Лорбрена® таблетки 100 мг

Лорбрена® 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество – лорлатиниб 25 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат. Комплексная система для пленочной оболочки Opadry® II 33G200010 Tan. Состав Opadry® II 33G200010 Tan: HPMC 2910/гипромеллоза (Е464), лактозы моногидрат, макрогол 4000/полиэтиленгликоль 3350 (Е1521), триацетин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (E172), железа оксид красный (Е172). Лорбрена® 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество – лорлатиниб 100 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, натрия крахмала гликолят, магния стеарат. Комплексная система для пленочной оболочки Opadry® II 33G200003 Lavender. Состав Opadry® II 33G200003 Lavender: НРМС 2910/гипромеллоза (Е464), лактозы моногидрат, макрогол 4000/полиэтиленгликоль 3350 (Е1521), триацетин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (E172), железа оксид красный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лорбрена® 25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой (тиснением) «Pfizer» с одной стороны таблетки и «25» и «LLN» – с другой стороны таблетки. Лорбрена® 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, темно-розового цвета, с гравировкой (тиснением) «Pfizer» с одной стороны таблетки и «LLN 100» – с другой стороны таблетки.

Препарат Лорбрена® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с анапластической лимфомы киназы (ALK)-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), ранее не получавших лечение ингибитором ALK. Препарат Лорбрена® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов c ALK-положительным распространенным НМРЛ, заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: • алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ALK ингибиторами тирозинкиназы; или • кризотиниб и как минимум еще один ALK ингибитор тирозинкиназы. Механизм действия препарата Лорбрена® Препарат Лорбрена® ингибирует тип фермента под названием тирозинкиназа и вызывает гибель раковых клеток у пациентов с изменениями в генах ALK. Препарат Лорбрена® назначают только тем пациентам, чье заболевание вызвано изменением гена тирозинкиназы ALK. Если у Вас возникли вопросы о механизме действия препарата Лорбрена® или возник вопрос о том, почему этот препарат был Вам назначен, проконсультируйтесь у своего врача.

Код ATХ L01ED05 Механизм действия Лорлатиниб представляет собой селективный ингибитор рецепторов ALK и онкогена c-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ). В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутантной ALK и клинически значимых мутантных форм ALK киназ в анализах рекомбинантных ферментов и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L1196M, G1269A, G1202R и I1171T. Известно, что две из этих мутаций генов ALK, G1202R и I1171T, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также был способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4ALK или EML4ALKL1196M. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с ALK-положительным распространенным НМРЛ, ранее не получавшие лечение (исследование CROWN) Эффективность лорлатиниба в лечении пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших системную терапию по поводу метастатического заболевания, была установлена в открытом, рандомизированном многоцентровом исследовании с активным контролем B7461006 (исследование CROWN). Критерием включения в исследование для пациентов была оценка функционального класса по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) 0-2 балла и наличие ALK-положительного НМРЛ, установленного с помощью диагностической системы VENTANA ALK (D5F3) CDx. В исследование включались пациенты со стабильным неврологическим статусом, получавшие или не получавшие лечение по поводу безсимптомных метастазов в ЦНС, включая лептоменингеальные метастазы. Пациентам необходимо было пройти лучевую терапию, в том числе стереотаксическую терапию или частичную лучевую терапию головного мозга по крайней мере за 2 недели до рандомизации либо лучевую терапию всего головного мозга по крайней мере за 4 недели до рандомизации. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для приема лорлатиниба в дозе 100 мг перорально один раз в сутки или кризотиниба в дозе 250 мг перорально два раза в сутки. Рандомизацию выполняли со стратификацией по этническому происхождению (представитель азиатской vs неазиатской расы) и наличием или отсутствием метастазов в ЦНС на исходном уровне. Лечение в обеих группах продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная посредством независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR — Blinded Independent Central Review) согласно Критериям оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST — Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), редакция 1.1 (ред. 1.1). Дополнительными показателями эффективности были общая выживаемость (ОВ), ВБП по оценке исследователя, ВБП2 и данные, касающиеся оценки опухоли, полученные посредством BICR, включая частоту объективного ответа (ЧОО), длительность ответа (ДО) и время до внутричерепного прогрессирования опухоли (ВЧ-ВДП). У пациентов с метастазами в ЦНС на исходном уровне дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа при внутричерепном поражении (ВЧ-ЧОО) и длительность ответа при внутричерепном поражении (ВЧ-ДО), установленные посредством BICR. Всего 296 пациентов были рандомизированы для приема лорлатиниба (n = 149) и кризотиниба (n = 147). Демографические характеристики общей исследуемой популяции были следующими: медиана возраста 59 лет (диапазон: от 26 до 90 лет), возраст ≥ 65 лет (35 %), 59 % женщин, 49 % пациентов европеоидной расы, 44 % пациентов азиатской расы и 0,3 % пациентов негроидной расы. Большинство пациентов имели аденокарциному (95 %) и никогда не курили (59 %). Метастазы в центральной нервной системе, выявленные нейрорадиологом посредством BICR, присутствовали у 26 % (n = 78) пациентов: из них 30 пациентов имели поддающиеся измерению очаги в ЦНС. Результаты, полученные в исследовании CROWN, обобщены в таблице 3. На дату окончания сбора данных результаты оценки ОВ и ВБП2 еще не были получены. Таблица 3.Результаты общей эффективности, полученные в исследовании CROWN Показатель оценки эффективности — Лорлатиниб N = 149 — Кризотиниб N = 147 Медиана длительности последующего наблюдения, месяцы (95 % ДИ)a — 18 (16; 20) — 15 (13; 18) Выживаемость без прогрессирования, определенная посредством BICR Количество пациентов с явлением, n (%) — 41 (28 %) — 86 (59 %) Прогрессирование заболевания, n (%) — 32 (22 %) — 82 (56 %) Летальный исход, n (%) — 9 (6 %) — 4 (3 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 9 (8; 11) Отношение рисков (95 % ДИ)б — 0,28 (0,19; 0,41) p-значение* — < 0,0001 Общая выживаемость Количество пациентов с явлением, n (%) — 23 (15 %) — 28 (19 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — НО (НО; НО) Отношение рисков (95 % ДИ)б — 0,72 (0,41; 1,25) Выживаемость без прогрессирования по результатам ОИ Количество пациентов с явлением, n (%) — 40 (27 %) — 104 (71 %) Прогрессирование заболевания, n (%) — 34 (23 %) — 99 (67 %) Летальный исход, n (%) — 6 (4 %) — 5 (3 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 9 (7; 11) Отношение рисков (95 % ДИ)б — 0,21 (0,14; 0,31) p-значение* — < 0,0001 Общий ответ, определенный посредством BICR Общая частота ответа, n (%) — 113 (76 %) — 85 (58 %) (95 % ДИ)в — (68; 83) — (49; 66) Время до прогрессирования внутричерепного поражения Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 16,6 (11; НО) Отношение рисков (95 % ДИ)б — 0,07 (0,03; 0,17) Длительность ответа Количество пациентов, ответивших на лечение — 113 — 85 Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 11 (9; 13) Частота общего ответа при внутричерепном поражении у пациентов с измеримыми опухолевыми очагами в ЦНС на исходном уровне — N = 17 — N = 13 Частота ответа при внутричерепном поражении, n (%) — 14 (82 %) — 3 (23 %) (95 % ДИ)в — (57; 96) — (5; 54) Частота полного ответа — 71 % — 8 % Длительность ответа Количество пациентов, ответивших на лечение — 14 — 3 Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 10 (9; 11) Частота общего ответа при внутричерепном поражении у пациентов с любыми измеримыми или