффективности, полученные в исследовании 1007, обобщены в таблице 5, а кривые Каплана — Мейера для ВБП и ОВ показаны на рисунках 3 и 4, соответственно. Таблица 5. Результаты по эффективности, полученные в ходе рандомизированного исследования 1007 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших лечение* Параметр ответа — Кризотиниб N = 173 — Химиотерапия N = 174 Выживаемость без прогрессирования (по оценке НРЭ) Количество событий n (%) — 100 (58 %) — 127 (73 %) Тип события, n (%) Прогрессирующее заболевание — 84 (49 %) — 119 (68 %) Летальный исход без объективного прогрессирования — 16 (9 %) — 8 (5 %) Медиана ВБП, месяцы (95% ДИ) — 7,7 (6,0 - 8,8) — 3,0а (2,6 - 4,3) ОР (95% ДИ)б — 0,49 (0,3 - 0,64) p-значениев — < 0,0001 Общая выживаемостьг Количество летальных исходов, n (%) — 116 (67 %) — 126 (72 %) Медиана ОВ, месяцы (95% ДИ) — 21,7 (18,9 - 30,5) — 21,9 (16,8 - 26,0) ОР (95% ДИ)б — 0,85 (0,66 - 1,10) p-значениев — 0,1145 Вероятность выживания через 6 месяцевд, % (95% ДИ) — 86,6 (80,5 - 90,9) — 83,8 (77,4 - 88,5) Вероятность выживания через 1 годд, % (95% ДИ) — 70,4 (62,9 - 76,7) — 66,7 (59,1- 73,2) Частота объективного ответа (по оценке НРЭ) Частота объективного ответа, % (95% ДИ) — 65 % (58 - 72) — 20 %е (14 - 26) p-значениеж — < 0,0001 Длительность ответа Медианад, месяцы (95% ДИ) — 7,4 (6,1- 9,7) — 5,6 (3,4 - 8,3) Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, англ. Hazard Ratio (HR), НРЭ — независимая рентгенологическая экспертиза, N/n — количество пациентов, ВБП — выживаемость без прогрессирования, ЧОО — частота объективного ответа, ОВ — общая выживаемость. *ВБП, частота объективного ответа и длительность ответа основаны на дате завершения сбора данных 30 марта 2012 г.; ОВ основана на дате завершения сбора данных 31 августа 2015 г. Медиана ВБП составила 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8–5,7) для пеметрекседа (ОР = 0,59; p-значение = 0,0004 при сопоставлении кризотиниба с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6–4,0) для доцетаксела (ОР = 0,30; pзначение < 0,0001 при сопоставлении кризотиниба с доцетакселом). На основании стратифицированного анализа пропорциональной регрессии рисков Кокса. На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-стороннее). Обновлено на основании заключительного анализа ОВ. Результаты анализа ОВ не были скорректированы с учетом возможных искажающих эффектов перехода на другую терапию (154 (89 %) пациента впоследствии получали терапию кризотинибом). Оценка по методу Каплана — Мейера. ЧОО составляла 29 % (95% ДИ: 21–39) для пеметрекседа (p-значение < 0,0001 при сопоставлении с кризотинибом) и 7 % (95% ДИ: 2–16) для доцетаксела (p-значение < 0,0001 при сопоставлении с кризотинибом). На основании стратифицированного критерия Кохрана — Мантеля — Гензеля (2-стороннее). Рисунок 3.Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (по оценке НРЭ) по группам лечения в рандомизированном исследовании 1007 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших лечение Кол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияКол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияВероятность выживания без прогрессирования (%)Вероятность выживания без прогрессирования (%)КСАЛКОРИ (N = 173)Медиана 7,7 месяцаХимиотерапия (N = 174)Медиана 3,0 месяцаКСАЛКОРИ (N = 173)Медиана 7,7 месяцаХимиотерапия (N = 174)Медиана 3,0 месяцаВремя (месяцы)Время (месяцы)Отношение рисков = 0,4995% ДИ: 0,37–0,64p < 0,0001Отношение рисков = 0,4995% ДИ: 0,37–0,64p < 0,0001 Сокращения: ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов, p — pзначение. Рисунок 4.Кривые Каплана — Мейера для общей выживаемости по группам лечения в рандомизированном исследовании 1007 фазы 3 (популяция для полного анализа) у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших лечение КСАЛКОРИ (N = 173)Медиана 21,7 месяцаХимиотерапия (N = 174)Медиана 21,9 месяцаКСАЛКОРИ (N = 173)Медиана 21,7 месяцаХимиотерапия (N = 174)Медиана 21,9 месяцаОтношение рисков = 0,8595% ДИ: 0,66–1,10p < 0,1145Отношение рисков = 0,8595% ДИ: 0,66–1,10p < 0,1145Время (месяцы)Время (месяцы)Вероятность выживания (%) Вероятность выживания (%) Кол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапияКол-во подверженных риску:КСАЛКОРИХимиотерапия Сокращения: ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов, p — pзначение. В рандомизированное исследование 1007 фазы 3 были включены 52 пациента, принимавших кризотиниб, и 57 пациентов, получавших химиотерапию, которые ранее получали или не получали лечение по поводу бессимптомных метастазов в головной мозг. Частота контроля внутричерепного заболевания (ЧКВЗ) на неделе 12 составляла 65 % и 46 % в группе кризотиниба и в группе химиотерапии соответственно. Информация о симптомах и общем КЖ, полученная от пациентов, была собрана с помощью опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля, предназначенного для пациентов со злокачественными новообразованиями в легких (EORTC QLQ-LC13), на исходном уровне (день 1 цикла 1) и в день 1 каждого последующего цикла терапии. В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии заполнили опросники EORTC QLQ-C30 и LC13 на исходном уровне и по меньшей мере 1 раз после посещения на исходном уровне. Кризотиниб улучшал симптоматику, значимо увеличивая время до ухудшения (медиана 4,5 месяца в сравнении с 1,4 месяца) у пациентов, сообщавших о боли в грудной клетке, одышке или кашле, по сравнению с химиотерапией (ОР 0,50; 95% ДИ: 0,37–0,66; логранговое p-значение с поправкой Хохберга < 0,0001). Кризотиниб продемонстрировал значимо