Ливтенсити® таблетки 200 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит: активное вещество – марибавир (молотый) 200 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят, магния стеарат Состав пленочной оболочки: спирт поливиниловый, макрогол/полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е171), тальк, FD&C Blue №1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133), вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные выпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой «SHP» на одной стороне и «620» на другой стороне.

Ливтенсити® показан для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и/или заболевания, рефрактерных к предшествующему лечению (с резистентностью или без) ганцикловиром, валганцикловиром, цидофовиром или фоскарнетом у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или трансплантацию солидных органов (ТСО). Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию противовирусных препаратов.

Механизм действия Марибавир представляет собой конкурентный ингибитор протеинкиназы UL97. Ингибирование UL97 происходит в фазе репликации вирусной ДНК, ингибируя серин/треонинкиназу UL97 путем конкурентного ингибирования связывания АТФ с киназным АТФ-связывающим сайтом, не влияя на процесс созревания конкатемера, отменяя фосфотрансферазу, ингибирующую репликацию и созревание ДНК ЦМВ, капсидирование ДНК ЦМВ и ядерный выход ДНК ЦМВ. Противовирусная активность Марибавир ингибировал репликацию ЦМВ человека в снижении выхода вируса, гибридизации ДНК и анализах уменьшения бляшек в клетках линии клеток фибробластов легких человека (MRC-5), эмбриональной почки человека (HEK) и клеток фибробластов крайней плоти человека (MRHF). Значения EC50 варьировались от 0,03 до 2,2 мкМ в зависимости от клеточной линии и конечной точки анализа. Противовирусная активность марибавира в культуре клеток также оценивалась в отношении клинических изолятов ЦМВ. Средние значения EC50 составляли 0,1 мкМ (n=10, диапазон 0,03-0,13 мкМ) и 0,28 мкМ (n=10, диапазон 0,12-0,56 мкМ) с использованием анализов гибридизации ДНК и уменьшения бляшек соответственно. Не наблюдалось существенной разницы в значениях EC50 для четырех генотипов гликопротеина B ЦМВ человека (N = 2, 1, 4 и 1 для gB1, gB2, gB3 и gB4 соответственно). Комбинированная противовирусная активность При тестировании марибавира в сочетании с другими противовирусными соединениями наблюдался антагонизм противовирусной активности в сочетании с ганцикловиром. Не наблюдалось антагонизма с цидофовиром, фоскарнетом и летермовиром. Вирусная устойчивость В клеточной культуре Марибавир не влияет на ДНК-полимеразу, кодируемую UL54, которая при наличии определенных мутаций придает устойчивость к ганцикловиру/валганцикловиру, фоскарнету и/или цидофовиру. Мутации, придающие устойчивость к марибавиру, были идентифицированы в гене UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L и Y617del. Эти мутации придают устойчивость, которая колеблется от 3,5-кратного до > 200-кратного увеличения значений EC50. Варианты гена UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC и 301311del) придавали лишь умеренную устойчивость к марибавиру (<5-кратное увеличение EC50), в то время как L335P придавал высокую устойчивость к марибавиру. В клинических исследованиях В исследовании 2 фазы 202 и исследовании 203, оценивающем марибавир у 279 реципиентов ТГСК или ТСО, данные генотипирования pUL97 после лечения у 23 из 29 пациентов, которые первоначально достигли элиминации виремии, а затем перенесли рецидив ЦМВ-инфекции во время приема марибавира, показали 17 пациентов с мутациями T409M или H411Y и 6 пациентов с мутацией C480F. Среди 25 пациентов, которые не реагировали на терапию марибавиром в течение > 14 дней, у 9 были обнаружены мутации T409M или H411Y, а у 5 пациентов — мутация C480F. Дополнительное генотипирование pUL27 было