МАБУРА раствор 40 мг/0.8 мл

Один шприц содержит активное вещество – адалимумаб 40 мг, вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, натрия цитрат, кислота лимонная моногидрат, маннитол, натрия хлорид, полисорбат-80, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор, практически свободный от видимых частиц, обнаруживаемые при визуальном осмотре.

Ревматоидный артрит Препарат МАБУРА (в комбинации с метотрексатом) показан для: • Лечения средней и высокой степени активности ревматоидного артрита у взрослых пациентов в отсутствие надлежащего ответа на противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни, включая метотрексат; • Лечения тяжелой формы активного и прогрессивного ревматоидного артрита у взрослых, не получавших предварительного лечения метотрексатом. Препарат МАБУРА может применяться в режиме монотерапии в случае непереносимости метотрексата или невозможности продолжения лечения с применением метотрексата. Препарат МАБУРА продемонстрировал снижение частоты прогрессирования повреждения суставов, что было подтверждено рентгенографией, и улучшение функционального статуса при применении в комбинации с метотрексатом. Псориатический артрит (ПсА) Препарат МАБУРА показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, когда ответ на предыдущую терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (DMARD) был недостаточным; для замедления прогрессирования повреждений периферических суставов, измеряемого рентгенографически, у пациентов с симметричной полиартикулярной формой заболевания и для улучшения физического состояния. Аксиальный спондилоартрит Анкилозирующий спондилит (АС) Препарат МАБУРА показан для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом с неадекватным ответом на традиционную терапию. Аксиальный спондилоартрит без рентгенографического подтверждения АС Препарат МАБУРА показан для лечения взрослых пациентов с тяжелым активным нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом с объективными признаками воспаления (повышенным уровнем СРБ и/или данными МРТ), которые ранее не получили адекватный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или имеют непереносимость к ним. Болезнь Крона (БК) Препарат МАБУРА показан для лечения взрослых пациентов с болезнью Крона средней и высокой степени активности, которые не получили ответ на лечение при прохождении полного и адекватного курса терапии кортикостероидными препаратами и/или иммуносупрессантами или имеющих непереносимость или противопоказания к таким видам терапии. Язвенный колит (ЯК) Препарат МАБУРА показан для лечения язвенного колита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, у которых традиционная терапия, включая терапию кортикостероидами и/или 6-меркаптопурином или азатиоприном, не дала клинического ответа, или дала явления непереносимости, или была изначально противопоказана. Бляшечный псориаз (БП) Препарат МАБУРА предназначен для лечения умеренного и тяжелого хронического бляшечного псориаза у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия. Препарат МАБУРА предназначен для лечения умеренного и тяжелого псориаза ногтей у взрослых пациентов, которым показана системная терапия. Активный гнойный гидраденит Препарат МАБУРА показан для лечения активного гнойного гидраденита средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов в том числе для лечения очагов воспаления и профилактики ухудшения при абсцессах и дренажных фистулах. Увеит Препарат МАБУРА показан для лечения неинфекционного увеита (среднего, заднего) и панувеита у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на лечение кортикостероидными препаратами или при необходимости снижения дозы кортикостероидных препаратов или при нецелесообразности терапии кортикостероидными препаратами. В педиатрии Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Препарат МАБУРА в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей от 2 лет, которые не получили адекватный ответ при терапии одним или более болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратом (DMARD). Препарат МАБУРА может применяться в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда продолжение терапии с метотрексатом неприменимо. Препарат МАБУРА не изучался у детей младше 2 лет. Энтезит-ассоциированный артрит Препарат МАБУРА предназначен для лечения активного энтезит-ассоциированного артрита у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, которые не дали надлежащий ответ на традиционную терапию или продемонстрировали ее непереносимость. Болезнь Крона (БК) Препарат МАБУРА показан для лечения детей от 6 лет и старше с болезнью Крона средней и высокой степени активности при неэффективности традиционной терапии, включая первичную диетотерапию и терапию кортикостероидными препаратами и/или иммуномодуляторами, или при наличии непереносимости или противопоказаний к таким видам терапии. Хронический бляшечный псориаз Препарат МАБУРА предназначен для лечения хронического бляшечного псориаза (тяжелой степени) у детей и подростков с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказаны. Гнойный гидраденит Препарат МАБУРА показан для лечения активного умеренного и тяжелого гнойного гидраденита (acne inversa) у подростков в возрасте старше 12 лет с неудовлетворительным ответом на традиционную системную терапию гнойного гидраденита. Увеит Препарат МАБУРА предназначен для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей в возрасте от 2 лет при отсутствии адекватного ответа или непереносимости традиционной терапии или в случае, когда традиционная терапия неприменима.

Механизм действия Адалимумаб специфично связывается с ФНО-альфа и нейтрализует биологические эффекты ФНО-альфа, блокируя его взаимодействие с p55 и p75 рецепторами ФНО на поверхности клетки. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения концентраций молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при IC50 0,1-0,2 нМ). Фармакодинамические эффекты У пациентов с РА препарат адалимумаб приводил к быстрому уменьшению, по сравнению с первоначальными параметрами, уровней острофазовых показателей воспаления (С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов и сывороточных цитокинов (IL-6)). Также после назначения препарата адалимумаб наблюдалось снижение сывороточных уровней матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3), вызывающих ремоделирование тканей, что лежит в основе разрушения хряща. При применении препарата адалимумаб обычно наблюдается улучшение этих гематологических показателей хронического воспаления. Снижение уровней CРБ при применении препарата адалимумаб наблюдалось также и у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом. У пациентов с болезнью Крона наблюдалось снижение числа клеток, экспрессирующих маркеры воспаления в толстой кишке, включая значительное снижение экспрессии TNFα. Эндоскопические исследования слизистой кишечника показали признаки заживления слизистой оболочки у пациентов, получавших адалимумаб. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит (РА) Препарат адалимумаб оценивали у более чем 3000 пациентов с ревматоидным артритом (РА) во всех клинических исследованиях. Эффективность и безопасность препарата адалимумаб оценивалась в пяти рандомизированных, двойных слепых и надлежаще контролируемых исследованиях. Некоторые пациенты получали лечение в течение более чем 120 месяцев. Исследование РА I направлено на оценку 271 пациентов с активной формой РА от умеренной до тяжелой степени тяжести, в возрасте старше 18 лет, у которых лечение одним из болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов не имело успеха, и наблюдался недостаточный эффект метотрексата в дозах от 12,5 до 25 мг (10 мг, при непереносимости метотрексата) раз в неделю, и у которых доза метотрексата оставалась постоянной и составляла от 10 до 25 мг раз в неделю. Дозы препарата адалимумаб или плацебо по 20, 40 или 80 мг давали раз в две недели в течение 24 недель. Исследование РА II было направлено на оценку 544 пациентов с активной формой РА от умеренной до тяжелой степени тяжести, в возрасте ≥18 лет, у которых лечение хотя бы одним из болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов не имело успеха. Дозы по 20 или 40 мг препарата адалимумаб вводили в виде подкожных инъекций раз в две недели с плацебо в другую неделю или каждую неделю в течение 26 недель; плацебо давали каждую неделю в течение того же периода исследования. Применение любых других болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов не допускалось. Исследование РА III было направлено на оценку 619 пациентов с активной формой РА от умеренной до тяжелой степени тяжести, в возрасте ≥18 лет, у которых лечение метотрексатом в дозах от 12,5 до 25 мг, или 10 мг, при непереносимости метотрексата, раз в неделю не оказало достаточной эффективности. В данном исследовании были сформированы три группы лечения. Первая группа получила инъекции плацебо каждую неделю в течение 52 недель. Вторая группа получила препарат адалимумаб по 20 мг раз в неделю в течение 52 недель. Третья группа получила препарат адалимумаб в дозе 40 мг раз в две недели с инъекциями плацебо каждую другую неделю. По окончании первых 52 недель, 457 пациентов, включенных в расширенную фазу открытого типа, получали 40 мг препарат адалимумаб/метотрексат раз в две недели продолжительностью до 10 лет. Исследование РА IV было направлено на оценку 636 пациентов с активной формой РА от умеренной до тяжелой степени тяжести, в возрасте ≥18 лет. Пациентам было разрешено, принимать либо болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (ранее не получавшим лечение), либо оставаться на уже существующей терапии противоревматическими препаратами, при условии, что терапия была стабильной в течение как минимум 28 дней. Такие методы лечения включали метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин и/или препараты на основе золото-хлористоводородного натрия. Пациенты были распределены на группы, получающие 40 мг препарата адалимумаб или плацебо раз в две недели в течение 24 недель. Исследование РА V было направлено на оценку 799 взрослых пациентов, ранее не получавших метотрексат, с активной начальной формой РА от умеренной до тяжелой (средняя продолжительность болезни менее 9 месяцев). Это исследование оценивало эффективность препарата МАБУРА 40 мг в комбинации с метотрексатом раз в две недели, препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели в виде монотерапии и метотрексата в виде монотерапии, по таким параметрам, как сокращение признаков и симптомов РА и степени прогрессирования повреждения суставов при ревматоидном артрите в течение 104 недель. По окончании первых 104 недель, 497 пациентов, включенных в расширенную фазу открытого типа, получали препарат адалимумаб 40 мг раз в две недели продолжительностью до 10 лет. Первичной конечной точкой в исследованиях РА I, II и III и вторичной конечной точкой в исследовании РА IV был процент пациентов, которые достигли ответа по ACR 20 на 24-й неделе или 26-й неделе. Первичной конечной точкой в исследовании РА V был процент пациентов, достигших ответа ACR 50 на 52 неделе. Исследования РА III и V также имели дополнительную первичную конечную точку - замедление прогрессирования заболевания через 52 недели (на основании результатов рентгеновских снимков). Исследование РА III также включало первичную конечную точку по изменению качества жизни. Ответ ACR Процент пациентов, получавших лечение препаратом МАБУРА и достигших ответа по ACR 20, 50 и 70, сопоставим во всех трех исследованиях РА I, II и III. Результаты по дозировке 40 мг раз в две недели приведены в таблице 7. Таблица 7: число ответивших на лечение по ACR