Механизм действия
Бовгиалуронидаза азоксимер представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидаза с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина. Бовгиалуронидаза азоксимер обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат) – «цементирующее» вещество соединительной ткани. В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцово-измененных участков, устраняются контрактуры и спайки, увеличивается подвижность суставов. Эффект наиболее выражен в начальных стадиях патологического процесса.
Клинический эффект Бовгиалуронидаза азоксимер значительно выше, чем эффект нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к действию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. Ферментативная активность Бовгиалуронидаза азоксимер сохраняется при нагревании 37°С в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. В Бовгиалуронидаза азоксимер сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Бовгиалуронидаза азоксимер способна связывать освобождающиеся при гидролизе гликозаминогликанов ионы железа – активаторы свободно-радикальных реакций, ингибиторы гиалуронидазы и стимуляторы синтеза коллагена, и тем самым подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Политропные свойства Бовгиалуронидаза азоксимер реализуются в выраженном противофиброзном действии, экспериментально доказанном биохимическими, гистологическими и электронно-микроскопическими исследованиями на модели пневмофиброза.
Бовгиалуронидаза азоксимер регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли-альфа), способна ослаблять течение острой фазы воспаления, повышать гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Указанные свойства позволяют применять Бовгиалуронидаза азоксимер во время или после хирургического лечения с целью профилактики грубого рубцевания и спаечного процесса. Применение Бовгиалуронидаза азоксимер в терапевтических дозах во время или после оперативного лечения не вызывает ухудшение течения послеоперационного периода или прогрессирования инфекционного процесса; не замедляет восстановления костной ткани.
Бовгиалуронидаза азоксимер при совместном подкожном или внутримышечном введении увеличивает всасывание препаратов, ускоряет обезболивание при введении местных анестетиков.
Бовгиалуронидаза азоксимер относится к практически нетоксическим соединениям, не нарушает нормального функционирования иммунной системы, не оказывает влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, на пре- и постнатальное развитие потомства, не обладает мутагенным и канцерогенным действием. Экспериментально доказано, что в Бовгиалуронидаза азоксимер снижены раздражающие и аллергизирующие свойства фермента гиалуронидаза. В терапевтических дозах Бовгиалуронидаза азоксимер хорошо переносится пациентами.
Бовгиалуронидаза азоксимер обладает разрушающим действием на бактериальные биопленки, в том числе образуемые E. coli, E. faecalis, S. aureus. Действие наблюдается как на грамположительные, так и на грамотрицательные колонии микроорганизмов. Бовгиалуронидаза азоксимер потенцирует антибактериальный эффект противомикробных препаратов, что обусловлено улучшением их проникновения к клеткам бактерий в биопленке. Концентрации ципрофлоксацина и амоксициллина, необходимые для снижения количества КОЕ на 3 порядка в биопленке E. faecalis, снижаются в 16 раз, концентрации цефуроксима, фосфомицина, ципрофлоксацина и амикацина, необходимые для снижения количества КОЕ на 3 порядка в биопленке E. coli, снижаются в 16 раз, и в 4 раза меньшая концентрация цефуроксима оказывает бактерицидное действие на клетки в биопленке S. aureus. Такое действие Бовгиалуронидаза азоксимер позволяет повысить концентрацию антибактериальных препаратов непосредственно в очаге воспаления и тем самым увеличить этиологическую и клиническую эффективность терапии.
Фармакодинамические эффекты
Лонгидаза обладает гиалуронидазной (ферментативной) активностью пролонгированного действия, хелатирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими и умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Пролонгирование действия фермента достигается ковалентным связыванием фермента с физиологически активным полимерным носителем (азоксимер). Лонгидаза проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (повышает или снижает в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли - альфа), повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции.
Выраженные противофиброзные свойства препарата Лонгидаза обеспечиваются конъюгацией гиалуронидазы с носителем, что значительно увеличивает устойчивость фермента к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов: ферментативная активность препарата Лонгидаза сохраняется при нагревании до 37 °С в течение 20 суток, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. В препарате Лонгидаза обеспечивается одновременное локальное присутствие фермента гиалуронидазы и носителя, способного связывать освобождающиеся при гидролизе компонентов матрикса ингибиторы фермента и стимуляторы синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.).
Клиническая эффективность и безопасность
В клиническом исследовании, в котором приняло участие 60 пациенток со спаечным процессом в малом тазу на фоне воспалительных заболеваний придатков матки, эндометриоза, после оперативных вмешательств на органах брюшной полости продемонстрировала противофиброзное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие препарата.
Выявлено уменьшение степени выраженности спаечного процесса: при лечении препаратом Лонгидаза число больных с 1 степенью спаечного процесса увеличилось в 2 раза, число пациенток со 2 степенью уменьшилось в 1,4 раза, с 3 и 4 степенью – в 2 раза. В группе сравнения число больных с 1 степенью спаечного процесса увеличилось в 1,2 раза, число пациенток с 3 степенью уменьшилось в 1,5 раза. Число больных со 2-й и 4-й степенью спаечного процесса в группе сравнения не изменилось.