проведено у 39 пациентов в исследовании 202 и у 43 пациентов в исследовании 203. Единственной связанной с устойчивостью аминокислотной заменой в pUL27, которая не была обнаружена на исходном уровне, была G344D. Фенотипический анализ рекомбинантов pUL27 и pUL97 показал, что мутации pUL97 T409M, H411Y и C480F вызывают 78-кратное, 15-кратное и 224-кратное увеличение, соответственно, EC50 марибавира по сравнению со штаммом дикого типа, тогда как мутация pUL27 G344D не показала различий в EC50 марибавира по сравнению со штаммом дикого типа. В исследовании 303 фазы 3, оценивающем марибавир у пациентов с фенотипической резистентностью к валганцикловиру/ганцикловиру, был проведен анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей pUL97 и pUL27 на 134 парных последовательностях пациентов, получавших марибавир. Возникшие после лечения замены pUL97 F342Y (в 4,5 раза), T409M (в 78 раз), H411L/N/Y (в 69, 9 и 12 раз соответственно) и/или C480F (в 224 раза) были обнаружены у 60 пациентов и были связаны с отсутствием ответа (у 47 пациентов лечение было неудачным, а у 13 - рецидивным). Один пациент с заменой pUL27 L193F (снижение чувствительности к марибавиру в 2,6 раза) на исходном уровне не достиг первичной конечной точки. Кроме того, следующие множественные мутации были связаны с отсутствием ответа; F342Y+T409M+H411N (78-кратный), C480F+H411L+H411Y (224-кратный), F342Y+H411Y (56-кратный), T409M+C480F (224-кратный) и H411Y+C480F (224-кратный). Перекрестная устойчивость Перекрестная устойчивость наблюдалась между марибавиром и ганцикловиром/ валганцикловиром (vGCV/GCV) в клеточной культуре и в клинических исследованиях. В фазе 3 исследования 303 в общей сложности 44 пациента в группе марибавира получали заместительную терапию, связанную с эмерджентной резистентностью (RAS), к лечению, назначенному исследователем (IAT). Из них 24 имели возникшие в ходе лечения C480F или F342Y RAS, оба обладают перекрестной устойчивостью как к ганцикловиру/валганцикловиру, так и к марибавиру. Из этих 24 пациентов 1 (4%) достиг первичной конечной точки. В целом только восемь из этих 44 пациентов достигли первичной конечной точки. Замены pUL97 vGCV/GCV, связанные с резистентностью, F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L и Y617del снижают восприимчивость к марибавиру более чем в 4,5 раза. Другие пути устойчивости к vGCV/GCV не оценивались на предмет перекрестной устойчивости к марибавиру. Замены ДНК-полимеразы pUL54, придающие устойчивость к vGCV/GCV, цидофовиру или фоскарнету, оставались чувствительными к марибавиру. Замены pUL97 F342Y и C480F представляют собой замены, связанные с развитием резистентности к марибавиру, которые обеспечивают более чем 1,5-кратное снижение восприимчивости к vGCV/GCV, кратное снижение, связанное с фенотипической устойчивостью к vGCV/GCV. Клиническое значение этой перекрестной устойчивости к vGCV/GCV для этих замен не определено. Резистентный к марибавиру вирус оставался чувствительным к цидофовиру и фоскарнету. Кроме того, нет сообщений о каких-либо заменах, связанных с резистентностью к марибавиру в pUL27, оцениваемых на перекрестную резистентность к vGCV/GCV, цидофовиру или фоскарнету. Учитывая отсутствие связанных с устойчивостью замен для этих препаратов, сопоставленных с pUL27, перекрестная устойчивость не ожидается для замен pUL27 марибавиром. Клиническая эффективность и безопасность Ливтенсити оценивали в фазе 3, многоцентровом, рандомизированном, открытом, активно контролируемом исследовании (SHP620-303, исследование 303) для оценки эффективности и безопасности марибавира по сравнению с назначаемой исследователем терапией (IAT) у 352 реципиентов ТГСК или ТСО с ЦМВ-инфекциями, рефрактерными к лечению ганцикловиром, валганцикловиром, фоскарнетом или цидофовиром, включая ЦМВ-инфекции с или без подтвержденной резистентности к одному или нескольким