в плацебо-контролируемых исследованиях (процент пациентов) Ответ — Исследование РА Ia* — Исследование РА IIa* — Исследование РА IIIa* Плацебо/ MTXс n=60 — адалимумаб b/ MTX n=63 — Плацебо n=110 — адалимумаб b *n=113 — Плацебо/ MTX n=200 — адалимумаб b/ MTX n=207 ACR 20 6 месяцев — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3% 12 месяцев — NA — NA — NA — NA — 24.0% — 58.9% ACR 50 6 месяцев — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1% 12 месяцев — NA — NA — NA — NA — 9.5% — 41.5% ACR 70 6 месяцев — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8% 12 месяцев — NA — NA — NA — NA — 4.5% — 23.2% a Исследование РА I на 24 неделе, Исследование РА II на 26 неделе и Исследование РА III на 24 и 52 неделе b 40 мг препарата адалимумаб, раз в две недели с MTX – метотрексат * p<0.01, адалимумаб в сравнении с плацебо В исследованиях РА I-IV, все отдельные компоненты критериев ответа ACR (число тугоподвижных и припухших суставов, общая оценка течения заболевания и боли, сделанные врачом и пациентом, показатель нетрудоспособности (HAQ) и значения CRP (C-реактивный белок) (мг/дл)) улучшились на 24 или 26 недели, по сравнению с плацебо. В исследовании РА III, эти улучшения сохранялись на протяжении 52 недель. В открытой расширенной фазе исследования РА III, большинство пациентов, достигших ответа ACR, поддерживали такой результат в течение периода до 10 лет. Из 207 пациентов, которые были распределены в группу препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели, 114 пациентов продолжили прием препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение 5 лет. Среди этих пациентов, 86 пациентов (75,4 %) имели ответ ACR 20; 72 пациента (63,2 %) имели ответ ACR 50 и 41 пациент (36 %) имели ответ ACR 70. Из 207 пациентов 81 пациент продолжили прием препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели в течение 10 лет. Среди этих пациентов, 64 пациента (79,0 %) имели ответ ACR 20; 56 пациентов (69,1 %) – ответ ACR 50 и 43 пациента (53,1 %) имели ответ ACR 70. В исследовании PA IV, ответ ACR 20 у пациентов, получающих лечение препаратом адалимумаб плюс стандартное лечение, был статистически значимо лучше, чем у пациентов, получавших плацебо плюс стандартные методы лечения (р <0,001). В исследовании РА I-IV, пациенты, получавшие лечение препаратом адалимумаб, достигли статистически значимого ответа ACR 20 и 50, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (на первой или второй неделе после инициации лечения). В исследовании РА V у пациентов с ревматоидным артритом начальной стадии, которые ранее не получали лечение метотрексатом, комбинированная терапия репаратом адалимумаб и метотрексатом привела к более быстрому и значительно более выраженному ответу ACR, чем метотрексат в виде монотерапии или препарат адалимумаб в виде монотерапии на 52 неделе, и ответы на лечение сохранялись вплоть до 104 недели (см. таблицу 8). Таблица 8. Ответ ACR в исследовании РА V (процент пациентов) Response — MTX n=257 — адалимумаб n=274 — адалимумаб /MTX n=268 — p-значениеa — p-значениеb — p-значениеc ACR 20 Неделя 52 — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — <0.001 — 0.043 Неделя 104 — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — <0.001 — 0.140 ACR 50 Неделя 52 — 45.9% — 41.2% — 61.6% — <0.001 — <0.001 — 0.317 Неделя 104 — 42.8% — 36.9% — 59.0% — <0.001 — <0.001 — 0.162 ACR 70 Неделя 52 — 27.2% — 25.9% — 45.5% — <0.001 — <0.001 — 0.656 Неделя 104 — 28.4% — 28.1% — 46.6% — <0.001 — <0.001 — 0.864 • р-значение из парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии препаратом адалимумаб/метотрексатом с использованием критерия U Манна-Уитни • р-значение из парного сравнения монотерапии препаратом адалимумаб и комбинированной терапии с препаратом адалимумаб/метотрексатом с использованием критерия U Манна-Уитни • р-значение из парного сравнения монотерапии препаратом адалимумаб и монотерапии метотрексатом с использованием критерия U Манна-Уитни В открытом расширенном исследовании РА V, показатели ответа ACR сохранялись при наблюдении в течение 10 лет. Из 542 пациентов, которые были рандомизированы в группу, получающие препарат адалимумаб 40 мг каждые две недели, 170 пациентов продолжали принимать препарат адалимумаб 40 мг каждые две недели в течение 10 лет. Среди них, 154 пациента (90,6%) имели ответы ACR 20; 127 пациентов (74,7%) имели ответы ACR 50; и 102 пациента (60,0%) имели ответы ACR 70. На 52 неделе, 42,9% пациентов, получавших комбинированную терапию с препаратом адалимумаб/метотрексатом, достигли клинической ремиссии (индекс активности заболевания (DAS28) <2,6) по сравнению с 20,6% пациентами, получавшими метотрексат в виде монотерапии, и 23,4% пациентами, получавшими препарат МАБУРА в виде монотерапии. Комбинированная терапия препаратом МАБУРА / метотрексатом статистически и клинически превосходит метотрексат (р <0,001) и препарат адалимумаб в виде монотерапии (р <0,001) в достижении низкой активности заболевания у пациентов с недавно поставленным диагнозом ревматоидного артрита умеренной до тяжелой степени. Ответ в двух группах монотерапии был аналогичным (p = 0.447). Из 342 пациентов, первоначально рандомизированных для получения монотерапии препаратом адалимумаб или комбинированной терапии препаратом МАБУРА / метотрексатом, которые вошли в расширенное исследование, 171 пациент завершили 10 летний период лечения препаратом адалимумаб. Среди них, 109 пациентов (63,7%) имели ремиссию через 10 лет. Рентгенографический ответ В Исследовании РА III, где пациенты, получающие лечение препаратом адалимумаб, имели среднюю продолжительность ревматоидного артрита около 11 лет, структурные повреждения суставов оценивали рентгенологически и выражали как изменение по модифицированному общему счету Шарпа (TSS) и его параметрам, эрозивны изменения суставов и показатель сужения суставной щели. У пациентов, получающих комбинированное лечение препаратом адалимумаб /метотрексатом наблюдалось менее выраженное рентегнографическое прогрессирование, чем у пациентов, получавших только метотрексат через 6 и 12 месяцев (см. таблицу 9). В открытом расширенном исследовании РА III, уменьшение степени прогрессирования структурного повреждения сохраняется в течение 8 и 10 лет в подгруппе пациентов. После 8 лет, 81 из 207 пациентов, первоначально получавших препарат адалимумаб в дозе 40 мг раз в две недели, прошли рентгенологическое исследование. Среди этих пациентов, 48 пациентов не показали прогрессирования структурных повреждений, определяемых изменением от исходного значения по шкале mTSS от 0,5 или ниже. Через 10 лет, 79 из 207 пациентов, первоначально получавших препарат адалимумаб 40 мг раз в две недели, прошли рентгенологическое исследование. Среди этих пациентов, 40 пациентов не показали прогрессирования структурных повреждений, определяемых как изменение от исходного показателя по шкале mTSS от 0,5 или ниже. Таблица 9. Средние показатели рентгенографического изменения через 12 месяцев в исследовании РА III Плацебо / MTXa — адалимумаб /MTX 40 мг раз в 2 недели — Плацебо/MTX- адалимумаб /MTX (95% ДИb) — p-значение Модифицированный общий показатель по шкале Шарпа — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — <0.001c Показатель эрозии — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — <0.001 Показатель JSN — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002 a метотрексат (MTX) b 95% доверительный интервал для различий в показателях изменений между метотрексатом и препаратом адалимумаб c основываясь на ранговом критерии d сужение суставной щели В исследовании РА V, структурное повреждение сустава оценивалось рентгенографически, и выражалось как изменение по шкале TSS (Модифицированный общий счет Шарпа) (см. таблицу 10) Таблица 10: Средние показатели изменения, подтвержденные рентгенографически, на 52 недели лечения в Исследовании РА V MTXa N=257 (95% доверительный интервал) — адалимумаб b N=274 (95% доверительный интервал) — адалимумаб /MTX N=268 (95% доверительный интервал) — p-valuea — p-valueb — p-valuec Модифицированный общий показатель по шкале Шарпа — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — <0.001 — 0.0020 — <0.001 Показатель эрозии — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — <0.001 — 0.0082 — <0.001 Показатель JSN — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — <0.001 — 0.0037 — 0.151 • р-значение из парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии с препаратом адалимумаб/метотрексатом с использованием критерия U-теста Манна-Уитни • р-значение из парного сравнения монотерапии препаратом адалимумаб и комбинированной терапии с препаратом адалимумаб /метотрексатом с использованием критерия U-теста Манна-Уитни • р-значение из парного сравнения монотерапии препаратом адалимумаб и монотерапии метотрексатом с использованием критерия U-теста Манна-Уитни После 52 недель и 104 недель лечения, процент пациентов без прогрессирования (изменение от исходного показателя по модифицированному общему счету Шарпа <0.5) был значительно выше в группе, получающей комбинированную терапию с препаратом адалимумаб / метотрексатом (63,8% и 61,2% соответственно) по сравнению с метотрексатом в виде монотерапии (37,4 % и 33,5% соответственно, р <0,001) и препаратом адалимумаб в виде монотерапии (50,7%, р <0,002 и 44,5%, р <0,001 соответственно). В открытом расширенном исследовании РА V, среднее изменение в модифицированном общем показателе Шарпа по сравнению с исходным уровнем на 10-й год составило 10,8, 9,2 и 3,9 у пациентов, первоначально рандомизированных для монотерапии метотрексатом, монотерапии препаратом адалимумаб и комбинированной терапии препаратом МАБУРА / метотрексат, соответственно. Соответствующие доли пациентов без рентгенологического прогрессирования составляли 31,3%, 23,7% и 36,7% соответственно. Качество жизни и физическая функция Качество жизни, связанное со здоровьем, и физическое функционирование оценивали с помощью индекса нетрудоспособности по анкете оценки здоровья (HAQ) в четырех исходных адекватных и хорошо контролируемых исследованиях, что являлось заранее установленной Первичной конечной точкой на неделе 52 в исследовании РА III. Все дозы / схемы приема препарата адалимумаб во всех четырех исследованиях показали статистически значимое и более выраженное улучшение индекса нетрудоспособности по HAQ от исходного уровня к 6 месяцу, по сравнению с плацебо; в исследовании РА III аналогичные результаты были получена на 52 неделе. Результаты по краткой форме оценки состояния здоровья (SF 36) по всем дозам / схемам приема препарата адалимумаб во всех четырех исследованиях подтверждают указанные выше результаты, со статистически достоверным суммарным показателем физической функции (PCS), а такжестатистической достоверностью по показателю боли и жизнеспособности в группе с дозой адалимумаб 40 мг раз в две недели. Статистически значимое снижение по показателю недомогания шкалы функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT), наблюдается во всех трех проанализированных исследованиях (исследования РА I, III, IV). В исследовании РА III, у большинства пациентов, которые достигли улучшения физической функции, выраженное улучшение сохранялось вплоть до 520 недели (120 месяцев) в исследовании открытого типа. Параметр улучшения качества жизни оценивали на 156 неделе (36 месяцев), которые также сохранялось в течение всего этого времени. В исследовании РА V улучшение индекса нетрудоспособности по анкете оценки здоровья HAQ и суммарный показатель физического компонента оценки SF 36 были значительно выше в группе, получающей комбинированную терапию с препаратом адалимумаб / метотрексатом, в сравнении с метотрексатом и препаратом адалимумаб, принимаемым в виде монотерапии на 52 неделе; и такое улучшение сохраняется вплоть до 104 недели. Среди 250 пациентов, завершивших открытое расширенное исследование, улучшение физических функций сохранялось в течение 10 лет лечения. Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) Безопасность и эффективность препарата адалимумаб были изучены в двух исследованиях (pJIA I и II) у детей с активной формой полиартикулярного или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, у которых были различные проявления ЮИА (наиболее часто отрицательный ревматоидный фактор или положительный полиартрит и обширный олигоартрит). Исследование ЮИПА I Безопасность и эффективность препарата адалимумаб были изучены в многоцентровом рандомизированном двойном-слепом, параллельно-групповом исследовании с участием 171 ребенка (в возрасте от 4 до 17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом (ЮИПА). В открытой фазе исследования (ЮИПА LI), пациенты были разделены на две группы, получавшие и не получающие ранее MTX (метотрексат). Пациенты в группе без MTX ранее либо не получали метотрексат, либо прекратили прием МТХ, по крайней мере за две недели до начала приема исследуемого препарата. Пациенты продолжили прием фиксированных доз НПВП и/или преднизолона (<0,2 мг/кг/день или 10 мг/день максимум). В исследования открытой фазы ЮИПА, все пациенты получали 24 мг/м2 до максимально 40 мг препарата адалимумаб раз в две недели в течение 16 недель. Распределение больных по возрасту и минимальной, средней и максимальной дозе, получаемой в течение исследования открытой фазы ЮИПА, представлены в таблице 11. Таблица 11: Распределение пациентов по возрасту и дозе препарата адалимумаб, получаемой в течение исследования открытой фазы ЮИПА Возраст — Число пациентов вначале исследования n (%) — Минимальная, средняя и максимальная доза От 4 до 7 лет — 31 (18.1) — 10, 20 и 25 мг От 8 до 12 лет — 71 (41.5) — 20, 25 и 40 мг От 13 до 17 лет — 69 (40.4) — 25, 40 и 40 мг Пациенты, демонстрирующие ответ по педиатрической ACR 30 на 16 неделе, могут быть направлены в фазу двойного слепого исследования, где будут получать либо препарат адалимумаб 24 мг/м2 до, максимум 40 мг, или плацебо раз в две недели в течение дополнительных 32 недель или до прогрессирования заболевания. Критерии внезапного обострения болезни были определены как ухудшение на >30% от исходного уровня по >3 из 6 критериев ответа ACR у детей, >2 активных суставов и улучшение >30% по не более 1 из 6 критериев. После 32 недель или при обострении заболевания, пациенты переходят в открытую расширенную фазу исследования. Таблица 12. Ответ по педиатрической ACR 30 в исследовании ЮИА Сопутствующее лечение — С метотрексатом — Без метотрексата Фаза OL-LI 16 недель Ответ по педиатрической ACR 30 (n/N) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86) Результаты эффективности Двойное слепое исследование в 32 недели — адалимумаб (n = 38) — Плацебо (n = 37) — адалимумаб (n = 30) — Плацебо (n = 28) Обострение болезни к концу 32 недели a (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c Среднее время до обострения болезни — >32 недели — 20 недель — >32 недели — 14 недель a Ответ по педиатрической ACR 30/50/70 на 48 неделе значительно выше, чем у пациентов, получающих плацебо. b p = 0.015 c p = 0.031 Среди пациентов, кто ответил на лечение на 16 неделе (n = 144), ответ по педиатрической ACR 30/50/70/90 сохранился периодом до шести лет в исследовании открытой фазы ЮИПА у больных, получавших препарат адалимумаб на протяжении всего исследования. В целом, 19 пациентов получали препарат в течение 6 и более лет, из них 11 были в возрастной группе от 4 до 12 и 8 были в возрастной группе от 13 до 17 лет. При комбинированном лечении препаратом адалимумаб и метотрексатом, суммарные ответы на лечение были лучше, и меньшее число пациентов выработали антитела, по сравнению с препаратом адалимумаб в монотерапии. Исходя из этих результатов, рекомендуется назначать препарат адалимумаб в комбинации с метотрексатом, и в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к применению метотрексата (см. раздел 4.2). Исследование ЮИПА II Безопасность и эффективность препарата адалимумаб оценивались в открытом, многоцентровом исследование с участием 32 детей (от 2 до - <4 лет или в возрасте от 4 лет и выше с массой тела <15 кг) с умеренной и тяжелой формой ювенильного идиопатического полиартрита. Пациенты получали дозу 24 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) препарата адалимумаб до (максимум) 20 мг раз в две недели в виде разовой подкожной инъекции в течение, по крайней мере, 24 недель. В ходе исследования, большинство пациентов принимали одновременно метотрексат, и в меньшем количестве случаев кортикостероиды или НПВП. На 12-й неделе и 24 неделе, ответ по педиатрической ACR 30 составил 93,5% и 90,0%, соответственно, с использованием данных наблюдения. Пропорции пациентов с ответом по педиатрической ACR 50/70/90 на 12 неделе и 24 неделе составили 90,3% / 61,3% / 38,7% и 83,3% / 73,3% / 36,7%, соответственно. Среди пациентов, кто ответил (по педиатрической ACR 30) на 24-й неделе (число детей = 27 из 30 пациентов), ответ по педиатрической ACR 30 сохранялся в течение 60 недель в фазе открытого периода исследования у больных, получавших препарат адалимумаб на протяжении всего этого периода времени. В целом, 20 пациентов получали лечение в течение 60 недель или дольше. Энтезит-ассоциированный артрит Безопасность и эффективность препарата адалимумаб была изучена в многоцентровом рандомизированном двойном-слепом исследовании с участием 46 детей (в возрасте от 6 до 17 лет) с энтезит-ассоциированным артритом. Пациенты были распределены в группы, получающие либо препарат адалимумаб в дозировке от 24 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) до, максимум, 40 мг, либо плацебо раз в две недели в течение 12 недель. За двойным-слепым периодом исследования последовала открытая фаза, в течение которого пациенты получали препарат адалимумаб в дозировке от 24 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) до, максимум, 40 мг раз в 2 недели подкожно в течение дополнительных 192 недель. Первичной конечной точкой было изменение процентного значения на 12-й неделе числа суставов с активным артритом по сравнению с исходным показателем (припухшие суставы, не связаные с деформацией, или тугоподвижность и/или болезненность суставов), которое было достигнуто со средним процентом снижения -62,6 % (средний процентный показатель изменения -88.9%) у пациентов в группе, получающей препарат адалимумаб, по сравнению с -11,6 % (средний процентный показатель изменения -50.0%) у пациентов в группе плацебо. Улучшение по числу активных суставов с артритом сохранялось в течение периода открытой фазы исследования и до 156 недель у 26 из 31 (84%) пациента в группе, получавшей препарат адалимумаб, которые остались в исследовании. Хотя это и не является статистически значимым, большинство пациентов продемонстрировали клиническое улучшение по вторичным конечным точкам, таким как количество участков энтезита, число болезненных тугоподвижных суставов, число опухших суставов, ответ по педиатрическим ACR 50 ACR 70. Аксиальный спондилоартрит Анкилозирующий спондилит (АС) Безопасность и эффективность препарата адалимумаб в дозировке 40 мг раз в две недели были изучены с участием 393 взрослых пациентов в двух рандомизированных 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита (АС), (средний показатель активности заболевания [индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI)] составил 6.3 в обеих группах), у которых ответ на стандартное лечение не показал достаточного эффекта. Семьдесят девять (20,1%) пациентов одновременно лечились модифицирующими-заболевание антиревматическими препаратами и 37 (9,4%) пациентов глюкокортикоидами. За «слепым» периодом исследования последовал открытый период, в течение которого пациенты получали препарат адалимумаб 40 мг каждые две недели подкожно в течение дополнительных 28 недель. Пациенты (n = 215, 54,7%), которым не удалось достичь 20 баллов по шкале ASAS на 12-й, 16-й или 20-й неделе, были преждевременно исключены из открытой фазы, где адалимумаб принимали в дозе 40 мг каждые две недели подкожно, и впоследствии были обработаны как не отвечающие на лечение в статистическом анализе двойной слепой фазы исследования. В более крупном исследовании АС I с участием 315 пациентов, результаты показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов анкилозирующего спондилита у пациентов, получавших препарат адалимумаб, по сравнению с плацебо. Значительный ответ был впервые получен на 2-й неделе и поддерживается на протяжении 24 недель (таблица 13). Таблица 13. Оценка эффективности в плацебо-контролируемом исследовании I – снижение признаков и симптомов Ответ — Плацебо N=107 — МАБУРА N=208 ASASa 20 Неделя 2 — 16% — 42%*** Неделя 12 — 21% — 58%*** Неделя 24 — 19% — 51%*** ASAS 50 Неделя 2 — 3% — 16%*** Неделя 12 — 10% — 38%*** Неделя 24 — 11% — 35%*** ASAS 70 Неделя 2 — 0% — 7%** Неделя 12 — 5% — 23%*** Неделя 24 — 8% — 24%*** BASDAIb 50 Неделя 2 — 4% — 20%*** Неделя 12 — 16% — 45%*** Неделя 24 — 15% — 42%*** ** ** статистическая значимость при p < 0.001, < 0.01 для всех сравнений между препаратом адалимумаб и плацебо на наделе 2, 12 и 24 a Оценка по шкале международного общества по изучению спондилоартрита b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI) У пациентов, получавших лечение с адалимумаб, наблюдалось значительно большее улучшение на 12-й неделе, которое сохранялось до 24-й недели по показателю SF36 и по данным специального опросника качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL). Аналогичные тенденции наблюдались в меньшем рандомизированном, двойном - слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование AS II) с участием 82 взрослых пациентов с активной формой анкилозирующего спондилоартрита. Аксиальный спондилоартрит без рентгенографического подтверждения анкилозирующего спондилита Безопасность и эффективность препарата адалимумаб оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенографического подтверждения анкилозирующего спондилоартрита (nr-axSpA). В исследовании nr-axSpA I оценивали пациентов с активной формой nr-axSpA. Исследование nr-axSpA II представляло собой исследование, направленное на оценку отмены лечения у пациентов с активной формой nr-axSpA, достигших ремиссии во время открытой фазы лечения препаратом адалимумаб. Исследование nr-axSpA I В исследовании nr-axSpA I, препарат адалимумаб 40 мг раз в две недели оценивали у 185 пациентов в рандомизированном 12-недельном двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с активной формой нерентгенографического аксиального спондилита (средний исходный показатель активности заболевания [Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI)] составил 6,4 у пациентов, получавших препарат адалимумаб и 6,5 у пациентов, получавших плацебо), у которых не наблюдалось адекватного ответа на лечение или присутствовала непереносимость более чем одного НПВП, или имелись противопоказания к применению НПВП. В начале исследования, тридцать три (18%) пациента одновременно получали болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, и 146 (79 %) пациентов получали НПВП. За двойным-слепым периодом последовал период открытого типа, в течение которого пациенты получали препарат адалимумаб 40 мг раз в две недели подкожно в течение дополнительных 144 недель. Результаты на 12 неделе показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита (nr-axSpA) у больных, получавших препарат