неизмеримыми опухолевыми очагами в ЦНС на исходном уровне — N = 38 — N = 40 Частота ответа при внутричерепном поражении, n (%) — 25 (66 %) — 8 (20 %) (95 % ДИ)в — (49; 80) — (9; 36) Частота полного ответа — 61 % — 15 % Длительность ответа Количество пациентов, ответивших на лечение — 25 — 8 Медиана, месяцы (95 % ДИ)a — НО (НО; НО) — 9 (6; 11) Сокращения: BICR — независимая центральная оценка в слепом режиме (Blinded Independent Central Review); ДИ — доверительный интервал; ЦНС – центральная нервная система; ОИ — оценка исследователя; N/n — количество пациентов; НО — не оценивалось. *pзначение рассчитано с использованием одностороннего стратифицированного логрангового критерия. аРассчитано по методу Брукмейера и Кроули. бОтношение рисков рассчитано с помощью модели пропорциональных рисков Кокса; в пределах пропорциональных рисков отношение рисков < 1 указывает на снижение частоты риска в пользу лорлатиниба. вС использованием точного метода, основанного на биномиальном распределении. Отношение рисков (Hazard Ratio) = 0,2895 % ДИ (0,19, 0,41)p < 0,0001Отношение рисков (Hazard Ratio) = 0,2895 % ДИ (0,19, 0,41)p < 0,0001Лорлатиниб (N = 149)Медиана не достигнутаКризотиниб (N = 147)Медиана 9,3 месяцаЛорлатиниб (N = 149)Медиана не достигнутаКризотиниб (N = 147)Медиана 9,3 месяцаЛорлатинибКризотинибЛорлатинибКризотинибКол-во пациентов, подверженных рискуКол-во пациентов, подверженных рискуВремя (месяцы)Время (месяцы)Вероятность выживания без прогрессирования заболевания (%)Вероятность выживания без прогрессирования заболевания (%)Рисунок 1.График Каплана — Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания, определенной посредством независимого централизованного анализа в слепом режиме в исследовании CROWN Сокращения: ДИ — доверительный интервал, N/кол-во — количество пациентов. Польза от терапии лорлатинибом была сопоставимой в подгруппах с разными характеристиками пациентов и заболевания на исходном уровне, включая пациентов с метастазами в ЦНС на исходном уровне (n = 38, ОР = 0,2, 95 % ДИ: 0,10;0,43) и пациентов без метастазов в ЦНС на исходном уровне (n = 111, ОР = 0,32, 95 % ДИ: 0,20;0,49). Пациенты с ALK-положительным распространенным НМРЛ, ранее получавшие лечение ингибитором ALK-киназы Применение лорлатиниба в лечении ALK-положительного прогрессирующего НМРЛ после лечения как минимум одним из ALK ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) второго поколения было изучено в исследовании А — многоцентровом исследовании фазы 1/2 с одной группой и в исследовании В — многоцентровом исследовании фазы 4 с одной группой. В исследовании А в общей сложности 139 пациентов с ALK-положительным прогрессирующим НМРЛ после лечения как минимум одним ALK ИТК второго поколения были включены в часть исследования фазы 2. В исследование B был включен в общей сложности 71 пациент с ALK-положительным распространенным НМРЛ после предшествующего лечения ИТК ALK (алектиниб или церитиниб). В обоих исследованиях пациенты получали лорлатиниб перорально в рекомендуемой дозе 100 мг один раз в сутки непрерывно. В исследовании А первичной конечной точкой эффективности в фазе 2 была ЧОО, включая внутричерепную (ВЧ)-ЧОО, в соответствии с независимым централизованным анализом (НЦА) согласно модифицированным критериям RECIST ред. 1.1. Вторичные конечные точки включали ДО, ВЧ-ДО, время ответа опухоли (ВОО) и ВБП. В исследовании B первичной конечной точкой оценки эффективности была ЧОО в соответствии с НЦА согласно критериям RECIST ред. 1.1. Вторичные конечные точки включали ВЧ-ЧОО, ДО, ВЧ-ДО, время до ответа опухоли (ВДО), время до прогрессирования опухоли (ВДП) и ВБП. Демографические характеристики 139 пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ после лечения по крайней мере одним ALK ИТК второго поколения в исследовании А были представлены следующим образом: 56% составляли женщины, 48% европеоидной расы, 38% азиатской расы, а медиана возраста составила 53 года (диапазон: 29–83 года), с долей 16% пациентов в возрасте ≥65 лет. Показатель общего состояния согласно критериям ECOG на исходном уровне, составил 0 или 1 у 96% пациентов. Метастазы в головной