анти-ЦМВ препаратам. Рефрактерная ЦМВ-инфекция определялась как документально подтвержденная невозможность снижения > 1 log10 уровня ДНК ЦМВ в цельной крови или плазме после 14-дневного или более длительного периода лечения внутривенным введением ганцикловира/перорального валганцикловира, внутривенного введения фоскарнета или внутривенного введения цидофовира. Это определение было применено к текущей ЦМВ-инфекции и к последнему введенному анти-ЦМВ агенту. Пациенты были стратифицированы по типу трансплантата (ТГСК или ТСО) и скринингу уровней ДНК ЦМВ, а затем рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо препарата Ливтенсити 400 мг два раза в сутки, либо IAT(ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет или цидофовир) в дозировке, установленной исследователем, на срок до 8 недель. После завершения периода лечения пациенты вступили в 12-недельную фазу наблюдения. Средний возраст испытуемых составлял 53 года, большинство испытуемых были мужчинами (61%), белыми (76%), и не латиноамериканцами (83%), с аналогичным распределением в двух группах лечения. Таблица 3. Сводные данные исходных характеристик заболевания в исследовании 303 Характеристикаa — IAT — Ливтенсити 400 мг дважды в день (N=117) — (N=235) Лечение IAT до рандомизации, n (%)b Ганцикловир/ Валганцикловир — 98 (84) — 204 (87) Фоскарнет — 18 (15) — 27 (12) Цидофовир — 1 (1) — 4 (2) Лечение IAT после рандомизации, n (%) Фоскарнет — 47 (41) — n/a Ганцикловир/ Валганцикловир — 56 (48) — n/a Цидофовир — 6 (5) — n/a Фоскарнет + Ганцикловир/Валганцикловир — 7 (6) — n/a Тип трансплантации, n (%) ТГСК — 48 (41) — 93 (40) ТСОc — 69 (59) — 142 (60) Почкиd — 32 (46) — 74 (52) Легкиеd — 22 (32) — 40 (28) Сердцеd — 9 (13) — 14 (10) Множественнаяd — 5 (7) — 5 (4) Печеньd — 1 (1) — 6 (4) Поджелудочная железаd — 0 — 2 (1) Кишечникd — 0 — 1 (1) Категория уровней ДНК ЦМВ по данным центральной лаборатории, n (%)e Высокий — 7 (6) — 14 (6) Средний — 25 (21) — 68 (29) Низкий — 85 (73) — 153 (65) Исходная симптоматическая ЦМВ-инфекцияf Нет — 109 (93) — 214 (91) Даf — 8 (7) — 21 (9) Синдром ЦМВ (только ТСО), n (%)d, f, g — 7 (88) — 10 (48) Инвазивное заболевание тканей, n (%)f, d, g — 1 (13) — 12 (57) ЦМВ=цитомегаловирус, ДНК=дезоксирибонуклеиновая кислота, ТГСК=трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, IAT=лечение, назначенное исследователем против ЦМВ, max = максимум, min = минимум, N=количество пациентов, ТСО=трансплантация солидных органов a Исходный уровень определялся как последнее значение на дату или до даты первой дозы назначенного в исследовании лечения или дату рандомизации для пациентов, которые не получали назначенное в исследовании лечение. b Проценты основаны на количестве пациентов в рандомизированном наборе в каждом столбце. Самый последний анти-ЦМВ агент, используемый для подтверждения критериев рефрактерности. c Самая последняя трансплантация. d Проценты основаны на количестве пациентов в категории. e Вирусная нагрузка была определена для анализа по исходным результатам кПЦР ДНК ЦМВ в плазме центральной специализированной лаборатории как высокая (≥91 000 МЕ/мл), промежуточная (≥ 9 100 и < 91 000 МЕ/мл) и низкая (< 9 100 МЕ/мл) f Подтверждено Комитетом по рассмотрению конечных точек (EAC). g Пациенты могут иметь ЦМВ-синдром и тканевое инвазивное заболевание. Первичной конечной точкой эффективности был подтвержденный клиренс виремии ЦМВ (концентрация ДНК ЦМВ в плазме ниже нижнего предела количественного определения (< LLOQ, т. е. < 137 МЕ/мл) на неделе 8 независимо от того, было ли прекращено назначенное в исследовании лечение до окончания предусмотренных 8 недель терапии. Ключевой вторичной конечной точкой был клиренс виремии ЦМВ и контроль симптомов ЦМВ-инфекции на 8-й неделе с сохранением этого эффекта лечения в течение 16-й недели исследования. Контроль симптомов ЦМВ-инфекции определялся как