МАБУРА, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Таблица 14). Таблица 14: Эффективность лечения в плацебо-контролируемом исследовании с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (nr-axSpA) Двойной слепой период исследования Ответ на 12 неделе — Плацебо — МАБУРА N=94 — N=91 ASAS a 40 — 15% — 36%*** ASAS 20 — 31% — 52%** ASAS 5/6 — 6% — 31%*** ASAS частичная ремиссия — 5% — 16%* BASDAI b 50 — 15% — 35%** ASDASc,d,e — -0.3 — -0.1*** ASDAS неактивная форма — 4% — 24% hs-CRP d, f, g — -0.3 — -4 7*** SPARCC h МРТ крестцово-подвздошного сочленения d, i — -0.6 — -3 2** SPARCC МРТ позвоночника d, j — -0.2 — -1.8** a ASAS = Оценка по шкале международного общества по изучению спондилоартрита b Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом c Оценка активности анкилозирующего спондилита d среднее изменение от исходного значения e n=91 плацебо и n=87 адалимумаб f высокочувствительный C-реактивный белок (мг/л) g n=73 плацебо и n=70 адалимумаб h Консорциум по исследованиям заболевания спондилоартритом в Канаде i n=84 плацебо и адалимумаб j n=82 плацебо и n=85 адалимумаб k n=93 *** p-значение < 0.001, ** p-значение < 0.01 и * p-значение < 0.05, соответственно по всем показателям сравнения между препаратом адалимумаб и плацебо. В расширенной фазе исследования открытого типа, улучшение признаков и симптомов сохранялось при терапии с препаратом адалимумаб вплоть до 156 недели. Ингибирование воспаления Значительное улучшение признаков воспаления, по результатам высокочувствительного СРБ и МРТ обоих крестцово-подвздошных суставов и позвоночника, сохранялось у пациентов, получающих лечение с препаратом адалимумаб, вплоть до 156 недели и 104 недели, соответственно. Качество жизни и физическая функция Связанное с самочувствием качество жизни и физическая функция оценивались с использованием анкеты HAQ-S и опросных листов SF-36. Препарат адалимумаб показал статистически значимо более выраженное улучшение общего показателя по HAQ-S и по физическому обобщенному показателю SF-36 (PCS) от исходного уровня до 12-й недели, по сравнению с плацебо. Улучшение качества жизни, связанного с самочувствием, и физической функции сохранялось в течение расширенной фазы исследования открытого типа вплоть до 156 недели. Исследование nr-axSpA II 673 пациента с активным nr-axSpA (средняя исходная активность заболевания [BASDAI] составляла 7,0) с неадекватным ответом на > 2 НПВП, непереносимостью или противопоказанием к приему НПВП, были включены в открытый период исследования nr-axSpA II, во время которого они получали препарат МАБУРА 40 мг раз в две недели в течение 28 недель. У этих пациентов также были объективные подтверждения воспаления в крестцово-подвздошных сочленениях или позвоночнике по результатам МРТ или повышение уровня вч-СРБ. Пациенты, достигшие устойчивой ремиссии в течение как минимум 12 недель (N = 305) (ASDAS <1,3 на 16, 20, 24 и 28 неделе) в течение открытого периода, затем были рандомизированы для получения либо продолжения лечения с препаратом адалимумаб 40 мг раз в две недели (N = 152), или плацебо (N = 153) в течение дополнительных 40 недель в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода (общая продолжительность исследования 68 недель). Пациентам, у которых наблюдалось обострение в течение двойного слепого периода, была разрешена терапия препаратом адалимумаб 40 мг раз в две недели, по крайней мере, в течение 12 недель. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых не было обострения к 68 неделе исследования. Обострение было определено как ASDAS >2,1 при двух посещениях подряд с интервалом в четыре недели. У большей части пациентов, получавших препарат адалимумаб, не было обострения болезни в течение двойного слепого периода по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (70,4% против 47,1%, p <0,001) (рис. 1). Рис 1: Кривые Каплана-Мейера, суммирующие время до обострения в исследовании nr-axSpAII Примечание: P = плацебо (число пациентов в группе риска (с обострением)); A = адалимумаб (число пациентов в группе риска (с обострением)). Среди 68 пациентов, у которых наблюдалось обострение в группе, отобранной для оценки отмены лечения, 65 завершили 12-недельную резервное лечение препаратом адалимумаб, из которых 37 (56,9%) достигли ремиссии (ASDAS <1,3) после 12 недель возобновления лечения. К 68 неделе пациенты, получавшие непрерывное лечение препаратом МАБУРА, показали статистически значимое улучшение по признакам и симптомам активной формы nr-axSpA, по сравнению с пациентами, которым было показано прекращение лечения в течение двойного слепого периода исследования (таблица 15). Таблица 15: Эффективность ответа в плацебо-контролируемый период исследования для nr-axSpA II Двойная слепая фаза Ответ на 68неделе — Плацебо N=153 — МАБУРА N=152 ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%*** ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%*** ASASa частичная ремиссия — 26.8% — 42.1%** ASDASC неактивная форма — 33.3% — 57.2%*** Частичное обострениеd — 64.1% — 40.8%*** • Оценка по шкале международного общества по изучению спондилоартрита • Базовый уровень определяется как исходный уровень в открытой фазе, когда у пациентов имеется активная форма заболевания. • Оценка активности анкилозирующего спондилита • Частичное обострение определяется как ASDAS >1,3, но <2,1 при 2 посещениях подряд. ***, ** Статистически значимо при p <0,001 и <0,01, соответственно, для всех сравнений между препаратом адалимумаб и плацебо. Псориатический артрит Безопасность и эффективность препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели, оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с умеренным до тяжелой формы псориатическим артритом, исследование ПА I и исследование ПА II. Исследование ПА I, продолжительностью 24 недели, включало 313 взрослых пациентов с умеренной до тяжелой формы активным псориатическим артритом, у которых лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) не имело должного эффекта, из которых приблизительно 50% принимали метотрексат. Исследование ПА II продолжительностью 12 недель, включало 100 пациентов, у которых лечение БМАРП не имело должного эффекта. После завершения обоих исследований, 383 пациента были включены в открытое расширенное исследование, в котором препарат адалимумаб 40 мг вводили раз в две недели. Существует недостаточно доказательств эффективности препарата адалимумаб у больных псориатической артропатией, схожей с анкилозирующим спондилитом, ввиду небольшого числа обследованных пациентов. Таблица 16: Ответ ACR в плацебо-контролируемых исследованиях с псориатическим артритом (процент пациентов) Ответ — Плацебо — адалимумаб — Плацебо — адалимумаб N=162 — N=151 — N=49 — N=51 Исследование ПА I — Исследование ПА II ACR 20 Неделя 12 — 14% — 58%a — 16% — 39%b Неделя 24 — 15% — 57%a — N/A — N/A ACR 50 Неделя 12 — 4% — 36%a — 2% — 25%a Неделя 24 — 6% — 39%a — N/A — N/A ACR 70 Неделя 12 — 1% — 20%a — 0% — 14% b Неделя 24 — 1% — 23%a — N/A — N/A a p<0.001 по всем пунктам сравнения между препаратом адалимумаб и плацебо b p<0.05 по всем пунктам сравнения между препаратом адалимумаб и плацебо N/A не применимо Ответы ACR на лечение были схожими у пациентов, которые получали, и у пациентов, которые не получали сопутствующей терапии метотрексатом на начало исследования ПА I. Ответ ACR сохранялся в открытом расширенном исследовании вплоть до 136 недели. Рентгенологические изменения оценивались в исследованиях с псориатическим артритом. Рентгенограмма рук, запястья и ног были получены в начале исследования и 24-й неделе в ходе двойного слепого периода, когда пациенты получали препарат адалимумаб или плацебо, и на 48 неделе, когда все пациенты находились в открытой фазе исследования и получали только препарат адалимумаб. Для оценки использовали модифицированный общий счет Шарпа (mTSS), включающий дистальные межфаланговые суставы (т.е. не характерный для TSS, используемого для ревматоидного артрита). Лечение с препаратом адалимумаб уменьшили степень прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с плацебо, установленное по изменению от исходного показателя по критерию mTSS (среднее значение + CO) 0,8 ± 2,5 в группе плацебо (на 24 неделе), по сравнению с 0,0 ± 1,9 в группе, получающей препарат МАБУРА (на 48 неделе), р <0,001). Среди получавших препарат адалимумаб пациентов, у которыхне наблюдалось рентгенографической прогрессии от исходного уровня до 48 недели (число пациентов = 102), у 84% пациентов сохранялось отсутствие рентгенографической прогрессии через 144 недели лечения. Пациенты, получающие лечение препаратом адалимумаб, продемонстрировали статистически значимое улучшение физической функции по шкале HAQ и краткой форме оценки состояния здоровья (SF 36) по сравнению с плацебо на 24 неделе. Улучшения физической функции сохранялись во время всего расширенного исследования до 136 недели. Псориаз Безопасность и эффективность препарата адалимумаб были изучены у взрослых пациентов с хроническим псориазом (>10 % вовлечение ППТ и Индекс площади и тяжести псориаза (PASI) ≥12 или ≥10), являвшихся кандидатами на системную терапию или фототерапию, в рандомизированном, двойном слепом исследовании. 73% пациентов были включены в исследование по псориазу I и II, ранее получавшие системную терапию или фототерапию. Безопасность и эффективность препарата адалимумаб были изучены у взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формой хронического блячшечного псориаза с сопутствующим псориазом рук и/или ног, которые являются кандидатами на системную терапию в рандомизированном двойном слепом исследовании (Исследование псориаза III). В исследовании псориаза I (REVEAL) была проведена оценка 1212 пациентов в течение трех периодов лечения. В периоде А пациенты получали плацебо или препарат МАБУРА в инициирующей дозе 80 мг, после чего получали дозу 40 мг раз в две недели, начиная через неделю после приема первоначальной дозы. После 16 недель терапии, пациенты, которые достигли, по крайней мере, ответа 75 по шкале PASI (оценка улучшения PASI по крайней мере 75 % по отношению к исходному показателю), вошли в период B и получали дозу 40 мг препарата адалимумаб раз в две недели. Пациенты, у которых ответ PASI сохранялся на значении >75 на 33 неделе, и которые были первоначально рандомизированы в группу активной терапии в периоде A, были повторно рандомизированы в период C для получения дозы препарата адалимумаб 40 мг раз в две недели или плацебо в течение 19 недель. Во всех группах лечения, средняя исходная оценка PASI составила 18,9 и Общая начальная оценка врача (PGA) колебалась от «умеренной степени тяжести» (53 % испытуемых) до "тяжелой" (41%) или "очень тяжелой" (6 %). В исследовании псориаза II (CHAMPION) сравнивали эффективность и безопасность препарата адалимумаб с метотрексатом и плацебо с участием 271 пациента. Пациенты получали плацебо, начальную дозу метотрексата 7,5 мг, а затем доза увеличивалась вплоть до 12-й недели, с максимальной дозой 25 мг или начальной дозой 80 мг препарата МАБУРА с последующим приемом дозы 40 мг раз в две недели (начиная через неделю после приема первой дозы) в течение 16 недель. Не имеется каких-либо данных, сравнивающих препарат МАБУРА и метотрексат на 16 неделе терапии. Пациентам, получающим метотрексат и достигшим ответа PASI >50 на 8 неделе и/или 12 неделе, в дальнейшем не увеличивали дозу. Во всех группах лечения, средняя исходная оценка PASI составила 19,7 и исходный показатель PGA варьировался от «легкой формы» (<1%), до «умеренной» (48%), «тяжелой» (46%) или "очень тяжелой" (6 %). Пациенты, участвующие во всех исследованиях по псориазу фазы 2 и 3, могли быть зачислены в открытое расширенное исследование , где прием препарата МАБУРА был продолжен в течение периода, по крайней мере еще ​​на 108 недель. В исследовании псориаза I и II, первичной конечной точкой было количество пациентов, достигших ответа PASI 75 в сравнении с исходным показателем на 16-й неделе (см. таблицы 17 и 18). Таблица 17: Исследование псориаза I (REVEAL) результаты эффективности лечения на 16 неделе Плацебо N=398 n (%) — МАБУРА 40 мг N=814 n (%) >PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b PGA: чисто/минимально — 17 (4.3) — 506 (62.2)b a процент пациентов, достигших ответа PASI 75, вычисленного как скорректированная по исследовательскому центру величина b p<0.001, МАБУРА в сравнении с плацебо Таблица 18: Исследование псориаза II (CHAMPION) результаты эффективности лечения на 16 неделе Плацебо N=53 n (%) — Метотрексат N=110 n (%) — МАБУРА 40 мг N=108 n (%) >PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6) a b PASI 100 — 1 (19) — 8 (7.3) — 18 (16.7) c d PGA: чисто/минимально — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1) a b a p<0.001 адалимумаб в сравнении с плацебо b p<0.001 адалимумаб в сравнении с метотрексатом c p<0.01 адалимумаб в сравнении с плацебо d p<0.05 адалимумаб в сравнении с метотрексатом В исследовании псориаза I, 28% пациентов, у которых был достигнут показатель PASI 75, и которые были вновь распределены в группу плацебо на 33 неделе, по сравнению с 5% пациентов, продолживших лечение препаратом адалимумаб, р <0,001, испытали "потерю адекватного ответа" (оценка PASI после недели 33 и/или до 52-й недели, что привело к показателю PASI <50 относительно исходного показателя с минимальным 6-балльным увеличением по шкале PASI относительно 33 недели). Из пациентов, которые потеряли адекватный ответ на лечение после повторной рандомизации на плацебо, которые затем перешли в открытое расширенное исследование, 38% (25/66) и 55% (36/66) восстановили показатель PASI 75 после 12 и 24 недель повторного лечения, соответственно. В общей сложности 233 пациента достигли показателя PASI 75 на 16 недели и 33 неделе, получавшие непрерывное лечение препаратом адалимумаб в течение 52 недель в исследовании с псориазом I, и продолживших прием препарата адалимумаб в расширенном исследовании открытого типа. Показатели PASI 75 и показатели ответа PGA чисто или минимально у этих пациентов составили 74,7% и 59,0 %, соответственно, после дополнительных 108 недель лечения в фазе открытого типа (в общей сложности 160 недель). В анализе, в котором все пациенты, которые выбыли из исследования ввиду развития побочных действий или из-за недостаточной эффективности, или у которых повышение дозы не привело к достижению желаемого ответа, рассматриваются как не отвечающие на лечение, у которых значения PASI 75 и PGA составили 69,6% и 55,7%, соответственно, после дополнительных 108 недель терапии открытого типа (в общей сложности 160 недель). В общей сложности 347 пациентов со стабильным ответом на лечение участвовали в оценки отмены препарата и повторного лечения в открытом расширенном исследовании . Среднее время до прогрессирования (снижение до показателя PGA "умерено" или хуже) составило около 5 месяцев. Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось возобновления симптомов в течение периода отмены препарата. В общей сложности 76,5% (218 /285) пациентов, которые вошли в период повторного лечения, показали ответ PGA "чисто" или "минимально" после 16 недель повторного лечения, независимо от проявления рецидивов во время отмены препарата (69,1 % [123/178] и 88,8% [95/107] для пациентов, у которых наблюдался рецидив, и у которых не наблюдалось рецидива в период отмены препарата, соответственно). Значительные улучшения на неделе 16 от исходного уровня по сравнению с плацебо (Исследования I и II) и метотрексатом (Исследование II) были продемонстрированы по шкале DLQI (дерматологический показатель качества жизни). В исследовании I, улучшения по физическому и умственному обобщенному показателю SF-36 были также значимыми по сравнению с плацебо. В расширенном открытом исследовании, для пациентов, доза которых увеличилась от 40 мг раз в две недели до 40 мг раз в неделю из-за ответа PASI менее 50%, была проведена оценка на 12 и 24 неделе после увеличения дозы, где 93/349 (26,6%) и 37.8% (132/349) пациентов достигли ответа PASI 75. Исследование псориаза III (REACH) было направлено на сравнение эффективности и безопасности препарата адалимумаб по сравнению с плацебо у 72 пациентов с умеренной до тяжелой хронической формой бляшечного псориаза и псориазом рук и/или ног. Пациенты получили инициирующую дозу препарата адалимумаб 80 мг, и затем по 40 мг раз в две недели (начиная через неделю после введения первоначальной дозы), или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе, статистически значимая часть пациентов, которые получали препарат МАБУРА, достигли показателя PGA "чисто" или "почти чисто" в отношении псориаза рук и/или ног, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (30,6% в сравнении с 4,3% соответственно [P = 0.014]). В исследовании псориаза IV сравнивалась эффективность и безопасность препарата МАБУРА и плацебо у 217 взрослых пациентов с псориазом ногтей средней и тяжелой степени. Пациенты получали инициирующую дозу препарата МАБУРА 80 мг, затем по 40 мг каждые две недели (через неделю после начальной дозы) или плацебо в течение 26 недель, а затем продолжили лечение препаратом адалимумаб в открытой фазе исследования в течение дополнительных 26 недель. Оценка псориаза ногтей включала Модифицированный индекс тяжести псориаза ногтей (mNAPSI), Глобальную оценку псориаза ногтей, проводимую врачом (PGA-F), и Индекс тяжести псориаза ногтей (NAPSI) (см. Таблицу 19). Препарат адалимумаб продемонстрировал эффективность лечения у пациентов с псориазом ногтей с различной степенью поражения кожи (BSA> 10% (60% пациентов) и BSA <10% и >5% (40% пациентов)). Таблица 19: Результаты исследования псориаза IV на 16, 26 и 52 недели Конечная точка — Неделя 16 плацебо-контролируемая фаза — Неделя 26 плацебо-контролируемая фаза — Неделя 52 открытая фаза Плацебо N=108 — адалимумаб 40 мг раз в 2 нед. N=109 — Плацебо N=108 — адалимумаб 40 мг раз в 2 нед. N=109 — адалимумаб 40 мг раз в 2 нед. N=80 > mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0 PGA-F чисто/минимально и >2-кратное улучшение (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3 Процент изменения по общему показателю псориаза ногтей NAPSI (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2 a p<0.001, адалимумаб в сравнении с плацебо Пациенты, получавшие препарат адалимумаб, показали статистически значимые улучшения на 26 неделе по сравнению с плацебо в DLQI. Бляшечный псориаз у детей Эффективность препарата адалимумаб оценивалась в рандомизированном, двойном слепом, контролируемом исследовании с участием 114 детей в возрасте от 4-х лет с тяжелой формой хронического псориаза (как определено по PGA >4 или вовлечение BSA >20%, или вовлечение BSA >10% с очень плотными поражениями или PASI > 20 или > 10 с клинически значимым поражением лица, половых органов, или рук/ног), у которых был недостаточный ответ на лечение местными препаратами, гелиотерапию или фототерапию. Пациенты получали препарат адалимумаб в дозировке 0,8 мг/кг раз в 2 недели (до 40 мг), 0,4 мг/кг раз в 2 недели (до 20 мг), или метотрексат 0,1- 0,4 мг/кг в неделю (до 25 мг). На 16-й неделе, большинство пациентов, рандомизированных в группу получения препарата МАБУРА 0,8 мг/кг, показали положительный ответ по эффективности (например, PASI 75), чем пациенты, рандомизированные в группу получения препарата адалимумаб 0,4 мг/кг раз в 2 недели или метотрексата. Таблица 20: Результаты эффективности на 16 недели у детей с бляшечным псориазом. Метотрексат a N=37 — адалимумаб 0.8 мг/кг раз в 2 нед. N=38 PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%) PGA: чисто/минимальноc — 15 (40.5%) — 23 (60.5%) a MTX = метотрексат b P=0.027, адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX c P=0.083, адалимумаб 0.8 мг/кг в сравнении с MTX Пациенты, которые достигли показателя PASI 75 и PGA "чисто" или " минимально" были исключены из исследования до 36-й недели, и находились под контролем на предмет потери контроля заболевания (т.е. ухудшение PGA, по крайней мере, на 2 показателя). Затем пациенты начинали повторный курс с адалимумабом 0,8 мг/кг раз в 2 недели в течение еще 16 недель, и частота ответа, наблюдаемая при повторном лечении, была аналогична частоте, наблюдаемой в предыдущим двойном слепом периоде: по показателю PASI 75, ответ составил 78,9% (15 из 19 пациентов) и по показателю PGA "чисто" или "минимально" составил 52,6% (10 из 19 пациентов). Во время периода открытой фазы исследования, показатель PASI 75 и PGA "чисто" или "минимально" сохранились в течение дополнительных 52 недель без каких-либо новых проблем, связанных с безопасностью. Гнойный гидраденит Безопасность и эффективность препарата адалимумаб были оценены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и расширенных исследованиях открытого типа у взрослых пациентов с умеренной до тяжелой степенью тяжести гнойного гидраденита (ГС), у которых была непереносимость, имелись противопоказания или наблюдался неадекватный ответ на, по крайней мере, 3-месячный курс системной терапии антибиотиками. Пациенты в исследованиях ГГ-I и ГГ-II имели стадию болезни по Харлей II или III, с наличием, по меньшей мере, 3 абсцессов или воспалительных узелков. Исследование ГГ-I (PIONEER I) было направлено на оценку 307 пациентов и проводилось в 2 периода лечения. В период А, пациенты получали плацебо или препарат адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе, и 40 мг раз в неделю, начиная с 4-й неделе до 11-й неделе. Сопутствующий прием антибиотиков не допускался во время исследования. Через 12 недель терапии, пациенты, которые получали препарат адалимумаб в период А, были повторно рандомизированы в одну из 3 групп лечения (МАБУРА 40 мг раз в неделю, МАБУРА 40 мг раз в 2 недели, или плацебо с 12-й недели до 35-й недели) в течение Периода В. Пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо в Период А, получали препарат МАБУРА 40 мг раз в неделю в течение Периода В. Исследование ГГ-II (PIONEER II) было направлено на оценку 326 пациентов, и также проводилось в 2 периода лечения. В период А, пациенты получали плацебо или препарат адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе и 80 мг на 2-й неделе и 40 мг раз в неделю, начиная с 4-й недели до 11-й недели. 