мозг присутствовали на исходном уровне у 67% пациентов. Из 139 пациентов 20% получали 1 предшествующий ALK ИТК, исключая кризотиниб, 47% — 2 предшествующих ALK ИТК, а 33% — 3 и более предшествующих ALK ИТК. Демографические показатели у 71 пациента с ALK-положительным распространенным НМРЛ с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения одним ИТК ALK (алектинибом или церитинибом) с химиотерапией или без нее в исследовании B были следующими: 42 % составляли женщины, 76 % являлись представителями европеоидной расы, 21 % являлись представителями монголоидной расы, а медиана возраста составила 59 лет (диапазон: 26–87 лет), при этом 32 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет. Показатель общего состояния согласно критериям ECOG на исходном уровне составил 0 у 52 % пациентов или 1 у 48 % пациентов. Метастазы в головном мозге присутствовали на исходном уровне у 42 % пациентов. Из 71 пациента 84 % получали алектиниб, а 16 % получали церитиниб в качестве предшествующего ИТК ALK. Результаты исследования А и исследования В по общей эффективности приведены в таблицах 4 и 5. Таблица 4.Результаты исследования А и исследования В по общей эффективности в зависимости от предшествующей терапии Параметр эффективности — Один предшествующий ALK ИТКа с или без предшествующей химиотерапии — Два или более предшествующих ALK ИТК с или без предшествующей химиотерапии (N = 99)б — (N = 111)в Частота объективных ответовг (ДИ 95 %) Полный ответ, n Частичный ответ, n — 42,4 % (32,5; 52,8) 5 37 — 39,6 % (30,5; 49,4) 2 42 Длительность ответа Медиана, месяцы (ДИ 95 %) — НО (7,8 НО) — 9,9 (5,7; 24,4) Выживаемость без прогрессирования Медиана, месяцы (ДИ 95 %) — 8,3 (6,3; 16,5) — 6,9 (5,4; 9,5) Сокращения: ALK — киназа анапластической лимфомы; ДИ — доверительный интервал; НЦА— независимый центральный анализ (Independent Central Review); N/n — число пациентов; НО — не поддается оценке; ИТК — ингибитор тирозинкиназы. аАлектиниб, бригатиниб или церитиниб. бОбъединенные результаты оценки эффективности из исследований А и В. вРезультаты оценки эффективности только из исследования А. гСогласно НЦА. Таблица 5.Результаты исследования А и исследования В по внутричерепной* эффективности в зависимости от предшествующей терапии Параметр эффективности — Один предшествующий ALK ИТКа с или без предшествующей химиотерапии — Два или более предшествующих ALK ИТК с или без предшествующей химиотерапии (N = 19)б — (N = 48)в Частота объективных ответовг (ДИ 95 %) Полный ответ, n Частичный ответ, n — 63,2 % (38,4; 83,7) 4 8 — 52,1 % (37,2; 66,7) 10 15 Длительность внутричерепного ответа Медиана, месяцы (ДИ 95 %) — НО (4,2; НО) — 12,4 (6,0; НО) Сокращения: ALK — киназа анапластической лимфомы; ДИ — доверительный интервал; НЦА — независимый центральный анализ (Independent Central Review); N/n — число пациентов; НД — не поддается оценке; ИТК — ингибитор тирозинкиназы. *У пациентов с как минимум одним измеряемым метастазом в головной мозг на исходном уровне. аАлектиниб, бригатиниб или церитиниб. бОбъединенные результаты оценки эффективности из исследований А и В. вРезультаты оценки эффективности только из исследования А. гСогласно НЦА. В популяции оценки общей эффективности из 210 пациентов у 86 пациентов был подтвержденный объективный ответ согласно НЦА с медианой времени ответа опухоли (ВОО) 1,4 месяца (диапазон: от 1,2 до 16,6 месяцев). ЧОО у представителей азиатской расы составила 48,5% (95% ДИ: 36,2; 61,0) и 35,7 % у представителей неазиатской расы (95% ДИ: 27,4; 44,6). Среди 37 пациентов с подтвержденным ВЧ объективным ответом опухоли и по крайней мере одним измеряемым метастазом в головном мозге на исходном уровне, согласно НЦА, медиана ВЧВОО составила 1,4 месяца (диапазон: от 1,2 до 16,2 месяцев). ВЧ-ЧОО составила 58,3% для представителей азиатской расы (95% ДИ: 36,6; 77,9) и 47,2% у представителей неазиатской расы (95 % ДИ: 30,4; 64,5). Дети Европейское агентство по лекарственным препаратам больше не требует предоставлять результаты исследований с лорлатинибом во всех подгруппах детской популяции при карциноме легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).