исчезновение или улучшение ткане-инвазивного заболевания или ЦМВ-синдрома у пациентов с симптомами на исходном уровне или отсутствие новых симптомов у пациентов, которые не имели симптомов на исходном уровне. Для первичной конечной точки Ливтенсити превосходил IAT (56% против 24% соответственно, p < 0,001). Что касается ключевой вторичной конечной точки, 19% против 10% достигли как элиминации виремии ЦМВ, так и контроля симптомов ЦМВ-инфекции в группе Ливтенсити и IAT, соответственно (p = 0,013) (см. Таблицу 4) Таблица 4. Анализ первичной конечной точки и основной конечной точки эффективности (рандомизированный набор) в испытании 303 IAT (N=117) n (%) — ЛИВТЕНСИТИ 400 мг два раза в день (N=235) n (%) Первичная конечная точка: ответ на элиминацию ЦМВ-виремии на 8-й неделе Общее Имевшие ответ — 28 (24) — 131 (56) Скорректированная разница в доле имевших ответ (95% ДИ)a — 32.8 (22.8, 42.7) p-значение: скорректированоa — < 0.001 Ключевая вторичная конечная точка: достижение клиренса виремии ЦМВ и контроля симптомов ЦМВ-инфекцииb на 8-й неделе с поддерживающим лечением до 16-й неделиb Общее Имевшие ответ — 12 (10) — 44 (19) Скорректированная разница в доле имевших ответ (95% ДИ)a — 9.45 (2.0, 16.9) p-значение: скорректированоa — 0.013 ДИ = доверительный интервал; ЦМВ=цитомегаловирус; ТГСК = трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; IAT = лечение против ЦМВ, назначенное исследователем; N=количество пациентов; ТСО = трансплантация солидных органов. a Для скорректированной разницы в доле (марибавир-IAT), соответствующего 95% ДИ и значения p после корректировки на тип трансплантата и исходную концентрацию ДНК ЦМВ в плазме использовали средневзвешенный метод Кохрана-Мантеля-Хензеля. b Контроль симптомов ЦМВ-инфекции определялся как разрешение или улучшение тканеинвазивного заболевания или ЦМВ-синдрома у пациентов с симптомами на исходном уровне или отсутствие новых симптомов у пациентов, у которых не было симптомов на исходном уровне. Лечебный эффект Ливтенсити был одинаковым в зависимости от типа трансплантата, возрастной группы и наличия ЦМВ-синдрома/заболевания на исходном уровне. Однако Ливтенсити был менее эффективен в отношении лиц с повышенным уровнем ДНК ЦМВ (≥50 000 МЕ/мл) и лиц с отсутствием генотипической резистентности (см. таблицу 5). Таблица 5: Пациенты, имевшие ответ, по подгруппам в испытании 303 IAT (N=117) — ЛИВТЕНСИТИ 400 мг два раза в день (N=235) n/N — % — n/N — % Тип трансплантации ТСО — 18/69 — 26 — 79/142 — 56 ТГСК — 10/48 — 21 — 52/93 — 56 Исходная вирусная нагрузка ДНК ЦМВ Низкая — 21/85 — 25 — 95/153 — 62 Средняя/Высокая — 7/32 — 22 — 36/82 — 44 Генотипическая устойчивость к другим анти-ЦМВ агентам да — 14/69 — 20 — 76/121 — 63 нет — 11/34 — 32 — 42/96 — 44 ЦМВ-синдром/заболевание на исходном уровне да — 1/8 — 13 — 10/21 — 48 нет — 27/109 — 25 — 121/214 — 57 Возрастная группа 18 - 44 — 8/32 — 25 — 28/55 — 51 45 - 64 — 19/69 — 28 — 71/126 — 56 ≥ 65 лет — 1/16 — 6 — 32/54 — 59 ЦМВ = цитомегаловирус, ДНК = дезоксирибонуклеиновая кислота, ТГСК = трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ТСО = трансплантация солидных органов Рецидив Вторичная конечная точка рецидива ЦМВ-виремии была зарегистрирована у 57% пациентов, получавших марибавир, и у 34% пациентов, получавших IAT. Из них 18% в группе марибавира имели рецидив виремии ЦМВ во время лечения по сравнению с 12% в группе IAT. Рецидив виремии ЦМВ во время наблюдения наблюдался у 39% пациентов в группе марибавира и у 22% пациентов в группе IAT. Общая смертность. Смертность от всех причин оценивалась в течение всего периода исследования. Одинаковый процент пациентов в каждой группе лечения умер во время исследования (Ливтенсити 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Ливтенсити в одной или нескольких подгруппах детей для лечения цитомегаловирусной инфекции (см. раздел 4.2).