19,3% пациентов продолжали прием антибиотиков во время исследования. Через 12 недель терапии, пациенты, которые получали препарат адалимумаб в период А были повторно распределены в одну из трех групп исследования в Периоде B (адалимумаб 40 мг раз в неделю, адалимумаб 40 мг раз в 2 недели, или плацебо с 12-й недели до 35-й недели). Пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо в период исследования А, также получали плацебо в периоде В. Пациенты, участвующие в исследованиях, ГГ-I и ГГ-II, могли быть зачислены в расширенное исследование открытого типа, в котором препарат МАБУРА 40 мг вводили раз в неделю. Средний показатель применения адалимумаба среди всех пациентов составил 762 дня. На протяжении всех 3 исследований пациенты использовали местное антисептическое моющее средство на ежедневной основе. Клинический ответ Уменьшение воспалительных поражений и предупреждение ухудшения абсцессов и дренирование свищей оценивали с использованием Оценки клинического ответа гнойного гидраденита (HiSCR, по меньшей мере, 50%-ное снижение по общему числу абсцессов и воспалительных узелков, без увеличения числа абсцессов и без увеличения свищей, в сравнении с исходным показателем). Снижение боли, связанной с ГГ, оценивали с помощью Цифровой оценочной шкалы у пациентов, включенных в исследование с начальным показателем 3 или выше по 11-балльной шкале. На 12-й неделе, значительно более высокая доля пациентов, получающих лечение с препаратом адалимумаб, в сравнении с пациентами, получающими плацебо, достигли HiSCR. На 12-й неделе, значительно более высокая доля пациентов в исследовании ГГ-II показали клинически значимое снижение связанной с ГГ боли кожи (см. таблицу 21). У пациентов, получающих препарат адалимумаб, значительно снижается риск рецидива заболевания в течение первых 12 недель лечения. Таблица 21: Результаты эффективности на 12 неделе, Исследования ГГ I и II Исследование ГГ I — Исследование ГГ II Плацебо — адалимумаб 40 мг раз в неделю — Плацебо — адалимумаб 40 мг раз в неделю Клинический ответ гнойного гидраденита (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%) * — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%) *** >30% снижение боли на пораженных участках кожи b — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%) *** * P < 0.05, ***P < 0.001, адалимумаб в сравнении с плацебо a Среди всех рандомизированных пациентов b Среди пациентов, с исходным показателем боли, связанной с ГГ, ≥3, на основании Цифровой оценочной шкалы от 0 до 10, где 0 = нет боли, 10 = очень сильная боль. Лечение с препаратом адалимумаб 40 мг раз в неделю значительно снижает риск ухудшения абсцессов и опорожнения свищей. Примерно в два раза большее число пациентов в группе плацебо в течение первых 12 недель исследований ГГ-I и ГГ-II, по сравнению с пациентами группы, получающей препарат адалимумаб, испытали ухудшение абсцессов (23,0% в сравнении с 11,4%, соответственно) и дренирование свищей (30,0 % в сравнении с 13,9%, соответственно). Выраженные улучшения на 12-й неделе, по сравнению с исходным показателем, по сравнению с группой плацебо, было продемонстрировано по параметру качества жизни, связанному со здоровьем кожи, измеряемому по Дерматологическому индексу качества жизни (DLQI; Исследования ГГ-I и ГГ-II), общей удовлетворенности пациента медикаментозным лечением, измеряемой согласно Анкетному опросу удовлетворенности медикаментозным лечением (TSQM; Исследования ГГ-I и ГГ-II), и физического здоровья, как измерено по суммарной физической составляющей здоровья SF-36 (исследование ГГ-I). У пациентов, с, по крайней мере, частичным ответом на лечение препаратом адалимумаб 40 мг еженедельно на 12-й неделе, показатель HiSCR на 36 неделе был выше у пациентов, которые продолжали еженедельные инъекции препарата МАБУРА, чем у пациентов, у которых частота дозирования была снижена до одного раза в две недели, или у которых лечение было прекращено (см. таблицу 22). Таблица 22. Число пациентов, достигших HiSCRb на неделе 24 и 36, после перераспределения лечения с еженедельного приема препарата адалимумаб на 12 неделе. Плацебо (прекращение лечения) N = 73 — адалимумаб 40 мг Раз в 2 недели N = 70 — адалимумаб 40 мг Раз в неделю N = 70 Неделя 24 — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%) Неделя 36 — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%) a Пациенты, с, по крайней мере, частичным ответом на лечение с препаратом адалимумаб 40 мг еженедельно спустя 12 недель лечения b Пациенты, соответствующие критериям, определенным в протоколе, по утрате ответа или без улучшения, должны быть исключены из исследования и считаются не отвечающими на лечение Среди пациентов, у которых был достигнут, по крайней мере, частичный ответ на 12-й неделе, и которые получали непрерывное лечение препаратом адалимумаб на еженедельной основе, частота HiSCR на 48 неделе составила 68,3% и на недели 96 – 65,1%. Более длительное лечение препаратом адалимумаб 40 мг еженедельно в течение 96 недель не выявило новых данных по безопасности. Среди пациентов, у которых лечение препаратом адалимумаб было прекращено на 12-й неделе в исследованиях ГГ-I и ГГ-II, показатель HiSCR на 12 неделе после повторного введения препарата адалимумаб 40 мг раз в неделю, вернулся к уровню, аналогичному тому, что наблюдался до прекращения лечения (56,0%). Гнойный гидраденит у подростков Клинических испытаний препарата адалимумаб у подростков с ГГ не проводилось. Эффективность адалимумаба для лечения пациентов-подростков с ГГ прогнозируется на основе продемонстрированной взаимосвязи эффективности и ответа на лечение у взрослых пациентов с ГГ, а также вероятности того, что течение заболевания, патофизиология и действие препарата в значительной степени аналогичны таковым у взрослых при одинаковых уровнях экспозиции. Безопасность рекомендованной дозы адалимумаба для подростков с ГГ основана на перекрестном профиле безопасности адалимумаба как у взрослых, так и у детей при одинаковых или более частых дозах (см. Раздел 5.2). Болезнь Крона Безопасность и эффективность препарата адалимумаб была изучена примерно у 1500 пациентов с болезнью Крона средней и высокой степени активности (индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. Пациентам разрешали одновременный прием фиксированных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих препаратов, и 80% пациентов продолжили прием одного из указанных препаратов. Индукция клинической ремиссии (определяемая как CD AI <150) была оценена в двух исследованиях, исследовании CD I (CLASSIC I) и исследовании CD II (GAIN). В исследовании CD I, 299 пациентов, ранее не получавших лечение антагонистами ФНО, были распределены в одну из четырех групп; плацебо на 0 и 2 неделе, МАБУРА 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2 неделе, адалимумаб 80 мг на 0 неделе и 40 мг на 2 неделе, и МАБУРА 40 мг на 0 неделе и 20 мг на 2 неделе. В исследовании CD II, 325 пациента, которые утратили ответ на лечение, или у которых имеется непереносимость инфликсимаба, были распределены в группы, получающие препарат адалимумаб 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2 неделе, или плацебо на 0 и 2 неделе. Пациенты, не ответившие на лечение, были исключены из исследования, и, следовательно, не были в дальнейшем включены в оценку. Сохранение клинической ремиссии оценивалось в исследовании CD III (CHARM). В исследовании CD III, 854 пациента принимали препарат МАБУРА 80 мг на 0 неделе и 40 мг на 2 неделе. На 4 неделе пациенты были распределены на группы, получающие 40 мг раз в 2 недели, 40 мг раз в неделю или плацебо, при общей продолжительности лечения в 56 недель. Пациентов с клиническим ответом (снижение по CDAI ≥ 70) на 4 неделе были проанализированы отдельно от пациентов, не показавших клинического ответа на 4 неделе. Прием кортикостероидов был разрешен спустя 8 недель. Индукция ремиссии и ответ на лечение в исследованиях CD I и II представлены в таблице 23. Таблица 23. Индукция клинической ремиссии и ответ на лечение (процент пациентов) Исследование CD I: пациенты, ранее не получавшие инфликсимаб — Исследование CD II: пациенты, ранее получавшие инфликсимаб Плацебо N=74 — адалимумаб 80/40 мг N = 75 — адалимумаб 160/80 мг N=76 — Плацебо N=166 — адалимумаб 160/80 мг N=159 4 неделя Клиническая ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%* Клинический ответ (CR- 100) — 24% — 37% — 49%“ — 25% — 38%** Все p-значения – попарные сравнения пропорций для адалимумаб в сравнении с плацебо. * p <0.001 ** p <0.01 Аналогичные показатели ремиссии наблюдались по дозировкам 160/80 мг и 80/40 мг к 4 неделе, но частота проявления побочных реакций была выше с дозировкой 160/80 мг. В исследовании CD III, на 4 неделе, 58% (499/854) пациентов показали клинический ответ на лечение и были включены в первичный анализ. Среди пациентов с клинически ответом на 4 неделе, 48% ранее принимали другие антагонисты ФНО. Показатели сохранения ремиссии и ответа на лечение представлены в таблице 24. Результаты клинической ремиссии остаются стабильными независимо от предыдущего опыта применения антагонистов ФНО. Число госпитализаций, связанных с заболеванием, и операций значительно снизилось на фоне приема адалимумаба, в сравнении с плацебо на 56 неделе. Таблица 24. Сохранение клинической ремиссии и ответа (процент пациентов) Плацебо — адалимумаб 40 мг раз в 2 недели — адалимумаб 40 мг раз в неделю 26 неделя — N=170 — N=172 — N=157 Клиническая ремиссия — 17% — 40%* — 47%* Клинический ответ (CR-100) — 27% — 52%* — 52%* Ремиссия без стероидов в течение >=90 дней а — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)** 56 неделя — N=170 — N=172 — N=157 Клиническая ремиссия — 12% — 36%* — 41%* Клинический ответ (CR-100) — 17% — 41%* — 48%* Ремиссия без стероидов в течение >=90 дней а — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)** * p < 0.001 для адалимумаб в сравнении с плацебо, попарное сравнение пропорций ** p < 0.02 для адалимумаб в сравнении с плацебо, попарное сравнение пропорций а пациенты, получающие кортикостероиды вначале исследования. Среди пациентов, у которых не наблюдалось ответа на 4 недели, 43% пациентов, получающих препарат адалимумаб, ответили на лечение на 12 неделе, в сравнении с 30% пациентов, получающих плацебо. Эти результаты дают основание полагать, что для некоторых пациентов, которые не ответили на лечение на 4 неделе, предпочтительней продолжить лечение до 12 недели. Лечение продолжительностью свыше 12 недель не приведет к более значительным ответам на лечение (см. раздел 4.2). 117/276 пациентов из исследования CD I и 272/777 пациентов из исследования CD II и III, наблюдались в течение, по меньшей мере, 3 лет после лечения адалимумабом. У 88 и 189 пациентов, соответственно, наблюдалась продолжительная клиническая ремиссия. Клинический ответ на лечение (CR-100) был достигнут у 102 и 233 пациентов, соответственно. Качество жизни В исследовании CD I и исследовании CD II, наблюдалось статистически значимое улучшение по оценочной шкале Воспалительного специфичного заболевания кишечника (IBDQ) на 4 недели у пациентов, получающих препарат адалимумаб в дозировке 80/40 мг и 160/80 мг, в сравнении с плацебо, а также и на 26 и 56 неделе в исследовании CD III в группе лечения с адалимумабом, в сравнении с плацебо. Болезнь Крона у детей Препарат адалимумаб изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, направленным на оценку эффективности и безопасности индукционной терапии и поддерживающего лечения в дозах, основанных на массе тела (<40 кг или ≥ 40 кг) с участием 192 детей в возрасте от 6 и 17 лет (включительно), с умеренной и тяжелой формой болезни Крона (БК), определяемой как индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI) >30. У таких пациентов традиционное лечение (с применением кортикостероидов и/или иммуномодуляторов) болезни Крона не имело надлежащего эффекта. А также в исследование включены пациенты, у которых наблюдался рецидив или непереносимость инфликсимаба. Все пациенты получали индукционную терапию в дозе в зависимости от их исходной массы тела: 160 мг на 0 неделе и 80 мг на 2-й неделе для детей с массой тела ≥ 40 кг, и 80 мг и 40 мг, соответственно, для детей с массой тела <40 кг. На 4-й неделе, пациенты были рандомизированы в соотношении 1:01 в зависимости от их веса в группы, получающие препарат в низкой дозе или в стандартной дозе, как показано в таблице 25. Таблица 25: Поддерживающее лечение Вес пациента — Низкая доза — Стандартная доза < 40 кг — 10 мг раз в 2 недели — 20 мг раз в 2 недели ≥ 40 кг — 20 мг раз в 2 недели — 40 мг раз в 2 недели Результаты эффективности Первичной конечной точкой исследования была клиническая ремиссия на Неделе 26, определяемая как показатель PCDAI ≤10. Клиническая ремиссия и клинический ответ (определяются как снижение показателя PCDAI на, как минимум, 15 пунктов