более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с химиотерапией в отношении алопеции (циклы со 2 по 15; pзначение < 0,05), кашля (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,0001), одышки (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,0001), кровохарканья (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,05), боли в руке или плече (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,0001), боли в грудной клетке (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,0001) и боли в других частях тела (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,05). Кризотиниб привел к значимо меньшему ухудшению периферической нейропатии относительно исходного уровня (циклы с 6 по 20; pзначение < 0,05), дисфагии (циклы с 5 по 11; pзначение < 0,05) и стоматита (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,05) по сравнению с химиотерапией. В целом кризотиниб был полезен для общего улучшения качества жизни, при этом в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии наблюдалось значимо более выраженное улучшение относительно исходного уровня (циклы со 2 по 20; pзначение < 0,05). Исследования с одной группой с участием пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ Применение кризотиниба в виде монотерапии при лечении распространенного ALK-положительного НМРЛ изучалось в 2 международных исследованиях с одной группой (исследования 1001 и 1005). Из включенных в эти исследования пациентов, описанные ниже пациенты ранее получали системную терапию местнораспространенного или метастатического заболевания. Первичной конечной точкой оценки эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЧОО) согласно RECIST. В исследование 1001 на момент завершения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО было в общей сложности включено 149 пациентов с распространенным ALKположительным НМРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее уже получавших лечение по поводу распространенного ALKположительного НМРЛ. Демографические характеристики и характеристики заболевания были следующими: 50 % — женщины, медианный возраст 51 год, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 (32 %) или 1 (55 %), 61 % принадлежал к европеоидной расе и 30 % были азиатского происхождения, менее 1 % курили во время проведения исследования, 27 % курили в прошлом и 72 % никогда не курили, у 94 % пациентов были метастазы, а у 98 % гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели. В исследовании 1005 на момент завершения сбора данных для анализа ВБП и ЧОО терапию кризотинибом проходили в общей сложности 934 пациента с распространенным ALK-положительным НМРЛ. Демографические характеристики и характеристики заболевания были следующими: 57 % — женщины, медианный возраст 53 года, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0/1 (82 %) или 2/3 (18 %), 52 % принадлежали к европеоидной расе и 44 % были азиатского происхождения, 4 % курили во время проведения исследования, 30 % курили в прошлом и 66 % никогда не курили, у 92 % пациентов были метастазы, а у 94 % гистологический тип опухоли был определен как аденокарцинома. Медиана продолжительности лечения таких пациентов составляла 23 недели. На усмотрение исследователя пациенты могли продолжать терапию и после определенного по критериям RECIST прогрессирования заболевания. Семьдесят семь из 106 пациентов (73 %) продолжали получать лечение кризотинибом в течение не менее 3 недель после объективно диагностированного прогрессирования заболевания. Данные по эффективности, полученные в исследованиях 1001 и 1005, представлены в таблице 6. Таблица 6. Результаты оценки эффективности лечения распространенного ALK-положительного НМРЛ, полученные в исследованиях 1001 и 1005 Параметр эффективности — Исследование 1001 — Исследование 1005 N = 125а — N = 765а Частота объективного ответаб [% (95% ДИ)] — 60 (51 - 69) — 48 (44 - 51) Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недели — 7,9 (2,1 - 39,6) — 6,1 (3 - 49) Длительность ответав [медиана (95% ДИ)], недели — 48,1 (35,7 - 64,1) — 47,3 (36 - 54) Выживаемость без прогрессированияв [медиана (95%)], месяцы — 9,2 (7,3 - 12,7) — 7,8 (6,9 - 9,5)г N = 154д — N = 905д Количество летальных исходов, n (%) — 83 (54 %) — 504 (56 %) Общая выживаемостьв [медиана (95% ДИ)], месяцы — 28,9 (21,1 - 40,1) — 21,5 (19,3 - 23,6) Сокращения: ДИ — доверительный интервал, N/n — количество пациентов, ВБП — выживаемость без прогрессирования. а. На дату завершения сбора данных — 1 июня 2011 г. (исследование 1001) и 15 февраля 2012 г. (исследование 1005). б. Ответ невозможно было оценить у трех пациентов в исследовании 1001 и у 42 пациентов в исследовании 1005. в. Оценка по методу Каплана — Мейера. г. Данные по ВБП в исследовании 1005 включали 807 пациентов из популяции для анализа безопасности, у которых диагноз был установлен методом FISH (дата завершения сбора данных — 15 февраля 2012 г.). д. На дату завершения сбора данных — 30 ноября 2013 г. Распространенный ROS1-положительный НМРЛ Применение кризотиниба в виде монотерапии для лечения распространенного ROS1-положительного НМРЛ изучалось в многоцентровом международном исследовании 1001 с одной группой. В общей сложности в исследование на момент завершения сбора данных были включены 53 пациента с распространенным ROS1положительным НМРЛ, в число которых входили 46 ранее получавших лечение пациентов с распространенным ROS1положительным НМРЛ и ограниченное количество пациентов (N = 7), не получавших ранее системной терапии. Первичной конечной точкой оценки эффективности была ЧОО согласно критериям