Ливтенсити® должен назначаться врачом, имеющим опыт ведения пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Режим дозирования Рекомендуемая доза составляет 400 мг (две таблетки по 200 мг) перорально два раза в сутки независимо от приема пищи, что соответствует суточной дозе 800 мг в течение 8 недель. Продолжительность лечения может быть индивидуальной в зависимости от клинических характеристик каждого пациента. Одновременное применение с индукторами CYP3A Одновременное применение Ливтенсити® с сильными индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A) рифампицином, рифабутином или зверобоем не рекомендуется из-за потенциального снижения эффективности марибавира. Если невозможно избежать одновременного применения Ливтенсити® с другими сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, эфавиренцем, фенобарбиталом и фенитоином), дозу Ливтенсити® следует увеличить до 1 200 мг два раза в день. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Пациенты должны быть проинструктированы о том, что в случае, если они пропустят дозу Ливтенсити®, а следующая доза должна быть принята в течение следующих 3 часов, то им следует пропустить пропущенную дозу и продолжить лечение по обычному графику. Пациентам не следует удваивать свою следующую дозу или принимать дозу, превышающую предписанную. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для пациентов старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушенной функцией печени Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы препарата Ливтенсити® не требуется. Применение препарата Ливтенсити® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Неизвестно, значительно ли увеличится воздействие марибавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении Ливтенсити® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Пациенты с нарушенной функцией почек Для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата Ливтенсити® не требуется. Применение препарата Ливтенсити® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН), включая пациентов находящихся на диализе, не изучалось. Предполагается, что коррекция дозы для пациентов, находящихся на диализе, не потребуется из-за высокого уровня связывания марибавира с белками плазмы. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность Ливтенсити® у пациентов младше 18 лет не установлены. Нет доступных данных. Метод и путь введения Для приема внутрь. Таблетки немедленного высвобождения можно принимать целиком, измельченными внутрь или измельченными через назогастральный или орогастральный зонд вне зависимости от приема пищи. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении вопросов по применению препарата Ливтенсити® обратитесь за консультацией к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • одновременное применение с ганцикловиром или валганцикловиром

Очень часто: • Нарушение вкуса • Диарея,Тошнота, Рвота • Усталость Часто: • Головная боль • Боль в верхней части живота • Снижение аппетита • Повышение уровня иммунодепрессантов, снижение массы тела При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля» Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Не существует известного антидота для нейтрализации последствия передозировки препарата Ливтенсити®. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом на предмет побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Из-за высокой степени связывания Ливтенсити® с белками плазмы маловероятно, что диализ значительно снизит концентрацию Ливтенсити® в плазме.

