ЛУНИЗОЛ–сановель капсулы 150 мг

Одна капсула содержит активное вещество – флуконазол 150 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, состав капсулы: титана диоксид Е171, желатин. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые непрозрачные желатиновые капсулы №1, с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул - однородный порошок белого цвета

• острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, • кандидозный баланит • дерматомикозы, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию, разноцветный лишай и кожные кандидозные инфекции (когда показано системное лечение); дерматофитию ногтей (онихомикоз) (когда лечение другими препаратами неприемлемо) ЛУНИЗОЛ-сановель показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых: - для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год) Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противогрибковое лечение следует соответствующим образом скорректировать. Следует учитывать официальные инструкции по надлежащему использованию противогрибковых средств.

Механизм действия Флуконазол - противогрибковый препарат триазольной группы. Механизм действия заключается в ингибировании реакции 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредуемой цитохромом Р-450, что является неотъмлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки; этот процесс может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р-450 грибов, чем к различным системам фермента цитохрома P-450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме у мужчин или уровень стероидов у женщин детородного возраста. Применение флуконазола в дозе 200 - 400 мг ежедневно не оказывало клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на АКТГ стимулированный ответ у здоровых мужчин. Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влиял на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Чувствительность in vitro In vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Грибок C. glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, в то время, как C. krusei устойчив к воздействию флуконазола. Флуконазол также проявлял активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Фармакокинетические / Фармакодинамические взаимодействия Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным. Механизм развития резистентности У представителей рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для грибковых штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация флуконазола увеличена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинической практике. Имеются сведения о возникновении суперинфекции, вызванной не только штаммом C. albicans, но и другими штаммами рода Candida, которые по сути не чувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии. Контрольные точки (согласно Европейскому комитету по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам) Базируясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического отчета (Европейского комитета по тестированию антимикробной восприимчивости к антибиотикам - подкомитета по определению противогрибковой восприимчивости), были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (флуконазол EUCAST рационального документа (2007)-версия 2). Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже: Противогрибковое средство — Контрольные точки, связанные с определенным видом S≤/R> — Контрольные точки, не связанные с определенным видом А S < / R> Candida albicans — Candida glabrata — Candida krusei — Candida parapsilosis — Candida tropicalis Флуконазол — 2/4 — IE — -- — 2/4 — 2/4 — 2/4 S = чувствительный, R = резистентный A = контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки. -- = исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии. IE = доказательств относительно того, есть ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно

Режим дозирования Подбор дозы осуществляется в зависимости от типа и тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция купирована. Недостаточный курс лечения может привести к рецидиву активной инфекции. Генитальный кандидоз • Острый вагинальный кандидоз: 150 мг однократно. • Кандидозный баланит: 150 мг однократно. • Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год): 150 мг через каждые три дня - суммарно 3 дозы (в 1 - ый, 4 - ый и 7 - ой день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев. Дерматомикоз • Дерматофития стоп, дерматофития туловища, дерматофития паха, кандидозы: 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели, но для лечения дерматофитии стоп может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель. • Разноцветный лишай: 300 - 400 мг один раз в неделю продолжительностью 1 - 3 недели или 50 мг один раз в день 2 - 4 недели. • Дерматофития ногтей (онихомикоз): 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен (не вырастет неинфицированный ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и в зависимости от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногти остаются деформированными. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возрастаДозировка должна быть скорректирована в зависимости от состояния функции почек Пациенты с почечной недостаточностью Нет необходимости в корректировке терапии однократной дозой. Пациентам с нарушениями функции почек при многократном применении доз флуконазола, рекомендуемая начальная суточная доза составляет 50 - 400 мг, в зависимости от показаний. После применения начальной ударной дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют в соответствии с нижеследующей таблицей: Клиренс креатинина (мл/мин) — Процент рекомендуемой дозы >50 — 100% ≤50 (без диализа) — 50% Пациенты, находящиеся на регулярном диализе — 100% после каждого диализа Пациентам, находящимся на регулярном диализе, следует принимать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; в день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать пониженную дозу в зависимости от клиренса креатинина. Пациенты с печеночной недостаточностью Данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены; поэтому флуконазол пациентам с нарушениями функции печени, следует применять с осторожностью. Метод и путь введения Лечение можно начать до результатов лабораторных анализов, после того, как они будут ясны, следует продолжить лечение соответственно этим анализам. Капсулы следует принимать целиком и независимо от приема пищи.

- повышенная чувствительность к флуконазолу или другим азольным веществам, близким к нему по химической структуре, или к любому из вспомогательных веществ препарата - одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин, цизаприд, астемизол, эритромицин, амиодарон) - одновременный прием с терфенадином (во время применения высоких доз флуконазола от 400 г и выше) - детский и подростковый возраст до 18 лет - наследственная непереносимость глюкозы, лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции

• Часто: - головная боль - тошнота, рвота, боли в животе, диарея - кожные высыпания - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) • Нечасто: - вертиго - анемия - нарушение вкуса, головокружение, сонливость, бессонница, парестезия, судороги - сухость во рту, вздутие живота, диспепсия, снижение аппетита, запор - холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина - кожный зуд, гипергидроз, крапивница, дерматит, вызванный действием лекарственного препарата - мышечные боли - усталость, нарушение самочувствия, астения, повышение температуры • Редко: - анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия - гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения - тремор - полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», увеличение интервала QT Неизвестно: - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение диуреза в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме почти на 50%. Прежде, чем начать принимать препарат обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- применяйте препарат по назначению врача - перед приемом препарата внимательно прочитайте листок-вкладыш - храните в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте Специальные предупреждения Дерматофития волосистой части головы Препарат не превосходит по эффективности гризеофульвин; общая успешность лечения составляла 20 %, таким образом, флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы. Криптоккоз Доказательных данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно. Глубокие эндемические микозы Доказательные данные по эффективности флуконазола в лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие-либо рекомендации относительно дозирования не возможно. Нарушение функции почек Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек. Надпочечниковая недостаточность Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола. Надпочечниковая недостаточность, связана с сопутствующим лечением преднизолоном. Нарушение функции печени и желчевыводящих путей Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой-либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения. Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени. Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу. Сердечно-сосудистая система При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться за счет ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших флуконазол, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии. Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и выраженной сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии. Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4. Галофантрин Галофантрин увеличивает интервал QT при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется. Кожные реакции В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты инфицированные ВИЧ более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. При появлении у пациентв, получающего лечение от поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Повышенная чувствительность Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции. Цитохром P450 Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими флуконазол одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Терфенадин Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача. Кандидоз Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто обладают природной устойчивостью (например, C. krusei и C. auris) или проявляют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности лечения. Поэтому врачам рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу. Вспомогательные вещества Капсулы ЛУНИЗОЛ-сановель содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать данный лекарственный препарат не следует. Применение у детей Исследования безопасности применения препарата у детей и подростков младше 18 лет не проводились. В таких случаях препарат назначают лишь при необходимости противогрибковой терапии и отсутствии альтернативного средства. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований по влиянию флуконазола на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Во время приема флуконазола пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.

Если вы беременны или кормите грудью, считаете, что можете забеременеть или планируете завести ребенка, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство. Если вы планируете забеременеть, рекомендуется подождать неделю после однократного приема флуконазола, прежде чем забеременеть. При проведении более длительных курсов лечения флуконазолом проконсультируйтесь со своим врачом о необходимости соответствующей контрацепции во время лечения, которая должна продолжаться в течение одной недели после приема последней дозы. Вам не следует принимать флуконазол, если вы беременны, подозреваете, что можете быть беременны, пытаетесь забеременеть, если только ваш врач не сказал вам об этом. Если вы забеременели во время приема этого лекарства или в течение 1 недели после приема последней дозы, обратитесь к врачу. Флуконазол, принимаемый в течение первого или второго триместра беременности, может увеличить риск выкидыша. Флуконазол, принимаемый в низких дозах в течение первого триместра, может незначительно увеличить риск рождения ребенка с врожденными дефектами сердца, костей и/или мышц. Поступали сообщения о детях, родившихся с врожденными дефектами черепа, ушей и костей бедра и локтя у женщин, получавших в течение трех или более месяцев высокие дозы (400-800 мг ежедневно) флуконазола от кокцидиоидомикоза. Связь между флуконазолом и этими случаями неясна.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд. Одновременное применение флуконазола по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTс. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано. Терфенадин: по причине удлинения интервала QTс у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, развиваются серьезные сердечные аритмии. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTс не наблюдается. Прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более (800 мг) приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача. Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид: одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано. Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется Галофантрин: Флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной комбинации. Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флуконазола в высоких дозах (800 мг). Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола. Пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола. Гидрохлортиазид: многократное применение гидрохлортиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. При таком влиянии изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется. Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P – 450 - CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения данным препаратом из - за длительного периода его полувыведения. Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость данных взаимодействий неизвестна. Антикоагулянты: у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянты в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта. Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов. Карбамазепин: Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий. Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в случае сочетания с флуконазолом. Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина. Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Более того, у здоровых людей было показано, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ – КоA - редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ - КоA - редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. При необходимости сопутствующей терапии, пациент должен наблюдаться у врача на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы в организме. Прием ингибиторов ГМГ - КоA - редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. Ибрутиниб: Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг. Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки. Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки. Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин: Флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорином (в дозе 2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, снизив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: Флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4. Сиролимус: Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации. Такролимус: Флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации. Лозартан: Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Пациенты должны постоянно контролировать артериальное давление. Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме. Если одновременного применения нельзя избежать, необходимо уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по применению луразидона. Метадон: Флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда флуконазол назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего. Флуконазол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина. Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола. Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсичности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно. Саквинавир: Флуконазол повышает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из - за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P - гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины: Флуконазол удлиняет период полувыведения из плазмы крови одновременно принимаемых пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины. Теофиллин: прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день. Толваптан: при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, экспозиция толваптана значительно увеличивается (200% в AUC; 80% в Cmax) с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно значительного диуреза, обезвоживаниz и острой почечной недостаточностью. В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить, как указано в инструкции по применению толваптана, и тщательно наблюдать за пациентом на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоид барвинка: Флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4. Витамин А: в описании одного клинического случая пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема флуконазола. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 - ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Снижение дозы и/или частоты вориконазола и флуконазола не привело к устранению данного эффекта. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с применением вориконазола. Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина. Азитромицин: В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования с участием 18 здоровых добровольцев оценивалось влияние однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено. Пероральные контрацептивы: были проведены два фармакокинетических исследования с применением комбинированного орального контрацептива и многократных доз флуконазола. Не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение флуконазола в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Срок хранения 5 лет Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!