Лапатиниб-Виста таблетки 250 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество – лапатиниба дитозилата моногидрата 405.00 мг (эквивалентно лапатинибу 250.00 мг) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон (Е1201), магния стеарат (Е470b), пленочная оболочка: гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол (Е1521), полисорбат 80 (Е433), железа оксид желтый (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные двояковыпуклые, почти белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «250» на одной стороне и гладкие на другой. Размеры таблетки приблизительно 16.6 мм 8.3 мм ± 5 %.

Лапатиниб-Виста показан для лечения взрослых пациентов с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2): • в составе комбинированной терапии с капецитабином - для пациентов с распространенным или метастатическим раком, прогрессирующим после предварительной терапии которая включала антрациклины и таксаны, а также терапию трастузумабом при метастазах; - в составе комбинированной терапии с трастузумабом – для пациентов с метастатическим гормоноотрицательным раком, прогрессирующим после химиотерапии, в состав которой входил трастузумаб; - в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы - для женщин в постменопаузном периоде с метастатическим гормонопозитивным раком, которым не назначена химиотерапия. В регистрационном исследовании пациентки ранее не получали трастузумаб или ингибиторы ароматазы. Нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в сочетании с ингибитором ароматазы в этой группы пациенток.

Механизм действия Лапатиниб, 4-анилиноквиназолин, ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетное значение Kiapp 3нМ и 13 нМ, соответственно) с медленной скоростью диссоциации этих рецепторов (период полураспада больше или равен 300 мин.) Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток под действием ErbB in vitro в различных экспериментальных моделях на животных. Сочетание лапатиниба и трастузумаба может содействовать дополнительным механизмам действия, а также возможным неперекрывающимся механизмам устойчивости. Ингибирующее воздействие лапатиниба на рост было оценено в клеточных линиях, находящихся под действием трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность в отношении клеточных линий рака молочной железы, усиленных HER2, выбранных для длительного роста in vitro в средах, содержащих трастузумаб, оказывая синергическое действие в сочетании с трастузумабом на эти клеточные линии. Клиническая эффективность и безопасность Лапатиниб в сочетании с капецитабином Эффективность и безопасность применения лапатиниба в сочетании с капецитабином при лечении пациенток с раком молочной железы оценивались в рандомизированном исследовании фазы III. Пациенты, допущенные к исследованию, имели местнораспространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, прогрессирующий после предварительного лечения, которое включало таксаны, антрациклины и трастузумаб. Оценивалась фракция выброса левого желудочка у всех пациентов (с использованием эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии [MUGA]) до начала лечения лапатинибом, чтобы исходное значение фракции выброса левого желудочка было в пределах нормы. В клиническом исследовании во время лечения лапатинибом фракция выброса левого желудочка контролировалась примерно с интервалом в восемь недель, чтобы значение не оказалось ниже нижнего предела нормы. Большинство сниженных значений фракции выброса левого желудочка (больше 60% случаев) наблюдались в течение первых девяти недель лечения, однако имеются ограниченные данные в отношении длительного воздействия. Пациенты были рандомизированы для получения лапатиниба в дозе 1250 мг один раз в день (непрерывно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день) или капецитабина в качестве монотерапии (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день). Первичной конечной точкой было время до прогрессирования (ВДП). Оценки проводились исследователями и независимой группой экспертов в слепом исследовании. Исследование было остановлено по результатам предварительно указанного промежуточного анализа, которое показало улучшение ВДП для пациентов, которые получают лапатиниб в сочетании с капецитабином. Еще 75 пациентов были включены в исследование между временем промежуточного анализа и концом исследования. Анализ экспертов по данным в конце исследования представлен в таблице 1. Таблица 1. Данные в отношении времени до прогрессирования, полученные из исследования EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) Оценка эксперта Лапатиниб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) (N = 198) — (N = 201) Количество ВДП — 121 — 126 Среднее количество недель ВДП — 23,9 — 18,3 Соотношение рисков — 0,72 (95 % CI) — (0,56, 0,92) Значение p — 0,008 Независимая оценка данных также показала, что лапатиниб в сочетании с капецитабином значительно увеличивает время до прогрессирования (соотношение рисков 0,57 [95% CI 0,43, 0,77] р = 