RECIST. Вторичные конечные точки включали время до ответа опухоли (ВДОО), длительность ответа (ДО), ВБП и ОВ. Пациенты получали кризотиниб в дозе 250 мг перорально два раза в сутки. Демографические характеристики были следующими: 57 % — женщины, медианный возраст 55 лет, оценка общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне 0 или 1 (98 %) или 2 (2 %), 57 % принадлежали к европеоидной расе и 40 % были азиатского происхождения, 25 % курили в прошлом и 75 % никогда не курили. Характеристики заболевания были следующими: у 94 % пациентов — метастатическое заболевание, у 96 % пациентов гистологический тип опухоли был классифицирован как аденокарцинома, и 13 % не получали ранее системной терапии по поводу метастатического заболевания. В исследование 1001 включали только пациентов с распространенным ROS1положительным НМРЛ. У большинства пациентов ROS1положительный НМРЛ был диагностирован методом FISH. Медиана продолжительности лечения составляла 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0- 35,9). Было зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответа, что соответствовало ЧОО 72 % (95% ДИ: 58 %- 83 %). Медиана ДО составляла 24,7 месяцев (95% ДИ: 15,2- 45,3). В течение первых 8 недель лечения был достигнут показатель 50 % пациентов с объективным ответом опухоли на лечение. Медиана ВБП на момент завершения сбора данных составляла 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2- 39,1). Медиана общей выживаемости на момент завершения сбора данных составляла 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3, НД). Данные по эффективности, полученные у пациентов с распространенным ROS1-положительным НМРЛ в исследовании 1001, приведены в таблице 7. Таблица 7.Результаты оценки эффективности лечения распространенного ROS1-положительного НМРЛ, полученные в исследовании 1001 Параметр эффективности — Исследование 1001 N = 53а Частота объективного ответа (% (95% ДИ)) — 72 (58 - 83) Время до ответа опухоли [медиана (диапазон)], недели — 8 (4 - 104) Длительность ответаб (медиана (95% ДИ)), месяцы — 24,7 (15,2 - 45,3) Выживаемость без прогрессированияб (медиана (95% ДИ)), месяцы — 19,3 (15,2 - 39,1) ОВб [медиана (95% ДИ)], месяцы — 51,4 (29,3 - НД) Сокращения: ДИ — доверительный интервал, N — количество пациентов, НД — не достигнуто, ОВ – общая выживаемость. ОВ основана на медиане времени последующего наблюдения приблизительно 63 месяца. а. На дату завершения сбора данных — 30 июня 2018 г. б. Оценка по методу Каплана — Мейера. Гистологически подтвержденное отсутствие аденокарциномы Двадцать один пациент, ранее не получавший лечение, и 12 пациентов, ранее получавшие лечение по поводу распространенного ALKположительного НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа, были включены в рандомизированные исследования 1014 и 1007 фазы 3, соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малочисленны, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один пациент с ПКК не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 и ни один пациент с ПКК не был включен в исследование 1014 из-за использования пеметрекседа в качестве препарата сравнения. Данные получены на основании поддающихся оценке ответов у 45 пациентов, ранее получавших лечение по поводу НМРЛ неаденокарциномного типа (в том числе 22 пациентов с ПКК) в исследовании 1005. Частичные ответы наблюдались у 20 из 45 пациентов с НМРЛ неаденокарциномного типа при ЧОО на уровне 44 % и у 9 из 22 пациентов с ПКК НМРЛ при ЧОО на уровне 41 %; оба показателя ниже, чем ЧОО, наблюдавшаяся в исследовании 1005 (54 %) у всех пациентов. Повторная терапия кризотинибом Данные по безопасности и эффективности повторного применения кризотиниба у пациентов, получавших кризотиниб в предшествующих линиях терапии, отсутствуют. Пожилые пациенты Из 171 пациента с ALKположительным НМРЛ, получавшего кризотиниб в рандомизированном исследовании 1014 фазы 3, 22 (13 %) были в возрасте 65 лет или старше, а из 109 пациентов с ALKположительным НМРЛ, получавших кризотиниб в результате перехода в данную группу терапии из группы химиотерапии, 26 (24 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 172 ALKположительных пациентов, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 1007 фазы 3, 27 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше. Из 154 и 1063 пациентов с ALKположительным НМРЛ в исследованиях с одной группой 1001 и 1005, 22 (14 %) и 173 (16 %) были в возрасте 65 лет или старше, соответственно. Частота нежелательных реакций у пациентов с ALKположительным НМРЛ была в целом сопоставима у пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет, за исключением отека и запора, о которых сообщалось чаще (разница составляла ≥ 15 %) в исследовании 1014 у пациентов в возрасте 65 лет, получавших кризотиниб. Пациентов в возрасте > 85 лет или старше в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 1007 и 1014 фазы 3 и в исследовании 1005 с одной группой не было. Из 154 пациентов в исследовании 1001 с одной группой один пациент с ALKположительным НМРЛ был в возрасте > 85 лет (см. также разделы 4.2. и 5.2.). Из 53 пациентов с ROS1положительным НМРЛ в исследовании 1001 с одной группой 15 (28 %) пациентов были в возрасте 65 лет или старше. ROS1положительные пациенты в возрасте > 85 лет в исследовании 1001 отсутствовали. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам (The European Medicines Agency (EMA)) не требует предоставлять результаты исследований кризотиниба во всех субпопуляциях пациентов детского возраста с НМРЛ (сведения о применении у детей см. в разделе 4.2).