Режим дозирования Всегда принимайте данный препарат именно так, как назначил Ваш лечащий врач. Если у Вас есть вопросы по поводу применения препарата, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. • Рекомендуемая доза — одна таблетка дозировкой 100 мг для перорального приема один раз в сутки. В некоторых случаях врач может снизить Вашу дозу, приостановить лечение на короткое время или полностью прекратить его, если Вы плохо переносите лечение. Метод и путь введения • Старайтесь принимать дозу в одно и то же время каждый день. • Можно принимать таблетки с пищей или между приемами пищи, всегда избегая употребления грейпфрута и грейпфрутового сока. • Глотайте таблетки целиком и не раздавливайте, не жуйте и не растворяйте таблетки. При возникновении рвоты после приема препарата Лорбрена® • При возникновении рвоты после приема дозы препарата Лорбрена® не принимайте лишнюю дозу, просто примите следующую дозу в обычное время. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Что делать, если Вы забыли принять таблетку, зависит от того, сколько времени до следующей дозы. • Если следующая доза будет через 4 часа или более, примите пропущенную таблетку, как только вспомните. Затем примите следующую таблетку в обычное время. • Если Ваша следующая доза будет менее чем через 4 часа, пропустите пропущенную таблетку. Затем примите следующую таблетку в обычное время. • Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропуск приема пропущенной дозы. • Прекращение приема препарата Лорбрена® • Важно принимать препарат Лорбрена® каждый день, соблюдая рекомендации Вашего лечащего врача. Если Вы не можете принимать лекарственное средство, согласно рекомендациям врача, или чувствуете, что больше не нуждаетесь в терапии данным препаратом немедленно поговорите со своим врачом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь со своим врачом.

• наличие аллергии на лорлатиниб или какие-либо иные компоненты данного лекарственного препарата, перечисленные в разделе «Дополнительные сведения». • сопутствующее применение сильных индукторов CYP3A4/5 (см. разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). • прием следующих препаратов: • рифампицин (используется для лечения туберкулеза) • карбамазепин, фенитоин (используются для лечения эпилепсии) • энзалутамид (используется для лечения рака простаты) • митотан (используется для лечения рака надпочечников) • препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum, средства растительного происхождения).