по сравнению с исходным значением), представлены в таблице 26. Степень прекращения приема кортикостероидов или иммуномодуляторов представлены в таблице 27. Таблица 26: Исследование БК у детей, PCDAI клиническая ремиссия и ответ на лечение Стандартная доза 40/20 мг раз в 2 недели N = 93 — Низкая доза 20/10 мг раз в 2 недели N = 95 — P значение* Неделя 26 Клиническая ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075 Клинический ответ — 59.1% — 48.4% — 0.073 Неделя 52 Клиническая ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100 Клинический ответ — 41.9% — 28.4% — 0.038 * p значение для стандартной дозы в сравнении с низкой дозой. Таблица 27. Исследование БК у детей, прекращение приема кортикостероидов и иммуномодуляторов и ремиссия свищей Стандартная доза 40/20 мг раз в 2 нед. — Низкая доза 20/10 мг раз в 2 нед. — P значение1 Прекращение приема кортикостероидов1 — N=33 — N=38 Неделя 26 — 84.8% — 65.8% — 0.066 Неделя 52 — 69.7% — 60.5% — 0.420 Прекращение приема иммуномодуляторов 2 — N=60 — N=57 Неделя 52 — 30.0% — 29.8% — 0.983 Ремиссия свищей3 — N=15 — N=21 Неделя 26 — 46.7% — 38.1% — 0.608 Неделя 52 — 40.0% — 23.8% — 0.303 p-значение для стандартной дозы в сравнении с низкой дозой Терапия иммунодепрессантами должна быть прекращена на или после 26 недели по решению исследователя, если пациент достиг критерия клинического ответа на лечение Определяется как закрытие всех свищей, имеющихся вначале лечения в течение двух последующих визитов после первого начального визита Статистически значимое увеличение (улучшения) от исходного уровня до 26 недели и 52 по индексу массы тела и темпу роста наблюдались в обеих группах лечения. Статистически и клинически значимое улучшение по сравнению с исходными показателями наблюдались в обеих группах лечения по параметрам качества жизни (включая исследование IMPACT III). Сто пациентов (n = 100) из исследования детей с болезнью Крона, продолжили участие в долгосрочном расширенном исследовании открытого типа. После 5 лет терапии адалимумабом, 74,0% (37/50) из 50 пациентов, оставшихся в исследовании, продолжали находиться в стадии клинической ремиссии, и 92,0% (46/50) пациентов, продолжили поддерживать клинический ответ согласно PCDAI. Язвенный колит Безопасность и эффективность нескольких доз препарата МАБУРА были оценены у взрослых пациентов с умеренной до тяжелой формы неспецифического язвенного колита (по шкале Maйo от 6 до 12 с подшкалой эндоскопии от 2 до 3 баллов) в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ЯК I, 390 пациентов, ранее не получавшие лечение с антагонистами ФНО, были распределены в группы плацебо на 0 и 2 неделе, МАБУРА в дозе 160 мг на Неделе 0 и затем в дозе 80 мг на 2-й неделе, или в группу препарата МАБУРА в дозе 80 мг на Неделе 0 и затем в дозе 40 мг на неделе 2. После 2-й недели, пациенты в обеих группах, получающих адалимумаб, получали дозу 40 мг раз в две недели. Клиническая ремиссия (определяемая по шкале Maйo с показателем ≤ 2 со значением на подшкале >1) была оценена на 8-й неделе лечения. В исследовании ЯК II, 248 пациентов получали дозу препарата МАБУРА 160 мг на Неделе 0, 80 мг на 2-й неделе и затем 40 мг раз в 2 недели, и 246 пациентов получали плацебо. Клинические результаты были оценены по индукции ремиссии на 8-й неделе и по показателю сохранения ремиссии на 52 неделе. Пациенты, получающие дозы 160/80 мг достигли клинической ремиссии в сравнении с плацебо на 8-й неделе, что статистически значительно выше показателей, полученных в Исследовании ЯК-I (18 % в сравнении с 9% соответственно, р = 0,031) и в Исследовании НЯК-II (17 % в сравнении с 9 % соответственно, р = 0,019). В исследовании ЯК-II, среди пациентов, получавших препарат МАБУРА, которые находились в состоянии ремиссии на Неделе 8, 21/41 (51%) находились в состоянии ремиссии на 52 неделе. Результаты по всем пациентам в исследовании ЯК-II приведены в таблице 28. Таблица 28: Ответ, ремиссия и заживление слизистой в исследовании ЯК II (процент пациентов) Плацебо — МАБУРА 40 мг Раз в 2 недели N=246 — N=248 Неделя 52 Клинический ответ — 18% — 30%* Клиническая ремиссия — 9% — 17%* Заживление слизистой — 15% — 25%* Ремиссия без приема стероидов в течение >90 дней a — 6% (N=140) — 13%* (N=150) Неделя 8 и 52 Сохранение ответа — 12% — 24%** Сохранение ремиссии — 4% — 8%* Здоровая слизистая — 11% — 19%* Клиническая ремиссия с показателем по шкале Майо ≤ 2 без подшкалы >1; Клиническим ответом является снижение, по сравнению с исходным уровнем, баллов по шкале Майо ≥ 3 балла и ≥ 30% плюс уменьшение балла на подшкале ректального кровотечения [RBS] ≥ 1 или абсолютного RBS, равного 0 или 1; * p<0.05 для МАБУРА в сравнении с плацебо, парное сравнение пропорций ** p<0.001 для МАБУРА в сравнении с плацебо, парное сравнение пропорций a пациенты, получавшие кортикостероиды вначале исследования Из тех пациентов, у которых наблюдался ответ на 8-й неделе, 47% реагировали на лечение, 29% находились в состоянии ремиссии, 41% имели заживление слизистых оболочек, а 20% были на стадии ремиссии без необходимости приема стероидов в течение ≥ 90 дней на 52-й неделе. Примерно 40% пациентов в Исследовании ЯК-II не достигли успеха с предварительным лечением с анти-ФНО и инфликсимабом. Эффективность адалимумаба у этих пациентов была снижена по сравнению с пациентами, ранее не получавшими анти-ФНО терапию. Среди пациентов, у которых анти-ФНО терапия не имела успеха, ремиссия на 52 неделе была достигнута у 3% в группе плацебо и у 10% в группе, получающей адалимумаб. У пациентов из исследования ЯК I и II была возможность продолжить лечение в расширенном открытого типа долгосрочном исследовании (ЯК III). После 3-х лет лечения с адалимумабом, 75% (301/402) пациентов по-прежнему находились в стадии клинической ремиссии согласно показателю по шкале Maйo. Частота госпитализации В течение 52 недель исследований ЯК-I и ЯК-II, более низкие показатели всех причин госпитализаций и госпитализаций по причине язвенного колита, наблюдались в группе, получающей адалимумаб, по сравнению с плацебо. Число всех причин госпитализации в группе лечения адалимумабом составило 0,18 пациента в год по сравнению с 0,26 пациента в год в группе плацебо, и соответствующие показатели для госпитализаций по причине язвенного колита составили 0,12 пациента в год по сравнению с 0,22 пациентами в год. Качество жизни В исследовании UC II, было достигнуто улучшение общего показателя по опроснику оценки воспалительного специфичного заболевания кишечника (IBDQ). Увеит Безопасность и эффективность препарата МАБУРА были изучены с участием взрослых пациентов с неинфекционным промежуточным, задним увеитом и панувеитом, за исключением пациентов с изолированными передним увеитом, в двух рандомизированных двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (УВ I и II). Пациенты получали плацебо или препарат МАБУРА в начальной дозе 80 мг, и затем по 40 мг раз в дне недели, начиная через неделю после введения первоначальной дозы. Допускался сопутствующий прием фиксированных доз одного небиологического иммунодепрессанта. Исследование УВ I было проведено с участием 217 пациентов с активной формой увеита, несмотря на лечение кортикостероидами (преднизон в дозировке от 10 до 60 мг/сут). Все пациенты получали 2-недельную стандартизированную дозу преднизолона 60 мг/сут на момент начала исследования, за которым следовал период обязательного прекращения приема кортикостероидов на 15 неделе. Исследование УВ II было проведено с участием 226 пациентов с неактивной формой увеита, требующей хронического применения кортикостероидов (преднизон от 10 до 35 мг/сут) с целью контроля заболевания. Затем следовал период обязательного прекращения приема кортикостероидов на 19 неделе. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было время обнаружения неэффективности лечения. Неэффективность лечения определялась по нескольким параметрам, на основе хориоретинального воспаления и/или воспалительного поражения сосудистой сетчатки глаза, количество клеток в передней камере (AC), степень помутнения в стекловидном теле (VH) и максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA). Пациенты, завершившие исследования УВ I и УВ II, могли принять участие в неконтролируемом долгосрочном расширенном исследовании с первоначально запланированной продолжительностью 78 недель. Пациентам было разрешено продолжить прием исследуемого препарата после 78 недели до тех пор, пока они не получат доступ к препарату МАБУРА. Клинический ответ Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически значимое снижение риска неэффективности лечения у пациентов, получавших препарат МАБУРА, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 29). Оба исследования показали, ранний и устойчивый эффект препарата МАБУРА по показателю неэффективности лечения, по сравнению с плацебо (см рис. 2). Таблица 29. Время до наступления неэффективности лечения в исследовании УВ I и УВ II Анализ лечения — N — Неэффективность N (%) — Среднее время до выявления неэффективности (мес.) — HR a — ДИ 95% для HR a — P значениеb Время до наступления неэффективности лечения на или после 6 недель в исследовании ЯК I Первичный анализ (ITT) Плацебо — 107 — 84 (78.5) — 3.0 — -- — -- — -- Адалимумаб — 110 — 60 (54.5) — 5.6 — 0.50 — 0.36, 0.70 — < 0.001 Время до наступления неэффективности лечения на или после 2 недель в исследовании ЯК II Первичный анализ (ITT) Плацебо — 111 — 61 (55.0) — 8.3 — -- — -- — -- Адалимумаб — 115 — 45 (39.1) — NE c — 0.57 — 0.39, 0.84 — 0.004 Примечание: неэффективность лечения во время или после 6-й недели (исследование УВ-I), или во время или после 2-й недели (исследование УВ-II), подсчитывали как событие. Выбывших из-за причин, отличных от неэффективности лечения, были подвергнуты повторной оценки во время отсева. a Время с адалимумабом по сравнению с плацебо из регрессивного анализа пропорциональных рисков с лечением как фактора. b 2-стороннее P значение из логарифмического рангового критерия. c NE = Не оценивалось. Менее, чем у половины пациентов группы риска наблюдались события. Рис. 2: Кривые Каплана-Мейера, суммирующие время наступления неэффективности лечения на или после 6-й недели (Исследование УВ-I) или 2-й недели (исследование УВ-II) Исследование ЯК-I Лечение Плацебо Адалимумаб Исследование ЯК-II Лечение Плацебо Адалимумаб Примечание: P# = Плацебо (количество побочных действий / число пациентов группы риска); A# = МАБУРА (количество побочных действий / число пациентов группы риска). В исследование УВ-I статистически значимые различия в пользу адалимумаба, по сравнению с плацебо, наблюдались по каждому компоненту неэффективности лечения. В исследовании УВ-II, статистически значительные отличия наблюдаются только по параметру остроты зрения, но по остальным компонентам наблюдалось численное превосходство в пользу адалимумаба. Из 424 пациентов, включенных в неконтролируемое долгосрочное расширенное исследований УВ I и УВ II, 60 пациентов были оценены как непригодные для оценки (например, из-за отклонений от схемы лечения, или из-за вторичных осложнений диабетической ретинопатии, из-за операции по удалению катаракты или витрэктомии) и были исключены из первичного анализа эффективности. Из 364 оставшихся пациентов, 269 пациентов (74%) достигли 78 недель открытой фазы лечения адалимумабом. Основываясь на подходе к полученным данным, 216 (80,3%) находились в состоянии ремиссии (отсутствие активных воспалительных поражений, степень AC-клеток ≤ 0,5+, степень VH ≤ 0,5+) при сопутствующей дозе стероидов ≤ 7,5 мг в день, и 178 (66,2%) находились в состоянии ремиссии без стероидов. Показатель BCVA (максимальной остроты зрения с коррекцией) либо