После проведенного лечения препаратом Лонгидаза отмечено наступление беременностей в 66,6% случаев в группе больных с трубно-перитонеальным бесплодием (в группе сравнения – 20%).
В клиническом исследовании, в котором приняло участие 60 больных, страдающих интерстициальным циститом выявлена клиническая эффективность включения препарата Лонгидаза (согласно стандартизированным анкетам O'Leary) в 46,7% случаев, удовлетворительной в 23,3% случаев и частичной у 26,7% пациенток. В контрольной группе эти показатели составили 26,7%, 30% и 33,3%, соответственно. В опытной группе отмечено увеличение эластичности детрузора и емкости мочевого пузыря, уменьшение степени выраженности воспалительных изменений стенки мочевого пузыря.
В клиническом исследовании, в котором приняло участие 55 больных, страдающих ограниченной склеродермии различной локализации при использовании препарата Лонгидаза было достигнуто значительное улучшение в 53,3% (в контрольной группе – у 32%) случаев, что проявлялось исчезновением или уменьшением венчика периферического роста, изменением цвета, уменьшением площади высыпаний, числа и глубины участков поражения, уменьшением индурации, покалывания, жжения и дискомфорта.
В клиническом исследовании, в котором приняло участие 50 больных, страдающих хроническим неспецифическим простатитом в группе, получавшей препарат Лонгидаза, выявлено снижение бала клинического индекса хронического простатита с 36,8 до 17,3 (на 53%). В контрольной группе этот показатель снизился на 34%. Также отмечено противовоспалительное и иммуномодулирующее действие препарата Лонгидаза увеличение эластичности простаты, положительная динамика объемной скорости потока мочи и увеличение эффективного объема мочевого пузыря.
В клиническом исследовании, в котором приняло участие 60 больных активными формами туберкулеза легких, включение препарата Лонгидаза в комплексную медикаментозную терапию больных позволило повысить эффективность лечения, способствуя более быстрому рассасыванию инфильтративных изменений в легочной ткани и закрытию полостей распада.
У больных, получавших препарат Лонгидаза, после курса лечения (на 56 день) значительное рассасывание инфильтрации в легких наблюдалось в 4 раза чаще, а полости распада отмечены - в 3,4 раза реже, чем в контрольной группе. На 122 день клинического испытания в основной группе значительное рассасывание инфильтрации в легких наблюдалось в 6 раз чаще, а полости распада были выявлены в 5,5 раза реже, чем в контроле.
В контрольной группе спонтанная и индуцированная хемилюминесценция снизились на 10% и 31%, соответственно. Применение препарата Лонгидаза вело к повышению коэффициента эффективности лечения в 1,7 раза у пациентов опытной группы по сравнению с контрольной.
В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарата у 80 пациентов со стриктурой уретры, подвергшихся эндоскопическому оперативному лечению, было достигнуто уменьшение продолжительности койко – дня, уменьшения количества инфекционно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде, а также в снижении частоты рецидивирования стриктуры уретры.
В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций», применяемого методом фотофореза, у 128 пациентов с неинфекционной ониходистрофией было показано убедительное превосходство над плацебо по баллу NAPSI как у пациентов с ониходистрофией рук (p<0,05), так и у пациентов с сочетанным поражением рук и ног (p<0,05). Нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата, выявлено не было.
В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций», применяемого у 92 пациентов с вульгарными угрями и рубцовыми деформациями (постакне) в составе комбинированного лечения в виде внутримышечных инъекций и методами фотофореза или ультрафонофореза показана более высокая (по сравнению с плацебо) эффективность при применении в составе комбинированной терапии препарата Лонгидаза в лечении пациентов с ретиноидами системного и местного действия рубцовых деформаций (постакне), развившихся на фоне вульгарных угрей. В исследовании не наблюдалось тяжелых НЯ, серьезных НЯ или случаев смерти.
В исследовании, в котором приняли участие 120 пациентов с контрактурой Дюпюитрена и сгибательными тендогенными контрактурами кисти показана более высокая эффективность препарата Лонгидаза 3000 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, превышающая таковую в группе плацебо, наблюдалась при применении в виде двух курсов подкожных инъекций в область контрактуры.
Высокая эффективность препарата Лонгидаза 3000 МЕ лиофилизат для приготовления раствора для инъекций отмечалась также при его применении в виде двух курсов фонофореза на область контрактуры.
Применение препарата Лонгидаза в виде подкожных инъекций сопровождалось развитием местных нежелательных явлений легкой или умеренной степени выраженности, при применении препарата с помощью фонофореза нежелательных явлений не развивалось.
Дети
Клинические исследования с участием детской популяции не проводилось.