Лечение препаратом Ксалкори® должно начинаться и осуществляться строго под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов. Тестирование на наличие транслокаций ALK и ROS1 Для отбора пациентов для лечения препаратом Ксалкори® необходим точный и валидированный метод выявления транслокаций генов ALK или ROS1, который позволит избежать ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов анализа. ALK или ROS1-положительный статус НМРЛ должен быть установлен до начала терапии препаратом Ксалкори®. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей опыт в проведении такого исследования (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Режим дозирования Рекомендуемый режим дозирования препарата Ксалкори® - 250 мг два раза в сутки (суточная доза 500 мг) в течение длительного времени. Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен принять препарат, как только вспомнит об этом, но не позднее, чем за 6 часов до приема следующей дозы - в этом случае пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать 2 дозы сразу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Коррекция дозы препарата В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже • Первое снижение дозы: Ксалкори® 200 мг 2 раза в сутки • Второе снижение дозы: Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки • Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки Рекомендации по снижению дозы для гематологической и негематологической токсичности представлены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2, соответственно. Таблица 1. Изменение дозы препарата Ксалкори® - гематологическая токсичность а, б Степень тяжести по CTCAE в — Режим дозирования препарата Ксалкори® 3-я степень — Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить по той же схеме дозирования 4-я степень — Прекратить прием до восстановления до ≤ 2-й степени, затем возобновить в следующей более низкой дозе г, д • за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями). • для пациентов с нейтропенией и лейкопенией. • критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального Института Онкологии США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events). • в случае рецидива следует приостановить прием препарата до выздоровления до степени ≤ 2, затем возобновить прием в дозе 250 мг один раз в сутки. В случае дальнейшего рецидива 4-й степени тяжести препарат Ксалкори® следует отменить. • для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки. Таблица 2. Изменение дозы препарата Ксалкори® - негематологическая токсичность Степень тяжести по CTCAE a — Режим дозирования препарата Ксалкори® Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3-й или 4-й степени при уровне общего билирубина ≤ 1-й степени — Приостановить прием до ≤ 1-й степени выздоровления или до исходного уровня, затем возобновить в дозе 250 мг один раз в сутки с ее увеличением до 200 мг два раза в сутки при клинической переносимости б, в Повышение уровня АЛТ или АСТ 2-й, 3-й или 4-й степени с одновременным повышением уровня общего билирубина 2-й, 3-й или 4-й степени (при отсутствии холестаза или гемолиза) — Полная отмена препарата Ксалкори® Пневмонит/интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) любой степени — Временно прекратить прием препарата при подозрении на пневмонит/ИБЛ и полностью отменить его при подтверждении пневмонита/ИБЛ, связанных с лечением г Удлинение интервала QTc 3-й степени — Приостановить до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени, определить уровень электролитов и откорректировать его при необходимости, а затем возобновить терапию в следующей более низкой дозе б, в Удлинение интервала QTc 4-й степени — Полная отмена препарата Ксалкори® Брадикардия 2-й или 3-й степени тяжести г, д Симптоматическая брадикардия, может быть тяжелой и значимой с медицинской точки зрения, показано медицинское вмешательство — Приостановить прием препарата Ксалкори® до уменьшения степени тяжести до ≤ 1-й степени тяжести или до восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Оценить сопутствующие лекарственные препараты, которые способны вызывать брадикардию, также как и антигипертензивные препараты. При выявлении способствовавшего возникновению брадикардии сопутствующего лекарственного препарата и его отмене или коррекции дозы возобновить прием кризотиниба в предыдущей дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен, или применение способствовавших возникновению брадикардии сопутствующих лекарственных препаратов не прекращено, или их доза не скорректирована, возобновить применение кризотиниба в уменьшенной дозев после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более. Брадикардия 4-й степени тяжести г, д, е Опасные для жизни последствия, показано неотложное вмешательство — Полностью отменить кризотиниб, если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат не выявлен. Если способствовавший возникновению брадикардии сопутствующий лекарственный препарат выявлен, и его прием прекращен или его доза скорректирована, возобновить прием кризотиниба в дозе 250 мг один раз в суткив после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤ 1-й степени тяжести или после восстановления частоты сердечных сокращений до 60 уд./мин или более с осуществлением частого наблюдения. Зрительное расстройство 4-й степени (потеря зрения) — Прекратить применение кризотиниба на время оценки тяжелого нарушения зрения • критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального Института Онкологии США (NCI — National Cancer Institute). • следует полностью приостановить прием препарата Ксалкори® в случае дальнейшего рецидива ≥ 3-й степени тяжести. • для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки. • cм. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении». • частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд./мин) • полная отмена препарата в связи с рецидивом. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность препарата Ксалкори® у детей не установлена. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Коррекция начальной дозы препарата не требуется. Пациенты c печеночной недостаточностью Кризотиниб интенсивно метаболизируется в печени. Кризотиниб при нарушении функции печени должен применяться с осторожностью. Основываясь на классификации Национального Института Онкологии (НИО) для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (АСТ > ВГН и общий билирубин ≤ ВГН или АСТ и общий билирубин > ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН) коррекция начальной дозы кризотиниба не требуется. Для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (АСТ и общий билирубин > 1,5 раза относительно ВГН и ≤ 3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 200 мг два раза в сутки. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (АСТ и общий билирубин > 3 раза относительно ВГН) рекомендованная начальная доза составляет 250 мг один раз в сутки. Коррекция дозы кризотиниба в соответствии с классификацией Чайлд-Пью не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с нарушением функции почек легкой (60 ≤ КлКр < 90 мл/мин) и умеренной степени (30 ≤ КлКр < 60 мл/мин) коррекцию начальной дозы препарата проводить не рекомендуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр < 30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может быть повышена. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, необходимо изменить дозу препарата Ксалкори® до 250 мг внутрь один раз в сутки. После, как минимум, 4-х недель лечения доза препарата может быть увеличена до 200 мг два раза в сутки, исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Способ применения Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, предпочтительно с водой, их не следует раздавливать, растворять или открывать. Препарат Ксалкори® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Следует исключить грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это повышает концентрацию препарата Ксалкори® в плазме, также следует исключить прием зверобоя, так как он снижает концентрацию кризотиниба в плазме крови. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Ваши действия в этом случае зависят от того, сколько времени осталось до приема следующей дозы. • Если до приема следующей дозы осталось 6 часов или более, примите пропущенную капсулу, как только вспомните о ней. Затем примите следующую капсулу в обычное время. • Если до приема следующей дозы осталось менее 6 часов, не принимайте пропущенную капсулу. Затем примите следующую капсулу в обычное время. Сообщите врачу о пропущенном приеме во время следующего визита. Не следует принимать двойную дозу (две капсулы сразу), чтобы восполнить пропущенную дозу. Если после приема препарата Ксалкори® у Вас была рвота, не используйте дополнительную дозу, а просто примите следующую дозу в обычное время. Указание на наличие риска симптомов отмены • Важно принимать препарат Ксалкори® каждый день, в течение срока, назначенного врачом. Если Вы не можете принимать препарат как назначено или чувствуете, что он Вам больше не нужен, сразу же обратитесь к своему врачу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь с врачом.

Гиперчувствительность к действующему веществу (кризотинибу) или к любому из вспомогательных веществ.

• Этот препарат, как и все другие лекарственные препараты, может вызывать побочные эффекты, хотя и не у всех пациентов. В случае возникновения каких-либо побочных эффектов, обратитесь к врачу. Это касается также возможных побочных эффектов, не перечисленных в данном листке-вкладыше. Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. При появлении любых из перечисленных ниже серьезных побочных эффектов (см. также раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), следует немедленно обратиться к врачу. • Печеночная недостаточность Сразу же сообщите врачу, если Вы чувствуете усталость сильнее, чем обычно, если у Вас пожелтела кожа или белки глаз, моча стала темной или коричневой (цвета чая), если у Вас имеется тошнота, рвота или снижение аппетита, боль в правой стороне живота, зуд, или у вас легче, чем обычно, появляются синяки. Врач может провести анализ крови для проверки функции печени, и, если результаты отклоняются от нормы, может принять решение о снижении дозы препарата Ксалкори® или прекращении терапии. • Интерстициальная болезнь легких/пневмонит Сразу же сообщите своему врачу, если Вас беспокоит затрудненное дыхание, особенно если оно сопровождается кашлем или повышением температуры. • Снижение количества лейкоцитов (включая нейтрофилы) Сразу же сообщите врачу, если у Вас поднялась температура или развилась инфекция. Ваш врач может провести анализ крови, и, если результаты отклоняются от нормы, может принять решение о снижении дозы препарата Ксалкори®. • Головокружение, обморок или дискомфорт в грудной клетке Сразу же сообщите своему врачу, если у Вас возникли эти симптомы, которые могут быть признаками изменения электрической активности (видны на электрокардиограмме) или ритма сердца. Ваш врач может назначить проведение электрокардиографии, чтобы убедиться в отсутствии у Вас проблем с сердцем во время лечения препаратом Ксалкори®. • Полная или частичная потеря зрения в одном или обоих глазах Сразу же сообщите лечащему врачу о потере или ухудшении зрения, например, об ухудшении зрения в одном или обоих глазах. Лечащий врач может прекратить лечение препаратом Ксалкори® и направить Вас к офтальмологу. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Системно-органный класс — Очень часто — Часто — Нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Нейтропенияа (22 %) Анемияб (15 %) Лейкопенияв (15 %) Нарушения обмена веществ и питания — Пониженный аппетит (30 %) — Гипофосфатемия (6 %) Нарушения со стороны нервной системы — Нейропатияг (25 %) Дисгевзия (21 %) Нарушения со стороны органа зрения — Нарушение зренияд (63 %) Нарушения со стороны сердца — Головокружениее (26 %) Брадикардияж (13 %) — Сердечная недостаточностьз (1 %) Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (4 %) Обморок (3 %) Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Интерстициальная болезнь легкихи (3 %) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Рвота (51 %) Диарея (54 %) Тошнота (57 %) Запор (43 %) Боль в животек (21 %) — Эзофагитл (2 %) Диспепсия (8 %) — Перфорация желудочно-кишечного трактам (< 1 %) Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Повышение уровня трансаминазн (32 %) — Повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови (7 %) — Печеночная недостаточность (< 1 %) Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — Сыпь (13 %) — Фоточувствительность (< 1 %) Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Киста почкио (3 %) Повышенный уровень креатинина в кровип (8 %) — Острая почечная недостаточность (< 1 %) Почечная недостаточность (< 1 %) Общие расстройства и нарушения в месте введения — Отекр (47 %) Повышенная утомляемость (30 %) Лабораторные и инструментальные данные — Пониженный уровень тестостерона в кровис (2 %) — Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови (< 1 %)* Термины для явлений, имеющих одинаковый механизм развития или