0,0001) по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии. Результаты обновленного анализа данных общей выживаемости по состоянию на 28 сентября 2007 представлены в таблице 2. Таблица 2 Данные общей выживаемости, полученные из исследования EGF100151 (лапатиниб/капецитабин) Лапатиниб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) (N = 207) — (N = 201) Количество пациентов, которые умерли — 148 — 154 Среднее значение общей выживаемости, недели — 74,0 — 65,9 Соотношение рисков — 0,9 (95% CI) — (0,71, 1,12) Значение p — 0,3 В группе с комбинированным лечением сообщалось о 4 (2%) случаях прогрессии со стороны центральной нервной системы по сравнению с 13 (6%) случаями прогрессии в группе капецитабина в качестве монотерапии. Имеются данные об эффективности и безопасности лапатиниба в сочетании с капецитабином по отношению к трастузумабу в комбинации с капецитабином. В рандомизированном исследовании III фазы (EGF111438) (N = 540) было проведено сравнение воздействия двух схем лечения на заболеваемость центральной нервной системы (ЦНС), как участок первого рецидива у женщин с гиперэкспрессией HER2 метастатического рака молочной железы. Пациентов случайным образом распределили по следующим группам: лапатиниб в дозе 1250 мг один раз в день (постоянно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день) или трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) плюс капецитабин (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день). Распределение проводилось в соответствии с предварительным лечением трастузумабом и рядом предшествующих видов лечения метастатической болезни. Исследование было остановлено, так как промежуточный анализ (N = 475) показал низкий уровень осложнений со стороны ЦНС, а также высокую эффективность в группе трастузумаба в сочетании с капецитабином в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (см. результаты окончательного анализа в таблице 3). В группе лечения лапатинибом в сочетании с капецитабином 8 пациентов (3,2%) испытали осложнения со стороны ЦНС, как места первого прогрессирования, по сравнению с 12 пациентами (4,8%) в группе лечения трастузумабом в сочетании с капецитабином. Влияние лапатиниба на метастазы ЦНС В плане объективных ответов лапатиниб показал умеренную активность в лечении установленных метастазов ЦНС. При профилактике метастазов ЦНС в метастатическом и начальном раке молочной железы обнаруженная активность была ограничена. Таблица 3. Анализы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по оценке экспертов Выживаемость без прогрессирования по оценке экспертов — Общая выживаемость Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Лапатиниб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) Пациенты, включенные в исследование N — 271 — 269 — 271 — 269 Количество (%) с осложнением1 — 160 (59) — 134 (50) — 70 (26) — 58 (22) Расчёт по методу Каплан-Майера, месяцы a Медиана (95 % CI : — 6,6 (5,7; 8,1) — 8,0 (6,1; 8,9) — 22,7 (19,.5; -) — 27,3 (23,7; -) Стратифицированное отношение рисков б Соотношение рисков (95% CI) — 1,30 (1,04; 1,64) — 1,34 (0,95; 1,90) р-значение — 0,021 — 0,095 Пациенты, которые предварительно получали трастузумаб * N — 167 — 159 — 167 — 159 Количество (%) с осложнением 1 — 103 (62) — 86 (54) — 43 (26) — 38 (24) Медиана (95 % CI : — 6,6 (5,7; 8,3) — 6,1 (5,7; 8,0) — 22,7 (20,1; -) — 27,3 (22,5; 33,6) Соотношение рисков (95% CI) — 1,13 (0,85; 1,50) — 1,18 (0,76; 1,83) Пациенты, которые предварительно не получали трастузумаб * N — 104 — 110 — 104 — 110 Количество (%) с осложнением 1 — 57 (55) — 48 (44) — 27 (26) — 20 (18) Медиана (95 % ДИ: — 6,3 (5,6; 8,1) — 10,9 (8,3; 15,0) — NE2 (14,6, -) — NE2 (21,6, -) Соотношение рисков (95% CI ) — 1,70 (1,15; 2,50) — 1,67 (0,94; 2,96) CI - доверительный интервал Выживаемость без прогрессирования определялась как время от рандомизации до даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет ранее, или до даты оценки. Оценка Пайка соотношения риска лечения <1 указывает на низкий риск применения лапатиниба в сочетании с капецитабином по сравнению с применением трастузумаба в сочетании с капецитабином. Случай выживаемости без прогрессирования - это прогрессирование или смерть, а случай общей выживаемости - это смерть по любой причине. NE = медиана не достигнута. * Ретроспективный анализ Комбинированная терапия лапатиниба и трастузумаба В рандомизированном исследовании были оценены эффективность и безопасность применения лапатиниба в сочетании с трастузумабом для лечения метастатического рака молочной железы. Пациентами, подходящими для участия в исследовании, были женщины с метастатическим раком молочной железы IV стадии, амплифицированным геном ErbB2 (или со сверхэкспрессией белка), которые прошли лечение антрациклинами и таксанами. Кроме того, согласно протоколу сообщалось о пациентах, которые имели прогрессирование заболевания в результате недавней терапии метастатических форм рака, содержащей трастузумаб. Среднее количество предварительных схем лечения, содержащих трастузумаб - три. Пациенты были отобраны в случайном порядке для получения либо 1,000 мг лапатиниба один раз в день в сочетании с трастузумабом 4 мг/кг, принимаемыми в качестве внутривенной насыщающей дозы с последующим приемом 2 мг/кг внутривенно еженедельно (N=148), либо 1,500 мг лапатиниба перорально один раз в день (N=148). Пациенты с объективным прогрессированием заболевания после получения лапатиниба в качестве монотерапии в течение, по крайней мере, 4 недель были переведены на комбинированную терапию. Из 148 пациентов, получавших лечение в качестве монотерапии, 77 (52%) пациентов выбрали комбинированное лечение в момент прогрессирования заболевания. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была основным конечным показателем исследования с частотой случаев объективного ответа и общей выживаемостью в качестве вспомогательных конечных показателей. Средний возраст составлял 51 год, и 13% были в возрасте 65 лет и старше. 94% (девяносто четыре процента) составляли лица кавказской расы. Большинство пациентов в обоих группах лечения имели висцеральное заболевание (в общей сложности 215 [73%] пациентов). Кроме того, 150 [50%] пациентов имели отрицательное значение рецептора гормона. Сводная информация о критериях эффективности и данные по общей выживаемости представлены в Таблице 4. Результаты анализа подгруппы на основе предварительно определенного коэффициента стратификации (статус рецептора гормона) также представлены в Таблице 5. Таблица 4. Данные выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (лапатиниб/трастузумаб) Лапатиниб + трастузумаб (N = 148) — Лапатиниб в качестве монотерапии (N = 148) Медиана ВБП1, недель (95 % ДИ) — 12,0 (8,1; 16,0) — 8,1 (7,6; 9,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,73 (0,57; 0,93) Значение Р — 0,008 Частота ответа, % (95 % ДИ) — 10,3 (5,9; 16,4) — 6,9 (3,4; 12,3) Количество умерших — 105 — 113 Медианная общая выживаемость1, месяцев (95 % ДИ) — 14,0 (11,9; 17,2) — 9,5 (7,6; 12,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,74 (0,57; 0,97) Значение Р — 0,026 PFS = выживаемость без прогрессирования; CI = доверительный интервал. 1оценка Каплана-Майера Таблица 5 Краткие сведения о выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в исследованиях с отрицательным значением рецептора гормона. Среднее значение выживаемости без прогрессирования — Среднее значение общей выживаемости Лапатиниб + трастузумаб — 15,4 недель (8,4; 16,9) — 17,2 месяцев (13,9; 19,2) Лапатиниб — 8,2 недель (7,4; 9,3) — 8,9 месяцев (6,7; 11,8) Соотношение рисков (95% CI) — 0,73 (0,52; 1,03) — 0,62 (0,42; 0,90) Комбинированная терапия лапатиниба и летрозола Лапатиниб изучался в комбинации с летрозолом для лечения женщин в период после менопаузы с гормонально позитивным (позитивный рецептор эстрогена и /или позитивный рецептор прогестерона) распространенным или метастатическим раком молочной железы. Исследование фазы III (EGF30008) представляло собой рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. В данном исследовании были задействованы пациенты, которые не получали предварительного лечения метастатического заболевания. В группу с гиперэкспрессией HER2 были включены только 2 пациента, которые предварительно принимали трастузумаб, 2 пациента, которые предварительно принимали ингибитор ароматазы, и приблизительно половина пациентов принимали тамоксифен. Пациенты были разделены на группы, принимающие 2,5 мг летрозола один раз в день в сочетании с 1500 мг лапатиниба один раз в день, или летрозол с плацебо. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от участков заболевания и от времени после прекращения предварительной адъювантной антиэстрогенной терапии. Статус рецептора HER2 был определен позднее с помощью центрального лабораторного тестирования. Из всех пациентов, выбранных для лечения, 219 пациентов имели опухоли с гиперэкспрессией рецептора HER2, которые и составили предварительно определенную начальную группу для анализа эффективности. В исследовании было 952 пациента с опухолями с негативным HER2 и 115 пациентов с опухолями с неподтвержденным статусом HER2 (нет образца опухоли, нет результатов анализов или по другим причинам). У пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 выживаемость без прогрессирования, определенная экспертами, была значительно выше при применении летрозола с препаратом Тайверб по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо. В группе с негативным значением HER2 не было существенной разницы в выживаемости без прогрессирования при применении летрозола в сочетании с лапатинибом по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо (см. таблицу 6). Таблица 6. Данные в отношении выживаемости без прогрессирования, полученные из исследования EGF30008 (лапатиниб/летрозол) Группа пациентов с гиперэкспрессией HER2 — Группа пациентов с негативным HER2 N = 111 — N = 108 — N = 478 — N = 474 Лапатиниб 1500 мг /сутки + Летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо — Лапатиниб 1500 мг /сутки + Летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо Среднее значение выживаемости без прогрессирования, недели (95% CI) — 35,4 (24,1; 39,4) — 13,0 (12,0; 23,7) — 59,7 (48,6; 69,7) — 58,3 (47,9; 62,0) Соотношение рисков — 0,71 (0,53; 0,96) — 0,90 (0,77; 1,05) Р-значение — 0,019 — 0,188 Частота объективных ответов — 27,9% — 14,8% — 32,6% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,9) — 0,9 (0,7; 1,3) Р-значение — 0,021 — 0,26 Частота клинической эффективности — 47,7% — 28,7% — 58,2% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,8) — 1,0 (0,7; 1,2) Р-значение — 0,003 — 0,199 CI = доверительный интервал Гиперэкспрессия HER2 = позитивный IHC 3+ и / или FISH; негативный HER2 = негативный IHC 0, 1+ или 2+ и / или FISH Частоту клинической эффективности определяли как полный ответ плюс частичный ответ, плюс стабилизация заболевания на протяжении 6 месяцев. На момент последнего анализа выживаемости без прогрессирования (с медианным последующим наблюдением в течение 2,64 года) данные по общей выживаемости еще не были готовы, и существенные различия между группами лечения в HER2-позитивной популяции отсутствовали; эти данные не изменились с увеличением времени последующего наблюдения (медианный период последующего наблюдения >7,5 лет; Таблица 7). Таблица 7. Результаты общей выживаемости, полученные из исследования EGF30008 (только в группе с позитивным HER2) Лапатиниб 1500 мг/сутки + Летрозол 2,5 мг /сутки N = 111 — Летрозол 2,5 мг/день + плацебо N = 108 Предварительно запланированный анализ общей выживаемости (проведенный на момент выполнения анализа выживаемости без прогрессирования 03 июня 2008 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 2,64 — 2,64 Смертность (%) — 50 (45) — 54 (50) Соотношение рискаa (95% CI), р-показательb — 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Финальный анализ общей выживаемости (вторичный анализ 07 августа 2013 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 7,78 — 7,55 Смертность (%) — 86 (77) — 78 (72) Соотношение риска (95% CI), р-показатель — 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Средние значения из анализа выживаемости Каплана-Мейера; значения соотношения рисков и р-значения в соответствии с моделью пропорциональных рисков, приспособленные для важных прогностических факторов Оценка отношения рисков лечения, где <1 указывает на меньший риск в случае применения 2,5 мг летрозола + 1500 мг лапатиниба по сравнению с 2,5 мг летрозола + плацебо. Р-значение из модели регрессии Кокса с разделением по области заболевания и предварительной антиадъювантной терапии при скрининге. Электрофизиология сердца Воздействие лапатиниба на интервал QT оценивалось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перекрестного типа с фиксированной последовательностью приема препарата (плацебо и активного лечения), в котором участвовали пациенты с солидными опухолями высокой стадии (EGF114271) (n=58). В течение 4-дневного периода лечения три дозы соответствующего плацебо были даны с интервалом в 12 часов утром и вечером первого дня и утром второго дня. Затем пациенты получали три дозы лапатиниба (по 2000 мг) таким же образом. Измерения, включая ЭКГ, и взятие фармакокинетических образцов выполнялись до начала исследования и в одно и то же время на 2 и 4 день. В группе пациентов, допускающей оценку (n = 37), максимальное среднее значение ΔΔQTcF 8,75 мс; 90%-ный ДИ (4,08–13,42)) наблюдалось спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Наблюдалось многократное превышение порога ΔΔQTcF в 5 мс, а также выход верхней границы 90%-ного ДИ за пределы порогового значения в 10 мс. Результаты в группе пациентов фармакодинамики (n=52) соответствовали тем, что были получены для оцениваемой группы пациентов (максимальное значение ΔΔQTcF составило 7,91 мс при 90%-ном ДИ в пределах 4,13–11,68) и наблюдались спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Имеется положительная связь меду концентрациями лапатиниба в плазме и значением ΔΔQTcF. Максимальная средняя концентрация лапатиниба в плазме составляла 3920 (3450–4460) нг/мл (геометрическое среднее/95% ДИ), что превышало среднее геометрическое значение Cmax.ss и значения, наблюдаемые для 95%-го ДИ при соблюдении утвержденного режима приема. Дополнительное увеличение пикового воздействия лапатиниба можно предполагать в тех случаях, когда лапатиниб принимается неоднократно вместе с пищей (см. разделы 4.2 и 5.2) или в одно и то же время с сильными ингибиторами CYP3A4. При совместном приеме лапатиниба и сильных ингибиторов CYP3A4 можно ожидать увеличения интервала QTc на 16,1 мс (12,6–20,3 мс), как это было продемонстрировано в прогнозе, основанном на моделировании (см. раздел 4.4). Влияние пищи на экспозицию лапатиниба Биодоступность и соответственно концентрация лапатиниба в плазме увеличиваются в зависимости от содержания и времени приема пищи. Прием лапатиниба через час после еды приводит к системному воздействию, которое приблизительно в 2–3 раза выше по сравнению с приемом лапатиниба за один час до еды (см. разделы 4.5 и 5.2).