Вирусологическая неэффективность во время лечения и рецидив после лечения Вирусологическая неэффективность из-за резистентности может возникать во время и после лечения Ливтенсити®. Вирусологический рецидив в постлечебный период обычно возникал в течение 4-8 недель после прекращения лечения. Некоторые замещения, связанные с резистентностью к марибавиру pUL97, сопровождаются перекрестной резистентностью к ганцикловиру и валганцикловиру. Необходим постоянный контроль уровня ДНК ЦМВ и мониторинг устойчивости к марибавиру, если у пациента не наблюдается ответ на лечение или возникают рецидивы. Лечение следует прекратить при обнаружении резистентности к марибавиру. ЦМВ-заболевание с поражением ЦНС Ливтенсити® не изучался у пациентов с ЦМВ-инфекцией ЦНС. Ожидается, что проникновение марибавира в ЦНС будет низким по сравнению с уровнями в плазме. Таким образом, не ожидается, что Ливтенсити® будет эффективен при лечении ЦМВ-инфекций ЦНС (например, менингоэнцефалита). Применение с иммунодепрессантами Ливтенсити® может повышать концентрацию иммунодепрессантов, являющихся субстратами цитохрома P450 (CYP) 3A/P-гликопротеина (P-gp), с узкими терапевтическими пределами (включая такролимус, циклоспорин, сиролимус и эверолимус). Необходимо постоянно контролировать уровни этих иммунодепрессантов на протяжении всего периода применения Ливтенсити®, особенно после начала и после прекращения приема препарата, и следует корректировать дозу иммунодепрессантов по мере необходимости (см. разделы «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» и « Нежелательные реакции»). Риск побочных реакций или снижения терапевтического эффекта из-за лекарственного взаимодействия Одновременное применение препарата Ливтенсити®, с отдельными препаратами может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к: • возможным клинически значимым побочным реакциям из-за воздействия сопутствующих лекарственных препаратов • снижению терапевтического эффекта Ливтенсити ® В таблице 1 указаны шаги по предотвращению или контролю этих известных или потенциально значимых лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозированию (см раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133) Препарат Ливтенсити® содержит краситель FD&C Blue №1/Бриллиантовый синий FCF алюминиевый лак (Е133), запрещенный к применению у детей до 18 лет Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно данный препарат считается свободным от натрия. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Ливтенсити® у детей младше 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Ливтенсити® не влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами

Данные о применении марибавира беременными женщинами отсутствуют. Ливтенсити® не рекомендуется применять во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Ожидается, что марибавир не повлияет на концентрацию системно действующих пероральных стероидных контрацептивов в плазме крови. Неизвестно, проникает ли марибавир или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для грудного ребенка. Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом Ливтенсити®.

Влияние других лекарственных препаратов на марибавир Марибавир в основном метаболизируется CYP3A4 и ожидается, что препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A4 влияют на клиренс марибавира. Одновременное применение Ливтенсити® и лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A, может привести к повышению концентрации марибавира в плазме крови. Тем не менее, коррекция дозы не требуется при одновременном применении Ливтенсити® с ингибиторами CYP3A.Ожидается, что одновременное введение сильных или умеренных индукторов CYP3A (таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой) значительно снизит концентрацию марибавира в плазме, что может привести к снижению эффективности. Таким образом, следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных препаратов, не обладающих индукционным потенциалом CYP3A. Не рекомендуется одновременное применение Ливтенсити® с сильными индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A) рифампицином, рифабутином или зверобоем. Если невозможно избежать одновременного применения Ливтенсити® с другими сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, эфавиренцем, фенобарбиталом и фенитоином), дозу Ливтенсити® следует увеличить до 1200 мг два раза в день (см. раздел «Режим дозирования»). Влияние марибавира на другие лекарственные препараты Одновременное применение Ливтенсити® с валганцикловиром и ганцикловиром противопоказано. Марибавир может противодействовать противовирусной активности ганцикловира и валганцикловира, ингибируя киназу pUL97 CMV человека, которая необходима для активации/фосфорилирования ганцикловира и валганцикловира (см. раздел «Противопоказания»). В терапевтических концентрациях клинически значимых взаимодействий не ожидается при одновременном применении марибавира с субстратами CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 и 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; с насосом для выведения солей желчных кислот (BSEP); с белком экструзии множественных лекарственных средств и токсинов (MATE)/2K; с транспортерами органических анионов (OAT)1, транспортерами органических катионов (OCT)1 и OCT2, полипептидом, транспортирующим органические анионы (OATP)1B1 и OATP1B3 (таблица 1). Нет доступных клинических данных, позволяющих исключить риск взаимодействия посредством индукции CYP1A2. Поэтому следует избегать одновременного применения Ливтенсити® и лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами CYP1A2 с узким терапевтическим диапазоном (например, тизанидин и теофиллин), из-за риска недостаточной эффективности субстратов CYP1A2. Одновременное применение с марибавиром повышало концентрацию такролимуса в плазме (см. таблицу 1). В случае одновременного назначения иммунодепрессантов такролимуса, циклоспорина, эверолимуса или сиролимус с марибавиром, следует постоянно контролировать уровни иммунодепрессантов на протяжении всего лечения препаратом Ливтенсити®, особенно после начала и после прекращения приема, и при необходимости корректировать дозу (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении» и Таблицу 1). Марибавир ингибировал переносчик Р-гликопротеина в клинически значимых концентрациях. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ливтенсити® и чувствительных субстратов P-gp (например, дигоксина, дабигатрана). Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке, при необходимости может потребоваться снижение дозы дигоксина (см. Таблицу 1). Марибавир ингибировал переносчик BCRP в клинически значимых концентрациях. Таким образом, ожидается, что одновременный прием Ливтенсити® с чувствительными субстратами BCRP, такими как розувастатин, увеличит их воздействие и приведет к нежелательным эффектам. Марибавир ингибирует ОАТ3, поэтому концентрация в плазме лекарственных препаратов, транспортируемых ОАТ3, может повышаться (например, ципрофлоксацина, имипенема и циластатина). Марибавир ингибирует MATE1. Нет доступных клинических данных о том, может ли одновременный прием Ливтенсити® с чувствительными субстратами MATE1 (например, метформином) потенциально приводить к клинически значимым взаимодействиям. Общая информация Если корректировка дозы сопутствующих лекарственных препаратов производится в связи с лечением препаратом Ливтенсити®, дозу следует корректировать после завершения лечения Ливтенсити®. В таблице 1 представлен перечень установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных препаратов. Описанные взаимодействия лекарственных препаратов основаны на исследованиях, проведенных с марибавиром, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных препаратов, которые могут возникнуть при применении марибавира (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). • Таблица 1: Взаимодействие и рекомендации по дозировке с другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат по терапевтическому направлению — Влияние на коэффициент среднего геометрического (90 % ДИ) (вероятный механизм действия) — Рекомендация по одновременному приему с марибавиром Кислотно-восстановительные агенты антацид (пероральная суспензия гидроксида алюминия и магния) (однократная доза 20 мл, однократная доза марибавира 100 мг) — ↔ марибавир AUC 0.89 (0.83, 0.96) Cmax 0.84 (0.75, 0.94) — Коррекция дозы не требуется. фамотидин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ марибавир — Коррекция дозы не требуется. пантопразол — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ марибавир — Коррекция дозы не требуется. омепразол — ↔ марибавир ↑ соотношение концентраций омепразола/5-гидроксиомепразола в плазме 1,71 (1,51, 1,92) через 2 часа после введения дозы (ингибирование CYP2C19) — Коррекция дозы не требуется. Антиари®ические препараты Дигоксин (0,5 мг однократно, 400 мг два раза в день марибавир) — ↔ дигоксин AUC 1.21 (1.10, 1.32) Cmax 1.25 (1.13, 1.38) (ингибирование P-gp) — Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Ливтенсити® и дигоксина. Необходим постоянный мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке. Доза чувствительных субстратов P-gp, таких как дигоксин, может быть уменьшена при одновременном применении с марибавиром. Антибиотики кларитромицин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ марибавир (ингибирование CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Противосудорожные препараты Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Марибавир (ингибирование CYP3A) — Рекомендуется корректировка дозы марибавира до 1200 