Механизм действия
Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, разработанный таким образом, чтобы иметь низкую растворимость при нейтральной рН. Он полностью растворим при кислой рН инъекционного раствора препарата Лантус СолоCтар (рН 4). После подкожного введения кислый раствор нейтрализуется, вызывая образование микропреципитатов, из которых непрерывно в небольших количествах высвобождается инсулин гларгин, обеспечивая ровный, беспиковый, предсказуемый профиль концентрация/время с длительной продолжительностью действия.
Инсулин гларгин метаболизируется в 2 активных метаболита М1 и М2 (см. раздел 5.2).
Связывание с рецепторами инсулина: исследования in vitro указывают на то, что сродство инсулина гларгина и его метаболитов M1 и M2 к рецепторам человеческого инсулина такое же, как и у человеческого инсулина.
Связывание с рецептором ИФР-1: сродство инсулина гларгина с человеческим рецептором ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз больше, чем таковое у человеческого инсулина (но приблизительно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), тогда как метаболиты M1 и M2 связываются с рецептором ИФР-1 с немного меньшим сродством по сравнению с человеческим инсулином.
Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулин гларгин и его метаболиты), определенная у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с ИФР-1 рецептором и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, индуцированного ИФР-1 рецептором. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь, однако, терапевтические концентрации, определенные при инсулинотерапии, включая терапию препаратом Лантус СолоCтар, значительно ниже, чем фармакологические концентрации, требуемые для активации ИФР-1 пути.
Первичное действие инсулина, в том числе инсулина гларгин, заключается в регуляции метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счёт усиления потребления глюкозы в периферических тканях особенно, в скелетной мускулатуре и жировой ткани, а также за счёт подавления продукции глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах, подавляет протеолиз и усиливает синтез белков.
В клинико-фармакологических исследованиях было показано, что внутривенно введенные инсулин гларгин и человеческий инсулин были равносильны, когда вводились в одинаковых дозах. Как и для всех инсулинов, на период действия инсулина гларгин могут влиять физическая активность и другие факторы.
В исследованиях с применением эугликемического клэмпа, проведённых на здоровых добровольцах и пациентов с сахарным диабетом 1 типа, действие подкожно введённого инсулина гларгин наступало медленнее, чем человеческого нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин), действие инсулина гларгин было ровным и беспиковым, продолжительность его действия была дольше.
Профиль действия у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
Скорость утилизации глюкозы* (мг/кг/мин) — Инсулин гларгин НПХ-инсулин
Время (ч) после подкожной инъекции — ↑ Окончание периода наблюдения
* определяется как количество глюкозы, введённой для поддержания постоянного уровня глюкозы в плазме (ежечасные средние показатели).
Более длительное действие подкожно введенного инсулина гларгин напрямую связано с его медленным всасыванием, что позволяет применять препарат один раз в сутки. У различных индивидуумов и у одного и того же человека период действия инсулина и его аналогов, таких как инсулин гларгин, может в значительной степени отличаться.
Клиническая эффективность и безопасность
В клиническом исследовании симптомы гипогликемии или признаки гормональной контррегуляции у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 1 типа были одинаковыми после внутривенного введения инсулина гларгин и человеческого инсулина.
В клинических исследованиях антитела, которые перекрестно реагируют с человеческим инсулином и инсулином гларгин, наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин) и инсулином гларгин.
Влияние инсулина гларгин (один раз в день) на диабетическую ретинопатию оценивалось в открытом 5-летнем контролируемом исследовании НПХ (нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) применялся 2 р/сут.) у 1024 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых прогрессирование ретинопатии на 3 или более этапах по шкале Исследования раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) было исследовано с помощью фотографии глазного дна. Не наблюдалось значительного различия в прогрессировании диабетической ретинопатии при сравнении инсулина гларгин с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулин).
Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) было многоцентровым рандомизированным с 2х2 факторным дизайном исследования, проведенным среди 12 537 участников с высоким сердечно-сосудистым (СС) риском с нарушенной гликемией натощак (НГН) или нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ) (12% участников) или с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение ≤1 пероральным противодиабетическим препаратом (88% участников). Участники были рандомизированы (1:1) для получения инсулина гларгин (n = 6264), с титрацией до достижения ГПН ≤ 95 мг/дл (5,3 мМ) или стандартного лечения (n = 6273).