представляющих собой одно и то же состояние или заболевание, были сгруппированы вместе и зарегистрированы в рамках одной нежелательной реакции. Термины, имеющие отношение к соответствующей нежелательной реакции, указаны в скобках, как представлено ниже. * Анализ на креатинфосфокиназу не был стандартным лабораторным исследованием в клинических исследованиях кризотиниба. • Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, пониженное количество нейтрофилов). • Анемия (анемия, пониженный уровень гемоглобина, гипохромная анемия). • Лейкопения (лейкопения, снижение количества лейкоцитов). • Нейропатия (чувство жжения, дизестезия, чувство ползания мурашек по телу, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, гипотония, нарушение двигательной функции, мышечная атрофия, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущение жжения кожи). • Нарушение зрения (диплопия, ореол вокруг источника света, светобоязнь, фотопсия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения, яркость зрительного восприятия, нарушение зрения, зрительная персеверация, плавающие помутнения стекловидного тела). • Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние). • Брадикардия (брадикардия, уменьшение частоты сердечных сокращений, синусовая брадикардия). • Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких). Ранее было продемонстрировано, что у 19% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдалась сердечная недостаточность любой степени тяжести, у 8 пациентов (0,5%) была 3-я или 4-я степень, а у 3 пациентов (0,2%) наступил летальный исход. • Интерстициальная болезнь легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальная болезнь легких, пневмонит). • Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность живота при пальпации). • Эзофагит (эзофагит, язва пищевода). • Перфорация органов желудочно-кишечного тракта (перфорация органов желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстого кишечника). • Повышенные уровни трансаминаз (повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы, повышенный уровень печеночных ферментов, нарушение функции печени, нарушение показателей функциональных проб печени, повышенные уровни трансаминаз). • Киста почки (абсцесс почки, киста почки, кровотечение кисты почки, инфекция кисты почки). • Повышение уровня креатинина в крови (повышение уровня креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина). • Отек (отек лица, генерализованный отек, местное опухание, местный отек, отек, периферический отек, периорбитальный отек). • Снижение уровня тестостерона в крови (пониженный уровень тестостерона в крови, гипогонадизм, вторичный гипогонадизм). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

• Лечение передозировки препарата заключается в проведении общих поддерживающих мер. Антидота для препарата Ксалкори® не существует.

Оценка статуса экспрессии ALK и ROS1 При оценке статуса экспрессии ALK или ROS1 у пациента важно, чтобы была выбрана хорошо валидизированная и надежная методика, которая позволит избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов анализа. Гепатотоксичность У пациентов, получавших лечение кризотинибом, наблюдались случаи гепатотоксичности, вызванной приемом препарата (в некоторых случаях с летальным исходом). Биохимические показатели функции печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует определять один раз в неделю в течение первых 2 месяцев терапии, а затем - один раз в месяц и по клиническим показаниям, а также чаще при повышении показателей до 2-й, 3-й или 4-й степени. Сведения о ведении пациентов с повышением уровня трансаминаз см. в разделе «Режим дозирования». Интерстициальная болезнь легких/пневмонит У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, может развиваться тяжелая, угрожающая жизни или летальная интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. Необходимо контролировать состояние пациентов с легочными симптомами, указывающими на интерстициальную болезнь легких/пневмонит. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких/пневмонит лечение препаратом Ксалкори® должно быть приостановлено. Лекарственные ИБЛ/пневмонит следует рассматривать в качестве возможного диагноза при дифференциальной диагностике у пациентов со следующими схожими с ИБЛ состояниями: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазия. Следует исключить другие возможные причины возникновения ИБЛ/пневмонита, и, если у пациента диагностированы ИБЛ/пневмонит, связанные с лечением, лечение препаратом Ксалкори® должно быть полностью прекращено (см. раздел «Режим дозирования»). Удлинение интервала QT У пациентов, получавших кризотиниб (см. раздел «Режим дозирования»), наблюдалось удлинение интервала QTс, которое может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes)) или внезапной смерти. Пользу и потенциальный риск лечения кризотинибом следует учитывать перед началом терапии у пациентов с изначально присутствующей брадикардией, наличием удлинения или предрасположенностью к удлинению интервала QTс в анамнезе, у пациентов, одновременно принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, и у пациентов с имеющейся болезнью сердца, брадикардией и (или) нарушениями электролитного обмена. Препарат Ксалкори® следует с осторожностью применять у таких пациентов, и при его применении требуется регулярное проведение электрокардиографии (ЭКГ), определение уровней электролитов и контроль функции почек. При использовании препарата Ксалкори® следует провести ЭКГ и определить уровни электролитов (например, кальция, магния и калия) непосредственно перед приемом первой дозы препарата, а также рекомендуется периодически проводить ЭКГ и определять уровни электролитов, особенно в начале лечения при наличии рвоты, диареи, обезвоживания или нарушении функции почек. При необходимости проводят коррекцию уровней электролитов. При удлинении интервала QTc на 60 мсек или более относительно исходного уровня, если при этом QTc составляет < 500 мсек, следует приостановить прием кризотиниба и обратиться за рекомендациями к кардиологу. Если интервал QTc составляет 500 мсек или более, необходимо немедленно обратиться за рекомендациями к кардиологу (см. раздел «Режим дозирования»). Брадикардия Брадикардия любой причинной обусловленности отмечалась у 13 % пациентов, получавших кризотиниб. У пациентов, принимающих препарат Ксалкори®, может развиться симптоматическая брадикардия (например, обморок, головокружение и гипотензия). Полный эффект кризотиниба на частоту сердечных сокращений с ее урежением может не развиваться, пока не пройдет несколько