мг два раза в сутки при одновременном применении с данными противосудорожными препаратами Противогрибковые препараты кетоконазол (400 мг однократно, марибавир 400 мг однократно) — ↑ марибавир AUC 1.53 (1.44, 1.63) Cmax 1.10 (1.01, 1.19) (ингибирование CYP3A и P-gp) — Коррекция дозы не требуется. вориконазол (200 мг два раза в день, марибавир 400 мг два раза в день) — Ожидается: ↑ марибавир (ингибирование CYP3A) ↔ вориконазол AUC 0.93 (0.83, 1.05) Cmax 1.00 (0.87, 1.15) (ингибирование CYP2C19) — Коррекция дозы не требуется. Антигипертензивные препараты дилтиазем — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ марибавир (ингибирование CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Противомикобактериальные препараты Рифабутин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ марибавир (индукция CYP3A) — Одновременное применение Ливтенсити® и рифабутина не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности Ливтенсити. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки, марибавир 400 мг 2 раза в сутки) — ↓ марибавир AUC 0.40 (0.36, 0.44) Cmax 0.61 (0.52, 0.72) Ctrough 0.18 (0.14, 0.25) (индукция CYP3A и CYP1A2) — Одновременное применение Ливтенсити® и рифампина не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности Ливтенсити® Противокашлевые препараты декстрометорфан (30 мг однократно, марибавир 400 мг два раза в день) — ↔ декстрометорфан AUC 0.97 (0.94, 1.00) Cmax 0.94 (0.88, 1.01) (ингибирование CYP2D6) — Коррекция дозы не требуется. Стимуляторы ЦНС Продукты растительного происхождения Зверобой — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ марибавир (индукция CYP3A) — Одновременное применение Ливтенсити® и зверобоя не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности марибавира Противовирусные препараты против ВИЧ Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Эфавиренц Этравирин Невирапин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ марибавир (индукция CYP3A) — При одновременном применении с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется корректировка дозы марибавира до 1200 мг два раза в сутки Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир дизопроксил Тенофовир алафенамид Абакавир Ламивудин Эмтрицитабин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ марибавир ↔ нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протеазы Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (атазанавир, дарунавир, лопинавир) — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ марибавир (ингибирование CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы переноса цепи интегразы долутегравир — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ марибавир ↔ долутегравир — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы аторвастатин флувастатин симвастатин — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ингибирование BCRP) — Коррекция дозы не требуется. розувастатинa — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ розувастатин (ингибирование BCRP) — Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет нежелательных явлений, связанных с приемом розувастатина, особенно возникновения миопатии и рабдомиолиза. Иммунодепрессанты циклоспоринa эверолимусa сиролимусa — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ циклоспорин, эверолимус, сиролимус (ингибирование CYP3A/P-gp) — Часто контролируйте уровни циклоспорина, эверолимуса и сиролимуса, особенно после начала и после прекращения приема марибавира, при необходимости корректируйте дозу. такролимусa — ↑ такролимус AUC 1.51 (1.39, 1.65) Cmax 1.38 (1.20, 1.57) Ctrough 1.57 (1.41, 1.74) (ингибирование CYP3A/P-gp) — Часто контролируйте уровни такролимуса, особенно после начала и после прекращения приема марибавира, при необходимости корректируйте дозу. Пероральные антикоагулянты варфарин (10 мг однократно, марибавир 400 мг два раза в день) — ↔ S-варфарин AUC 1.01 (0.95, 1.07) (ингибирование CYP2C9) — Коррекция дозы не требуется. Пероральные контрацептивы системно действующие пероральные контрацептивы стероиды — Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔стероидные пероральные контрацептивы (ингибирование CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Седативные препараты мидазолам (0,075 мг/кг однократно, марибавир 400 мг два раза в день в течение 7 дней) — ↔ мидазолам AUC 0.89 (0.79, 1.00) Cmax 0.82 (0.70, 0.96) — Коррекция дозы не требуется. ↑ = увеличение, ↓ = снижение, ↔ = без изменений ДИ = доверительный интервал; *AUC0-∞ для однократной дозы, AUC0-12 для двукратной суточной дозы. Примечание: таблица не является обширной, но содержит примеры клинически значимых взаимодействий. a См. соответствующую информацию о назначении.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С Хранить в недоступном для детей месте!