Опухоли с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2) определяются с помощью IHC3 + или IHC2 + с амплификацией гена или только с помощью амплификации гена. Необходимо определить статус HER2, используя точные и проверенные методы диагностики. Режим дозирования В комбинации с капецитабином Рекомендуемая доза препарата Лапатиниб-Виста составляет 1250 мг (пять таблеток) один раз в сутки, непрерывно. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2/сутки, которую принимают в 2 приема с интервалом 12 часов с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Капецитабин следует принимать во время еды или в течение 30 минут после еды. Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении капецитабина. В комбинации с трастузумабом Рекомендуемая доза препарата Лапатиниб-Виста составляет 1000 мг (четыре таблетки) один раз в сутки, непрерывно. Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг в виде нагрузочной внутривенной инъекции с последующим внутривенным введением 2 мг/кг еженедельно. Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении трастузумаба, которая содержится в общей характеристике лекарственного препарата. В комбинации с ингибитором ароматазы Рекомендуемая доза препарата Лапатиниб-Виста составляет 1500 мг (шесть таблеток) один раз в сутки, непрерывно. Подробную информацию о дозировке смотрите в общей характеристике лекарственного препарата в отношении данных по дозированию при комбинации с ингибитором ароматазы. Приостановление приема или уменьшение дозы Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Лечение препаратом Лапатиниб-Виста должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального института рака США), или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение препаратом Лапатиниб-Виста может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при применении с трастузумабом, 1000 мг/сутки в сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки в сочетании с ингибитором ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. Интерстициальный легочный процесс/пневмонит Прием препарата Лапатиниб-Виста необходимо прекратить в случае появления легочных симптомов 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального института рака США). Диарея Прием препарата Лапатиниб-Виста должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального института рака США, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация) Терапия препаратом Лапатиниб-Виста может быть возобновлена меньшими дозами препарата при диареи 1 степени или ниже (снижение дозы с 1000 мг/сутки до 750 мг/сутки, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или с 1500 мг/сутки до 1250 мг/сутки). Прием препарата Лапатиниб-Виста необходимо полностью прекратить у пациентов при развитии диареи 4 степени (по классификации нежелательных явлений Национального института рака США). Другие проявления токсичности Решение о прекращении и приостановке применения препарата Лапатиниб-Виста может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального института рака США. Если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше, лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при назначении с капецитабином или 1500 мг/сутки при назначении с ингибитором ароматазы. В случае повторного возникновения токсических эффектов лечение препаратом Лапатиниб-Виста следует возобновить в более низкой дозе (750 мг/сутки при введении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при введении с капецитабином или 1250 мг/сутки при введении с ингибитором ароматазы). Особые группы пациентов Почечная недостаточность Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени корректировка дозы не требуется. Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, так как опыт применения лапатиниба в данной группе пациентов отсутствует. Печеночная недостаточность Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо отменить терапию лапатинибом без последующего возобновления лечения. Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени следует соблюдать осторожность при приеме лапатиниба в связи с увеличением экспозиции лекарственного средства. В связи с недостаточностью данных нет возможности предоставить рекомендации по корректировке дозы у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста Имеются ограниченные данные по применению комбинаций лапатиниб/капецитабин и лапатиниб/трастузумаб у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет. В клиническом исследовании III фазы лапатиниб в сочетании с летрозолом из общего числа пациентов с гормонально позитивным метастатическим раком молочной железы (популяция пациентов, включенных в испытание N = 642), 44% составляли пациенты в возрасте ≥ 65 лет. Не отмечено различий в эффективности и безопасности применения лапатиниба в сочетании с летрозолом у этих пациентов и пациентов < 65 лет. Дети Безопасность и эффективность применения лапатиниба у детей в возрасте до 18 лет не была установлена. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Лапатиниб-Виста предназначен для перорального применения. Частота применения с указанием времени приема Не следует разделять суточную дозу препарата Лапатиниб-Виста. Лекарственный препарат Лапатиниб-Виста необходимо принимать как минимум за час до или как минимум через час после еды. Чтобы свести к минимуму прием препарата в разное время, препарат Лапатиниб-Виста следует принимать по стандартному графику в отношении приема пищи, например, всегда принимать за час до еды. При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно, на предмет дозировки, снижения доз, противопоказаний и информации о безопасности. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Не следует восполнять пропущенные дозы, т.е. следующую суточную дозу необходимо принять по графику. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных о риске симптомов отмены. Перед применением препарата Лапатиниб-Виста рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Краткое описание профиля безопасности Безопасность лапатиниба оценивали при монотерапии или в комбинации с другими видами химиотерапии для различных видов рака у более чем 20 000 пациентов, включая 198 пациентов, которые принимали лапатиниб с капецитабином, 149 пациентов, которые принимали лапатиниб с трастузумабом, и 654 пациента, которые принимали лапатиниб с летрозолом. Наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 25%) во время терапии лапатинибом были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При назначении лапатиниба с капецитабином наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия (> 25%). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии схожа с группами пациентов, принимающих лапатиниб с капецитабином и капецитабин в качестве монотерапии. Диарея является наиболее распространенной нежелательной реакцией, приводящей к прекращению лечения, когда лапатиниб принимался в сочетании с капецитабином или летрозолом. Не сообщалось о каких-либо дополнительных нежелательных реакциях, связанных с приемом лапатиниба в сочетании с трастузумабом. Наблюдалось увеличение случаев кардиотоксичности, но по своей сути и тяжести эти осложнения сопоставимы с осложнениями, зарегистрированными в клинической программе лапатиниба. Эти данные основаны на воздействии этой комбинации у 149 пациентов в базовом исследовании. Табличный список нежелательных реакций Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, связанных с приемом лапатиниба в качестве монотерапии или лапатиниба в сочетании с капецитабином, трастузумабом или летрозолом. Следующие обозначения использовались для классификации частоты возникновения: очень часто ((≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не могло быть оценено из имеющихся данных). Со стороны иммунной системы Редко — Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию Со стороны обмена веществ и питания Очень часто — Анорексия Со стороны психики Очень часто — Бессонница* Со стороны нервной системы Очень часто — Головная боль† Часто — Головная боль * Со стороны сердца Часто — Снижение фракции выброса левого желудочка Неизвестно — Вентрикулярные аритмии/пируэтная тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме** Со стороны сосудов Очень часто — Приливы† Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто — Носовое кровотечение†, кашель†, одышка†. Нечасто — Интерстициальный легочный процесс/пневмонит. Неизвестно — Легочная артериальная гипертензия**. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто — Диарея, которая может привести к обезвоживанию, тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запоры*, боль в животе*, запор†. Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто — Гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто — Сыпь (в т.ч. акнеформный дерматит), сухость кожи*†, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, алопеция †, зуд †. Часто — Поражения ногтей, в т.ч. паронихия, трещины на коже. Неизвестно — Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)** Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто — Боль в конечностях* †, боли в спине* †, артралгия †. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто — Усталость, воспаление слизистой оболочки*, астения †. * Эти нежелательные реакции наблюдались при назначении лапатиниба в комбинации с капецитабином. † Эти нежелательные реакции наблюдались при назначении лапатиниба в комбинации с летрозолом. ** Нежелательные реакции, известные по данным добровольных отчетов и литературы Описание избранных нежелательных реакций Снижение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, принимавших лапатиниб, и в более чем 70% случаев было асимптоматичным. В 70% случаев снижение фракции выброса левого желудочка разрешалось или улучшалось, из них у 60% пациентов после отмены лапатиниба, у 40% - при продолжении терапии лапатинибом. Приблизительно у 0,3% пациентов, принимавших лапатиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, развивались симптомы снижения фракции выброса левого желудочка. В качестве нежелательных реакций наблюдались диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения. В общей сложности 58% этих симптоматичных пациентов вылечились. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0% пациентов, принимавших капецитабин в виде монотерапии. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 3,1% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3% пациентов, принимавших летрозол и плацебо. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 6,7% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1% пациентов, принимавших лапатиниб в виде монотерапии. Зависящее от концентрации увеличение QTcF (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 мс; 90%-ный ДИ (4,08–13,42)) наблюдалось в специализированном исследовании QT с участием пациентов, имеющих солидные опухоли высокой стадии. Диарея Диарея наблюдалась приблизительно у 65% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62% пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. В большинстве случаев диарея имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала отмены лапатиниба. Диарея регулируется упреждающими профилактическими мероприятиями. Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности, вызванной тяжелым обезвоживанием вследствие диареи. Высыпания Сыпь наблюдалась приблизительно у 28 % пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45 % пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23 % пациентов, принимавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. В основном сыпь имела низкую степень тяжести и не требовала отмены лапатиниба. Лечащие врачи должны осматривать кожу пациента до начала лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, испытывающим кожные реакции, рекомендуется избегать воздействия солнечного света и применять солнцезащитный крем широкого спектра с защитным фактором (SPF)> 30. В случае возникновения кожных реакций пациент должен проходить полный осмотр на протяжении месяца после разрешения инцидента. Пациенты с распространенной или постоянной кожной реакцией должны быть направлены к дерматологу. Гепатотоксичность Риск развития гепатотоксичности, вызванной лапатинибом, связывали с носительством аллелей HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Не существует специфического антидота для ингибирования фосфорилирования тирозина EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2). Максимальная пероральная суточная доза лапатиниба в клинических исследованиях составляла 1800 мг. Сообщалось о бессимптомных и симптоматичных случаях передозировки у пациентов, принимавших лапатиниб. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, наблюдались симптомы, связанные с приемом лапатиниба, в некоторых случаях – раздражение кожи и/или воспаление слизистых. В одном случае при приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии (с изменением ЭКГ). Лапатиниб, в основном, не выводится через почки и в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому считается, что гемодиализ не является эффективным методом для улучшения выведения лапатиниба. Дальнейшие меры принимаются в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национальных токсикологических центров, если имеются.