недель после начала терапии. Следует во всех возможных случаях избегать применения кризотиниба в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию (например, бета-блокаторами, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, клонидином и дигоксином), поскольку это увеличивает риск развития симптоматической брадикардии. Необходимо регулярно определять частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случаях бессимптомной брадикардии изменение дозы не требуется. Лечение пациентов, у которых возникла брадикардия с симптомами, рассмотрено в подразделе «Коррекция дозы препарата». Сердечная недостаточность В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о тяжелых, угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу нежелательных реакциях, связанных с сердечной недостаточностью. У пациентов с уже имеющимися кардиологическими нарушениями или без них, принимающих кризотиниб, должны отслеживаться признаки и симптомы сердечной недостаточности (одышка, отеки, быстрый набор веса из-за задержки жидкости). В случае появления таких симптомов следует рассмотреть возможность приостановки приема препарата, снижения дозы или прекращения терапии. Нейтропения и лейкопения У пациентов с ALK или ROS1-положительным НМРЛ очень часто отмечались случаи нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести (12 %). Часто отмечались случаи лейкопении 3-й или 4-й степени тяжести (3 %). При применении кризотиниба менее чем у 0,5 % пациентов наблюдалась фебрильная нейтропения. Общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить согласно клиническим показаниям и повторять чаще, если наблюдаются нарушения 3-й или 4-й степени тяжести, или если у пациента возникает повышение температуры или развивается инфекция (см. раздел «Режим дозирования»). Перфорация органов желудочно-кишечного тракта При применении кризотиниба были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. При пострегистрационном применении препарата Ксалкори® были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта со смертельным исходом. Кризотиниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулитом или метастазами опухоли в желудочно-кишечный тракт в анамнезе, а также у пациентов, получающих одновременно с кризотинибом препараты с известной способностью увеличивать риск перфорации желудочно-кишечного тракта). У пациентов с развившейся перфорацией желудочно-кишечного тракта препарат Ксалкори® следует отменить. Пациентов следует проинформировать о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости скорейшего обращения за медицинской помощью при их возникновении. Влияние на почки У пациентов, принимавших кризотиниб, наблюдалось повышение уровня креатинина в крови и снижение клиренса креатинина. Почечная недостаточность и острая почечная недостаточность были зарегистрированы у пациентов, получавших кризотиниб. Также наблюдались случаи с летальным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4-й степени тяжести. Рекомендуется контроль функции почек у пациентов на исходном уровне и во время терапии кризотинибом, при этом особое внимание должно уделяться пациентам с наличием факторов риска или с почечной недостаточностью в анамнезе. Почечная недостаточность У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в перитонеальном диализе или гемодиализе, дозу препарата Ксалкори® следует корректировать (см. раздел «Режим дозирования»). Влияние на зрение У пациентов с ALK или ROS1-положительным НМРЛ отмечались случаи дефекта поля зрения 4-й степени с потерей зрения у 4 (0,2 %) пациентов. В качестве потенциальных причин потери зрения назывались атрофия зрительного нерва и поражение зрительного нерва. Пациентам с впервые развившимся тяжелым нарушением зрения (острота зрения с максимальной коррекцией менее 6/60 для одного или обоих глаз) следует прекратить применение препарата Ксалкори® (см. раздел «Режим дозирования»). Следует провести офтальмологическое обследование, включающее измерение остроты зрения с максимальной коррекцией, фотографии сетчатки, обследование полей зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие обследования, необходимые в случае впервые развившегося тяжелого нарушения зрения. Отсутствует достаточная информация для описания рисков возобновления применения препарата Ксалкори® у пациентов с тяжелым нарушением зрения. При принятии решения о возобновлении применения препарата Ксалкори® следует учесть потенциальную пользу для пациента. Если наблюдаются расстройства зрения и степень тяжести этих расстройств сохраняется или усиливается, следует провести офтальмологическое обследование. Фоточувствительность У пациентов, получавших лечение препаратом Ксалкори®, была зарегистрирована фоточувствительность (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнца во время применения препарата Ксалкори® и при пребывании на открытом воздухе предпринимать защитные меры (например, надевать защитную одежду и (или) использовать солнцезащитные средства). Межлекарственные взаимодействия Следует исключить совместное применение кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 и сильными или умеренными индукторами CYP3A4. Следует исключить одновременное применение кризотиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Не следует применять кризотиниб в комбинации с другими средствами, способными вызывать брадикардию, лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и (или) антиаритмическими средствами. Взаимодействие препарата с пищевыми продуктами Во время лечения кризотинибом следует исключить употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока (см. разделы «Режим дозирования» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Неаденокарциномный гистологический тип НМЛР Имеется ограниченное количество информации о применении препарата у пациентов с ALK или ROS1-положительным НМРЛ неаденокарциномного гистологического типа, включая плоскоклеточную карциному (ПКК). Специальные предупреждения Применение в педиатрии Терапия детей и подростков этим препаратом не рекомендуется. Показания к применению не распространяются на детей и подростков. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами • Препарат Ксалкори® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Вам следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, поскольку пациенты, принимающие препарат Ксалкори®, могут испытывать расстройство зрения, головокружение и усталость. Препарат Ксалкори® содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу 200 мг или 250 мг. Таким образом, можно сказать, что он фактически «не содержит натрия».