Данный препарат, как и все другие лекарственные препараты, может вызывать побочные эффекты, хотя и не у всех пациентов. • Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. • Сообщите Вашему врачу немедленно, если Вы заметили какие-либо из следующих побочных эффектов. • Врач может снизить Вашу дозу, приостановить лечение на короткое время или прекратить лечение полностью: - кашель, затрудненное дыхание, боль в грудной клетке или ухудшение проблем с дыханием; - медленный пульс (50 ударов в минуту или меньше), чувство усталости, головокружение или обморок, или же потеря сознания; - боли в брюшной полости (животе), боли в спине, тошнота, рвота, зуд или пожелтение кожи и глаз; - изменения психического состояния; когнитивные изменения, включая спутанность сознания, потерю памяти, уменьшение способности к концентрации; изменения настроения, включая раздражительность и перепады настроения; изменения в речи, в том числе трудности с речью, такие как неразборчивая или медленная речь; или утрата контакта с реальностью, например, появление слуховых, зрительных и других галлюцинаций. • Другие побочные эффекты препарата Лорбрена® могут включать в себя: • Очень часто: могут наблюдаться у 1 и более из 10 человек • повышение уровня холестерина и триглицеридов (липиды в крови, которые обнаружены по результатам анализов крови) • влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, ажитация, гнев, тревога, биполярное расстройство I-го типа, депрессивное настроение, депрессия, депрессивный симптом, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, паническая атака, личностные изменения, стресс) • отек конечностей или кожи • повышенная утомляемость • проблемы с глазами, такие как затрудненное зрение одним или обоими глазами, двоение в глазах или ощущение вспышек света • нарушение со стороны нервной системы в руках и ногах (в том числе боль, онемение, необычные ощущения, как жжение или покалывания, трудности с ходьбой, или трудности в повседневной жизни и деятельности, например, с письмом) • повышенный уровень ферментов липазы и/или амилазы в крови, что может быть обнаружено в биохимическом анализе крови • низкое количество эритроцитов, известное как анемия, что может быть обнаружено в общем анализе крови • диарея • тошнота • запор • боль в суставах • увеличение массы тела • головная боль • сыпь • мышечная боль • увеличение артериального давления. Часто: могут наблюдаться у 1 из 10 человек • увеличение содержания сахара в крови • избыток белка в моче При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Если Вы случайно приняли слишком много таблеток, немедленно сообщите об этом лечащему врачу. Вам может потребоваться медицинская помощь.

Гиперлипидемия Применение лорлатиниба связано с повышением уровня сывороточного холестерина и триглицеридов. Медиана времени возникновения резкого повышения уровня сывороточного холестерина и триглицеридов составляет 201 день (диапазон: от 29 до 729 дней) и 127 дней (диапазон: от 15 до 1367 дней), соответственно. Уровень сывороточного холестерина и триглицеридов требуется отслеживать и определять перед началом приема лорлатиниба, спустя 2, 4 и 8 недель после начала приема лорлатиниба, а затем на регулярной основе. Следует начать применять или увеличить дозу липидоснижающих лекарственных средств, если это показано. Нарушения со стороны центральной нервной системы У пациентов, получающих лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические расстройства и изменения когнитивных функций, настроения, психического состояния или речи. У пациентов, у которых развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы, может потребоваться корректировка дозы или прекращение терапии. Атриовентрикулярная блокада Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, в которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мсек. Сообщалось об удлинении интервала PR и АВ-блокаде у пациентов, получающих лорлатиниб. Следует проводить мониторинг с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) перед началом приема лорлатиниба и затем ежемесячно, особенно у пациентов с предрасположенностью к возникновению клинически значимых кардиологических событий. У пациентов, у которых развивается AВ-блокада, может потребоваться корректировка дозы. Снижение фракции выброса левого желудочка Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. У пациентов, у которых во время лечения развиваются соответствующие признаки/симптомы со стороны сердца, следует рассмотреть необходимость проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ. Повышение уровня липазы и амилазы У пациентов, получающих лорлатиниб, возникало повышение уровня липазы и/или амилазы. Медиана времени возникновения повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке составляет 169 дней (диапазон: от 1 до 1755 дней) и 158 дней (диапазон: от 1 до 1932 дней), соответственно. Следует учитывать риск развития панкреатита у пациентов, получающих лорлатиниб, который возникает в следствии сопутствующей гипертриглицеридемии и/или потенциального внутреннего механизма. Следует проводить мониторинг повышения уровня липазы и амилазы у пациентов перед началом терапии лорлатинибом, а затем на регулярной основе, по клиническим показаниям. Интерстициальная болезнь легких/ пневмонит При приеме лорлатиниба возникали тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/ пневмониту. Любого пациента, у которого наблюдается ухудшение симптомов со стороны дыхательной системы, указывающих на ИБЛ/ пневмонит (например, одышка, кашель и повышение температуры), необходимо оперативно обследовать на предмет ИБЛ/ пневмонита. Прием лорлатиниба следует приостановить и/или полностью прекратить на основании оценки степени тяжести. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших лорлатиниб, регистрировались случаи артериальной гипертензии. До начала лечения лорлатинибом необходимо, чтобы артериальное давление у пациента хорошо контролировалось. Необходимо осуществлять мониторинг артериального давления через 2 недели и как минимум один раз в месяц во время терапии лорлатинибом. Следует воздерживаться от применения лорлатиниба и возобновить прием в сниженной дозе или полностью прекратить прием препарата на основании оценки степени тяжести. Гипергликемия У пациентов, получавших лорлатиниб возникали случаи гипергликемии. До начала лечения лорлатинибом и периодически после начала лечения следует оценивать уровень глюкозы в сыворотке крови натощак в соответствии с национальными рекомендациями. Следует воздерживаться от применения лорлатиниба и возобновить прием в сниженной дозе или полностью отменить препарат на основании оценки степени тяжести. Межлекарственные взаимодействия Ранее сообщалось, что одновременное применение лорлатиниба и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4/5, было связано с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) без повышения уровня общего билирубина и щелочной фосфатазы. Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4/5 противопоказано. У здоровых субъектов, получавших лорлатиниб в комбинации с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом, не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может снижаться при применении лорлатиниба. Влияние на репродуктивную функцию, беременность Во время лечения лорлатинибом и в течение, по крайней мере, 14 недель после приема последней дозы, пациенты мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции с партнершами, репродуктивного потенциала, в том числе презервативы, а пациенты мужского пола с беременными партнершами — должны использовать презервативы. Во время лечения лорлатинибом фертильная функция у мужчин может ухудшаться. До начала лечения мужчинам следует получить рекомендации по эффективному сохранению фертильности. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности при лечении лорлатинибом. Пациенткам во время лечения лорлатинибом необходимо использовать высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку прием лорлатиниба делает гормональные контрацептивы неэффективными. Если гормональный метод контрацепции неизбежен, то в сочетании с гормональным методом должен использоваться презерватив. Необходимо продолжать использовать эффективные методы контрацепции как минимум в течение 35 дней после завершения терапии. Неизвестно, влияет ли лорлатиниб на фертильность у женщин. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Данный лекарственный препарат предназначен только для взрослых и не предназначен для детей и подростков. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Следует соблюдать особую осторожность при вождении и использовании механизмов во время приема препарата Лорбрена® по причине его влияния на Ваше психическое состояние. Препарат Лорбрена® содержит лактозу и натрий Данный препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Если ранее Ваш врач сообщил Вам, что у Вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу, прежде чем принимать данный лекарственный препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку 25 мг или 100 мг, то есть считается препаратом свободным от натрия.

• Контрацепция — информация для женщин Не следует беременеть во время приема данного лекарственного средства. Женщинам с репродуктивным потенциалом, необходимо использовать высокоэффективные средства контрацепции (например, контрацептивы с двойным барьером, такие как презерватив и диафрагма) во время лечения и, как минимум, в течение 5 недель после окончания приема лорлатиниба. Лорлатиниб может снижать эффективность гормональных методов контрацепции (например, противозачаточных таблеток), поэтому гормональные контрацептивы нельзя считать высокоэффективными. Если гормональная контрацепция неизбежна, то ее следует использовать в сочетании с презервативом. Поговорите со своим врачом о правильных методах контрацепции для Вас и Вашего партнера. • Контрацепция — информация для мужчин Не следует зачинать ребенка во время лечения препаратом Лорбрена®, так как данный лекарственный препарат может принести вред плоду. Если есть вероятность, что во время приема данного лекарственного средства Вы можете стать отцом, Вы должны пользоваться презервативом во время лечения и в течение, по крайней мере, 14 недель после окончания терапии. Поговорите со своим врачом о правильных методах контрацепции для Вас и Вашей партнерши. • Беременность • Не принимайте препарат Лорбрена®, если Вы беременны. Это связано с тем, что данный препарат может навредить Вашему ребенку. • Если Ваш партнер-мужчина лечится препаратом Лорбрена®, он должен пользоваться презервативом во время лечения и в течение, по крайней мере, 14 недель после завершения терапии. • Если Вы забеременели во время приема лекарственного средства или в течение 5 недель после приема последней дозы, сразу же сообщите об этом врачу. - Кормление грудью Не следует кормить ребенка грудью, пока Вы принимаете данный препарат и в течение 7 дней после приема последней дозы. Это связано с тем, что неизвестно, может ли препарат Лорбрена® проникать в грудное молоко и, следовательно, нанести вред Вашему ребенку. - Фертильность Препарат Лорбрена® может ухудшить мужскую фертильность. Поговорите с Вашим врачом о сохранении фертильности, прежде чем принимать препарат Лорбрена®. Обследования и визиты к врачу Перед началом лечения и во время лечения Вам будут периодически проводить анализы крови. Данные анализы включают определение уровня холестерина, триглицеридов и ферментов амилазы или липазы в крови до начала лечения препаратом Лорбрена® и регулярно во время лечения.