Лечение препаратом Лапатиниб-Виста должно назначаться только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Специальные предупреждения Согласно имеющимся данным лапатиниб в сочетании с химиотерапией является менее эффективным, чем трастузумаб в сочетании с химиотерапией. Кардиотоксичность Сообщалось о случаях уменьшения фракции выброса левого желудочка, связанных с приемом лапатиниба. Действие лапатиниба не оценивалось в отношении пациентов с симптомами сердечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка (в том числе при совместном введении с потенциально кардиотоксичными препаратами). Перед началом лечения лапатинибом всем пациентам необходимо оценить сердечную функцию, а также определить уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы убедиться, что уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах допустимых значений. Необходимо продолжать оценивать фракцию выброса левого желудочка во время лечения лапатинибом, чтобы фракция выброса левого желудочка не снизилась до неприемлемого уровня. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть очень серьезным и привести к сердечной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена. Во время клинических исследований лапатиниба были выявлены осложнения со стороны сердца, в т.ч. снижение фракции выброса левого желудочка, приблизительно у 1% пациентов. Приблизительно у 0,3% пациентов, принимавших лапатиниб, развивались симптомы снижения фракции выброса левого желудочка. При применении лапатиниба в сочетании с трастузумабом согласно схеме лечения метастатических форм развитие сердечных патологий, включая снижение фракции выброса левого желудочка, было выше (7%) по сравнению с назначением лапатиниба в качестве монотерапии (2%) в базовом клиническом исследовании. Тяжесть и природа осложнений со стороны сердца была сравнима с теми, которые были выявлены при применении лапатиниба. Зависящее от концентрации увеличение интервала QTc было продемонстрировано в специальном перекрестном плацебо-контролируемым исследовании, в котором участвовали пациенты с солидными опухолями высокой стадии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к удлинению интервала QT (включая гипокалиемию, гипомагниемию и синдром врожденного удлиненного интервала QT), при одновременном назначении других медицинских препаратов, о которых известно, что они способствуют удлинению интервала QT, или при наличии клинических состояний, которые увеличивают воздействие лапатиниба, например, при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии. До начала лечения лапатинибом и спустя одну-две недели после начала приема нужно выполнить электрокардиограмму (ЭКГ) с измерением интервала QT. При наличии клинических показаний, например, после начала одновременного приема препаратов, которые могут влиять на длину интервала QT или взаимодействовать с лапатинибом, также следует предусмотреть выполнение ЭКГ. Интерстициальный легочный процесс и пневмонит Сообщалось о случаях легочной токсичности, включая интерстициальное заболевание легких и пневмонит, связанных с применением лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка), и пациентам, которые испытывают симптомы 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального института рака США) следует прекратить лечение лапатинибом. Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена. Гепатотоксичность При применении лапатиниба наблюдалась гепатотоксичность, которая в редких случаях может привести к летальному исходу. Гепатотоксичность может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Пациенты должны быть предупреждены о возможной гепатотоксичности в начале терапии. Показатели функции печени (уровень трансаминазы, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем ежемесячно либо по клиническим показаниям. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени необходимо отменить терапию лапатинибом без последующего возобновления. Риск развития гепатотоксичности, связанный с приемом лапатиниба, увеличивается у пациентов, которые являются носителями аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01. В крупном рандомизированном клиническом исследовании при назначении лапатиниба в качестве монотерапии (n=1,194) общая частота тяжелого поражения печени (АЛТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, степень 3 по классификации нежелательных явлений Национального института рака США) составила 2,8% на протяжении 1 года лечения. Сумарная частота поражения печени у пациентов-носителей аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10,3 %, у пациентов с отсутствием данной аллели – 0,5 %. Частота носительства аллели HLA составляет от 15 до 25 % у европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но незначительна (1%) у японцев. Рекомендуется назначать лапатиниб с осторожностью в случае применения препарата у пациентов с умеренной и тяжелой степенью поражения печени и у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Диарея Применение лапатиниба может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести. Диарея может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в начале лечения лапатинибом; почти половина пациентов отмечали появление диареи в первые 6 дней от начала лечения. Обычно диарея продолжается в течение 4–5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще является легкой; тяжелая диарея 3 и 4 степени по классификации нежелательных явлений Национального института рака США выявляется у <10 и <1 % пациентов, соответственно. Перед терапией лапатинибом необходимо выявить расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его симптомы (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда), чтобы определить возможные изменения во время лечения и тех пациентов, которые больше всего подвержены риску диареи. В случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом. В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться введение электролитов и жидкости, назначение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки или нейтропении 3–4 степени), приостановка приема или полная отмена лапатиниба. Серьезные кожные реакции Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях в ответ на прием лапатиниба. Если имеются основания подозревать наличие мультиформной эритемы или опасных для жизни реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (т. е. прогрессирующая кожная сыпь, зачастую с образованием пузырей и изъязвлением слизистых оболочек), следует прекратить лечение лапатинибом. Лапатиниб с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Следует избегать одновременного лечения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции лапатиниба. Следует избегать одновременного лечения с сильными ингибиторами CYP3A4 из-за риска увеличения экспозиции лапатиниба. Во время лечения лапатинибом следует избегать употребления грейпфрутового сока. Совместное применение лапатиниба с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8, не рекомендуется. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит натрий, 40 мг в одной таблетке. Это следует участь при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста во время терапии лапатинибом и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы следует рекомендовать применение надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. Беременность Нет соответствующих данных о применении лапатиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие токсического действия на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять лапатиниб во время беременности, если на это нет явной необходимости. Грудное вскармливание Безопасность применения ларпатиниба в период лактации не установлено. Неизвестно, выделяется ли лапатиниб с грудным молоком. Наблюдалось замедление роста у детенышей крыс, которые получали лапатиниб через грудное молоко. Женщины должны прекратить грудное вскармливание на время лечения лапатинибом и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы. Фертильность Нет соответствующих данных о применении лапатиниба у женщин детородного возраста. Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или опасными механизмами Лапатиниб не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, влияние на деятельность такого рода не ожидается. При рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют задействования логического суждения, двигательных или когнитивных навыков, необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений лапатиниба.

В инструкции не указано.

Воздействие других лекарственных средств на лапатиниб Лапатиниб преимущественно метаболизируется CYP3A. У здоровых добровольцев, которые принимали кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, в дозе 200 мг два раза в день в течение 7 дней, наблюдалось 3,6-кратное увеличение системного воздействия лапатиниба (100 мг в сутки) и 1,7-кратное увеличение периода полувыведения. Следует избегать одновременного применения лапатиниба и сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). Одновременное применение лапатиниба и ингибиторов CYP3A средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. У здоровых добровольцев, принимающих карбамазепин, индуктор CYP3A4, в дозе 100 мг два раза в день в течение 3 дней и 200 мг два раза в день в течение 17 дней, системное воздействие лапатиниба снизилось приблизительно на 72%. Одновременного применения лапатиниба и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) следует избегать. Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой продырявленный) этих протеинов и могут изменить экспозицию и/или распределение лапатиниба. Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (от 6% до 49%). Этот эффект снижается с увеличением возраста приблизительно с 40 до 60 лет. Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства Лапатиниб ингибирует CYP3A4 in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом, который принимают перорально, приводит к увеличению АUC мидазолама приблизительно на 45%. Не наблюдалось клинически значимого увеличения АUC при внутривенном введении мидазолама. Совместное применение лапатиниба с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 (например, цизаприд пимозид и хинидин) не рекомендуется. Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинидом). Совместное применение лапатиниба и паклитаксела, для внутривенного введения, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или Pgp. При совместном применении данных препаратов в клинических исследованиях наблюдалось увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении лапатиниба и паклитаксела. Совместное назначение лапатиниба и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов. Тем не менее, отмечалась увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении. При совместном применении лапатиниба с иринотеканом (как часть схемы лечения FOLFIRI - комбинированная химиотерапия с фолиновой кислотой, фторурацилом и иринотеканом) наблюдалось увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%. Точный механизм этого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что это происходит из-за ингибирования лапатинибом одного из транспортных белков. При одновременном применении лапатиниба с иринотеканом следует тщательно контролировать нежелательные реакции и рассмотреть возможность снижения дозы иринотекана. Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином, который принимают перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина приблизительно на 80 %. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp. Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекан) и ОАТР1В1 (например, розувастатин). Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба. Взаимодействие с пищей и напитками Биодоступность лапатиниба может возрастать в 4 раза и зависит от насыщенности пищи жирами. В зависимости от типа пищи биодоступность увеличивается приблизительно в 2–3 раза, когда лапатиниб принимают через 1 час после еды по сравнению с приемом лапатиниба за 1 час до первого приема пищи. Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и приводить к увеличению биодоступности лапатиниба и поэтому не должен применяться вместе с лапатинибом.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!