Сообщите врачу или фармацевту, если Вы беременны, можете забеременеть или кормите грудью, перед началом приема этого препарата. Во время лечения препаратом Ксалкори® женщинам рекомендуется избегать беременности, а мужчинам — зачатия ребенка, так как этот препарат может быть вреден для ребенка. При наличии возможности того, что пациенты, принимающие этот препарат, могут забеременеть или зачать ребенка, они должны использовать адекватные способы предохранения от беременности во время терапии и по меньшей мере в течение 90 дней после ее завершения, поскольку пероральные противозачаточные средства могут быть неэффективны в период приема препарата Ксалкори®. Не кормите грудью во время лечения препаратом Ксалкори®. Препарат Ксалкори® может нанести вред ребенку, находящемуся на грудном вскармливании. Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что, возможно, беременны или планируете беременность, перед получением этого лекарственного препарата проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.

Фармакокинетические взаимодействия Препараты, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови Предполагается, что совместный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 150 мг перорально с кетоконазолом (200 мг два раза в сутки), сильным ингибитором CYP3A, приводил к увеличению системной экспозиции кризотиниба, при этом значения площади под кривой зависимости концентрации от времени с момента ноль до бесконечности (AUCinf) и максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Cmax) кризотиниба были соответственно в 3,2 и 1,4 раза выше, чем при отдельном приеме кризотиниба. Совместный многократный прием кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с многократным приемом итраконазола (200 мг один раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A4, приводил к повышению равновесных величин AUCtau и Cmax кризотиниба соответственно приблизительно в 1,6 и 1,3 раза в сравнении с этими показателями при приеме только кризотиниба. Поэтому следует исключить совместный прием с кризотинибом сильных ингибиторов CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими препаратами как атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромцин и эритромицин. В случае, когда потенциальная польза для пациента не превышает риск, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления нежелательных явлений, связанных с лечением кризотинибом (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Наблюдалось увеличение равновесной величины AUC кризотиниба на 17 % после лечения умеренными ингибиторами CYP3A, дилтиаземом или верапамилом. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять кризотиниб в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A. Грейпфруты или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию препарата Ксалкори® в плазме крови, поэтому их совместный прием следует исключить (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»). Препараты, которые могут снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови Совместный прием однократной дозы препарата Ксалкори® 250 мг и рифампицина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора CYP3A4, приводит к снижению на 84 % и 79 %, соответственно величин AUCinf и Cmax для кризотиниба в сравнении с этим величинами при приеме одного кризотиниба. Следует исключить совместный прием с препаратом Ксалкори® сильных индукторов CYP3A, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Влияние умеренных индукторов, включая, помимо прочих, эфавиренз или рифабутин, однозначно не установлено, поэтому следует также исключить их совместное применение с кризотинибом (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Совместное применение с лекарственными препаратами, повышающими pH желудка Растворимость препарата Ксалкори® в водных растворителях зависит от значения pH, при этом более низкое (кислотное) значение pH приводит к более высокой растворимости. Однократный прием препарата Ксалкори® в дозе 250 мг после лечения эзомепразолом в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней приводит к снижению общего воздействия кризотиниба (AUCinf) примерно на 10 % и не влияет на максимальное воздействие (Cmax); степень изменения общего воздействия не является клинически значимой. Таким образом, при совместном применении препарата Ксалкори® с препаратами, повышающими значение pH в желудке (такими как ингибиторы протонной помпы, H2-блокаторы или антациды), коррекции начальной дозы не требуется. Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться под действием кризотиниба После 28 дней приема препарата Ксалкори® в дозе 250 мг два раза в сутки у пациентов с раком величина AUCinf для перорально принимаемого мидазолама была в 3,7 раза выше, чем при индивидуальном приеме мидазолама, свидетельствуя о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Поэтому следует исключить совместный прием препарата Ксалкори® и субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая, помимо прочего, альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Если необходим совместный прием, следует обеспечить тщательный контроль клинических показателей. Кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому препарат Ксалкори® может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых лекарственных препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз). Кризотиниб может индуцировать регулируемые Х-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростанов (CAR) ферменты, например CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. Однако индуцирование не наблюдалось, когда кризотиниб принимался совместно с маркерным субстратом CYP3A - мидазоламом. Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые метаболизируются преимущественно этими ферментами. Следует отметить, что при одновременном применении с препаратом Ксалкори® возможно уменьшение эффективности пероральных контрацептивов. Кризотиниб является слабым ингибитором ферментов UGT1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним лекарственных препаратов, метаболизирующихся преимущественно ферментом UGT1A1 (например, ралтегравира и иринотекана) или ферментом UGT2B7 (например, морфина и налоксона). Существует вероятность, что кризотиниб будет ингибировать P-gp кишечника. Поэтому совместный прием кризотиниба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. При приеме кризотиниба совместно с этими препаратами рекомендуется обеспечить тщательный клинический контроль. Кризотиниб является ингибитором белков OCT1 и OCT2. Поэтому кризотиниб может повышать концентрации в плазме крови применяемых одновременно с ним препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (например, метформина и прокаинамида). Фармакодинамические взаимодействия При применении кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT. Таким образом, следует тщательно оценить необходимость совместного применения кризотиниба с лекарственными препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, или с лекарственными препаратами, индуцирующими многоформную желудочковую пароксизмальную тахикардию (Torsades de pointes) (например, класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др.). В случае совместного приема с такого типа препаратами следует осуществлять контроль интервала QT (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»). Кризотиниб следует с осторожностью применять одновременно с другими препаратами, вызывающими брадикардию (например, недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, мефлохином, антихолинэстеразными средствами, пилокарпином), из-за опасности чрезмерной брадикардии (см. разделы «Режим дозирования» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!