Фармакокинетические взаимодействия In vitro данные указывают на то, что лорлатиниб в основном метаболизируется CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT)1A4, при этом незначительный вклад вносят CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3. Эффекты лекарственных препаратов на лорлатиниб Индукторы CYP3A4/5 Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней, приводил к сокращению средней площади под фармакокинетической кривой (AUCinf) лорлатиниба на 85% и Cmax на 76% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев; также наблюдалось увеличение уровней АСТ и АЛТ. Одновременный прием лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином и зверобоем) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильного индуктора CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема лорлатиниба в дозе 100 мг одновременно с умеренным индуктором CYP3A4/5 модафинилом (400 мг один раз в сутки в течение 19 дней) не наблюдалось клинически значимых изменений биохимических показателей функции печени. Модафинил при совместном применении с лорлатинибом не оказывал клинически значимого влияния на его фармакокинетику. Ингибиторы CYP3A4/5 Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней, приводил к увеличению средней AUCinf лорлатиниба на 42%, а Cmax на 24% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев. Одновременный прием лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (например, боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в сочетании с ритонавиром и омбитасвиром и/или дасабувиром, а также ритонавир в сочетании с эльвитегравиром, индинавиром, лопинавиром или типранавиром) может приводить к увеличению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута могут также увеличивать концентрацию лорлатиниба в плазме крови, и их следует избегать. Следует рассмотреть альтернативный сопутствующий лекарственный препарат с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снижение дозы лорлатиниба. Эффекты лорлатиниба на другие лекарственные препараты Субстраты CYP3A4/5 Исследования in vitro показали, что лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5. Лорлатиниб в дозе 150 мг перорально один раз в сутки в течение 15 дней снижал AUCinf и Cmax однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама (чувствительной субстрат CYP3A) на 61% и на 50%, соответственно; следовательно, лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узкими терапевтическими показателями, в том числе такими, как альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как концентрация этих препаратов может быть снижена лорлатинибом. Субстраты CYP2B6 Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax бупропиона после приема однократной пероральной дозы 100 мг (комбинированного субстрата CYP2B6 и CYP3А4) на 49,5% и 53% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется. Субстраты CYP2C9 Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax толбутамида после приема однократной пероральной дозы 500 мг (чувствительного субстрата CYP2C9) на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами). Субстраты UGT Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT. Субстраты P-гликопротеина Применение лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax фексофенадина после приема однократной пероральной дозы 60 мг [чувствительный субстрат P-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме. Исследования in vitro ингибирования и индукции других ферментов CYP In vitro лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1A2. Исследования in vitro с другими переносчиками, кроме P-gp Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в желудочно-кишечном тракте), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3 в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 и OAT3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме. • Прием препарата Лорбрена® с пищей и напитками • Во время терапии препаратом Лорбрена® нельзя употреблять грейпфрутовый сок и грейпфруты, так как они могут изменить количество препарата Лорбрена® в Вашем организме.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!