Первым компонентом первичной конечной точки эффективности было время до первого возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта, а вторым составляющим первичной конечной точки эффективности было время до первого появления любого из первичных событий или процесса реваскуляризации (коронарная, каротидная или периферическая) или госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
Вторичные конечные точки включали смертность от всех причин и комбинированный микрососудистый исход.
Инсулин гларгин не изменил относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению со стандартным лечением. Не было различий между инсулином гларгин и стандартным лечением для двух компонентов первичной конечной точки; для любой конечной точки компонента, включающей эти результаты; для смертности от всех причин; или для комбинированного микрососудистого исхода.
Средняя доза инсулина гларгин к завершению исследования составила 0,42 ЕД/кг. Исходное медианное значение HbA1c участников составляло 6,4 %, а медианные значения HbA1c при лечении варьировали от 5,9 до 6,4 % в группе инсулина гларгин и от 6,2 % до 6,6 % в группе стандартного лечения на протяжении всего периода наблюдения.
Частота тяжелой гипогликемии (число пораженных участников на 100 участников за год воздействия) составила 1,05 для инсулина гларгин и 0,30 для стандартной группы лечения, а частота подтвержденной нетяжелой гипогликемии составила 7,71 для инсулина гларгин и 2,44 для стандартной группы лечения. В течение этого 6-летнего исследования 42 % группы, принимавшей инсулин гларгин, не испытывали гипогликемии. На последнем визите во время лечения отмечалось среднее увеличение массы тела по сравнению с исходным на 1,4 кг в группе инсулина гларгин и среднее снижение на 0,8 кг в группе стандартного лечения.
Дети
В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании педиатрические пациенты (возраст от 6 до 15 лет) с сахарным диабетом 1 типа (n = 349) получали в течение 28 недель инсулинотерапию в базально-болюсном режиме, перед каждым приемом пищи использовался обычный (регулярный) человеческий инсулин. Инсулин гларгин вводили один раз в день перед сном, а человеческий инсулин нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) вводили один или два раза в день. Аналогичные эффекты на гликогемоглобин и частота симптоматической гипогликемии наблюдались в обеих группах лечения, однако уровень глюкозы в плазме натощак снизился в большей степени по сравнению с исходным уровнем в группе инсулина гларгин, чем в группе нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин).
В группе инсулина гларгин наблюдалось меньше тяжелых гипогликемий. Сто сорок три пациента, получавших инсулин гларгин в этом исследовании, продолжили лечение инсулином гларгин в неконтролируемом расширенном исследовании со средней продолжительностью наблюдения 2 года. Во время этого расширенного лечения инсулином гларгин не было обнаружено никаких новых сигналов безопасности.
Было также проведено перекрестное исследование, в котором сравнивали инсулин гларгин плюс лизпро инсулин с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулин) плюс обычный человеческий инсулин (каждое лечение назначалось в течение 16 недель в произвольном порядке) у 26 подростков с сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 12 до 18 лет. Как и в педиатрическом исследовании, описанном выше, снижение уровня глюкозы в плазме натощак по сравнению с исходным уровнем было больше в группе инсулина гларгин, чем в группе нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин). Изменения HbAl c по сравнению с исходным уровнем были сходными в обеих группах лечения; однако значения глюкозы в крови, зарегистрированные в течение ночи, были значительно выше в группе инсулин гларгин / лизпро, чем в группе нейтрального протамина Хагедорна (НПХ-инсулин) / регулярный инсулин, со средним наименьшим значением 5,4 мМ против 4,1 мМ. Соответственно, частота ночной гипогликемии составила 32 % в группе инсулин гларгин / лизпро против 52 % в группе нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) / регулярный инсулин.
24-недельное исследование в параллельных группах было проведено у 125 детей с сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 2 до 6 лет, в котором сравнивали инсулин гларгин, назначаемый один раз в день утром, с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулин), вводимым один или два раза в день, в качестве базального инсулина. Обе группы получали болюсный инсулин до еды.
Первичная цель, демонстрирующая не меньшую эффективность инсулина гларгин по сравнению с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулин) в отношении всех гипогликемий, не была достигнута, и наблюдалась тенденция к увеличению гипогликемических событий при применении инсулина гларгин [отношение рисков инсулина гларгин: нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) (95% ДИ) = 1,18 (0,97- 1.44)].
Вариабельность гликогемоглобина и глюкозы была сопоставимой в обеих группах лечения. Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось в этом исследовании.