улучшился, либо сохранился (ухудшение <5 букв) у 88,6% глаз на 78 неделе. Данные после 78 недели в целом соответствовали этим результатам, но количество включенных пациентов уменьшилось после этого времени. В целом среди пациентов, которые прекратили исследование, 18% прекратили из-за побочных действий, и 8% из-за недостаточного ответа на лечение адалимумабом. Качество жизни Пациенты, в специальных анкетах, сообщали о результатах функционирования зрения, измеряемых в обоих клинических исследованиях с использованием оценочной шкалы NEI VFQ-25. Препарат МАБУРА в значительной степени превосходит по большинству пунктов, со средним статистически значимым различием, по таким показателям, как острота зрения в целом, боль в глазах, зрение вблизи, психическое здоровье, и по общему показателю в исследовании УВ-I, а также по общему показателю зрения и психическому здоровью в исследовании УВ-II. Эффективность, связанная со зрением, по общим баллам, не выступала в пользу препарата МАБУРА в отношении цветного зрения в исследовании УВ-I, и в отношении цветного зрения, периферийного зрения и зрения вблизи в исследовании при изучении УФ-II. Увеит у детей Безопасность и эффективность препарата адалимумаб оценивались в рандомизированном контролируемом исследовании двойным слепым методом, в котором приняли участие 90 детей в возрасте от 2 до <18 лет с активным неинфекционным передним увеитом, ассоциированным с ЮИА, которые были резистентны к лечению метотрексатом продолжительностью не менее 12 недель. Пациенты получали либо плацебо, либо 20 мг адалимумаба (если масса тела составляла <30 кг) или 40 мг адалимумаба (если масса тела ребенка составляла > 30 кг) каждые две недели в сочетании с исходной дозой метотрексата. Первичной конечной точкой было «время до наступления неэффективности лечения». Критериями, определяющими неэффективность лечения, были ухудшение или стойкое отсутствие улучшения воспаления, частичное улучшение с развитием устойчивых сопутствующих глазных заболеваний или ухудшение сопутствующих заболеваний глаз, недопустимое использование сопутствующих препаратов и приостановка лечения на длительный период времени. Клинический ответ Адалимумаб значительно замедлял время до наступления неэффективности лечения по сравнению с плацебо (см. Рисунок 3, P <0,0001 по логарифмическому ранговому тесту). Среднее время до наступления неэффективности лечения составляло 24,1 недели для пациентов, получавших плацебо, тогда как среднее время до наступления неэффективности лечения не возможно было оценить для пациентов, получавших адалимумаб, потому что менее половины из этих пациентов испытали неэффективность лечения. Адалимумаб значительно снизил риск неудачи лечения на 75% по сравнению с плацебо, о чем свидетельствует соотношение рисков (HR = 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]). Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера, суммирующие время до наступления неэффективности лечения в исследовании увеита у детей Примечание: P = плацебо (число в группе риска); H = адалимумаб (Число в группе риска). Лечение Плацебо Адалимумаб Иммуногенность Формирование антител к адалимумабу связано с увеличением клиренса и снижением эффективности адалимумаба. Не существует видимой корреляции между присутствием антител к адалимумабу и развитием побочных действий. Пациенты с ревматоидным артритом в исследовании РА I, II и III были обследованы в разные временные точки на наличие антител к адалимумабу в течение периода от 6 до 12 месяцев. В этих исследованиях, антитела к адалимумабу были выявлены у 58/1053 (5.5%) пациентов, получающих лечение с адалимумабом, в сравнении с 2/370 (0.5%) пациентами, принимающими плацебо. У пациентов, не принимающих сопутствующее лечение с метотрексатом, частота развития таких антител составляет 12.4%, в сравнении с 0.6%, когда адалимумаб применяют как дополнение к метотрексату. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, в возрасте от 4 до 17 лет, антитела к адалимумабу выявлены у 15.8% (27/171) пациентов. У пациентов, не принимающих сопутствующее лечение с метотрексатом, частота развития таких антител составила 25.6% (22/86), в сравнении с 5.9% (5/85), когда адалимумаб применяют как дополнение к метотрексату. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет или в возрасте от 4 лет и старше с массой тела <15 кг антитела к адалимумабу были выявлены у 7% (1/15) пациентов, и один пациент одновременно получал метотрексат. У пациентов с энтезит-ассоциированным артритом, антитела к адалимумабу выявлены у 10.9% (5/46) пациентов, получающих адалимумаб. У пациентов, не принимающих сопутствующее лечение с метотрексатом, частота развития таких антител составляет 13.6% (3/22), в сравнении с 8.3% (2/24), когда адалимумаб применяют как дополнение к метотрексату. У пациентов с псориатическим артритом, антитела к адалимумабу выявлены у 38/376 пациентов (10%), получающих лечение с адалимумабом. У пациентов, не принимающих сопутствующее лечение с метотрексатом, частота развития таких антител составляет 13.5% (24/178 пациентов), в сравнении с 7% (14 из 198 пациентов), когда адалимумаб применяют как дополнение к метотрексату. У пациентов с анкилозирующим спондилитом, антитела к адалимумабу выявлены у 17/204 пациентов (8.3%), получающих лечение с адалимумабом. У пациентов, не принимающих сопутствующее лечение с метотрексатом, частота развития таких антител составляет 16/185 (8.6%), в сравнении с 1/19 (5.3%) когда адалимумаб применяют как дополнение к метотрексату. У пациентов аксиальным спондилоартритом, не подтвержденным радиографически, антитела к адалимумабу были выявлены у 8/152 пациентов (5,3%), которые получали адалимумаб на регулярной основе. У пациентов с болезнью Крона антитела к адалимумабу выявляются у 7/269 пациентов (2.6%) и у 19/487 пациентов (3.9%) с язвенным колитом. У взрослых пациентов с псориазом, антитела к адалимумабу выявлены у 77/920 пациентов (8.4%), получающих лечение с адалимумабом в виде монотерапии. У взрослых пациентов с бляшечным псориазом на длительном приеме адалимумаба в виде монотерапии, которые участвовали в исследования с отменой и повторным приемом препарата, частота развития антител после повторного лечения (11 из 482 пациентов, 2.3%) аналогична частоте, наблюдаемой до прекращения приема препарата (11 из 590 пациентов, 1.9%). У детей с посриазом, антитела к адалимумабу выявлены у 5/38 пациентов (13%), получающим адалимумаб в виде монотерапии в дозировке 0.8 мг/кг. У пациентов с умеренным и тяжелым гнойным гидраденитом, антитела к адалимумабу выявлены у 10/99 пациентов (10.1%), получающих лечение адалимумабом. У детей с умеренной и тяжелой болезнью Крона, принимающих адалимумаб, частота развития антител к адалимумабу составляет 3.3%. У пациентов с неинфекционным увеитом, антитела у адалимумабу выявлены у 4.8% (12/249) пациентов, получающих лечение с адалимумабом. Поскольку анализ иммуногенности является специфическим для каждого определенного продукта, сравнение показателей антител с другими продуктами не приемлемо. Дети Европейское агентство по контролю лекарственных препаратов отложило обязательство производителей представлять результаты исследований препарата адалимумаб у одной или нескольких групп детей с язвенным колитом, гнойным гидраденитом и неинфекционным увеитом, см. раздел 4.2 для получения информации о применении препарата у детей.

Препарат МАБУРА назначается и применяется под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении состояний, при которых показан препарат МАБУРА. Перед началом лечения препаратом МАБУРА офтальмологам рекомендуется консультация с соответствующим специалистом. После соответствующего обучения технике подкожного введения, пациент может вводить препарат самостоятельно, если врач сочтет это приемлемым, с необходимым медицинским наблюдением. При применении препарата МАБУРА прочая сопутствующая терапия (например кортикостероидами и/или иммуномодуляторами) должна быть оптимизирована. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат МАБУРА может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Применение препарата МАБУРА может вызывать возникновение вертиго или нарушение остроты зрения. Режим дозирования Ревматоидный артрит Рекомендованная доза для взрослых при ревматоидном артрите составляет 40 мг адалимумаба один раз в две недели подкожно. Во время терапии препаратом МАБУРА следует продолжать применять метотрексат. Во время терапии препаратом МАБУРА можно продолжать применять глюкокортикоиды, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или анальгетики. У некоторых пациентов при монотерапии, у которых наблюдается снижение ответа на терапию препаратом МАБУРА при применении дозы 40 мг один раз в две недели, может быть оправданным увеличение дозы препарата до 40 мг один раз в неделю или до 80 мг один раз в две недели. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель после лечения. Если пациент не отвечает на лечение в течение этого периода, продолжение терапии следует пересмотреть. Прерывание применения Может возникнуть необходимость в прерывании применения препарата, например, перед операцией или в случае тяжелой инфекции. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что повторное введение препарата МАБУРА после прекращения его применения в течение 70 дней или более приводило к такому же клиническому ответу и имело такой же профиль безопасности, что и до прерывания применения. Анкилозирующий спондилит, нерентгенографический аксиальный спондилоартрит и псориатический артрит Рекомендуемая доза препарата МАБУРА для пациентов с анкилозирующим спондилитом, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и для пациентов с псориатическим артритом составляет 40 мг адалимумаба один раз в две недели подкожно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель после лечения. Если пациент не отвечает на лечение в течение этого периода, продолжение терапии следует пересмотреть. Болезнь Крона Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза составляет 80 мг (день 1), с последующим уменьшением дозы до 40 мг через две недели (день 15), подкожно. Если необходимо получить более быстрый клинический ответ первоначально применяют 160 мг в день 1 (вводится как четыре инъекции по 40 мг за один день или как две инъекции по 40 мг в течение двух дней подряд), после чего через две недели (день 15) применяют дозу 80 мг, подкожно. Через две недели (день 29) начинают поддерживающее лечение в дозе 40 мг один раз в две недели, подкожно. Во время терапии препаратом МАБУРА можно продолжать применять аминосалицилаты, кортикостероиды и/или иммуносупрессанты (например, 6-меркаптопурин и азатиоприн). При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг один раз в неделю или дозы до 80 мг один раз в две недели. Некоторым пациентам, у которых не достигнут клинический ответ после 4 недель лечения, следует продолжать поддерживающую терапию до 12 недель. Следует тщательно пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в пределах этого срока не наблюдается клинический ответ. В течение поддерживающей терапии доза кортикостероидов может быть уменьшена, исходя из клинической практики. Язвенный колит Рекомендованная начальная доза для взрослых пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени активности составляет 160 мг на неделе 0 (доза может быть введена в виде 4 инъекций в один день или по 2 инъекции в день в течение двух дней подряд) и 80 мг через две недели (неделя 2). После начальной терапии рекомендованная доза составляет 40 мг один раз в две недели, подкожно. Во время терапии препаратом МАБУРА можно продолжать применять аминосалицилаты, кортикостероиды и/или иммуносупрессанты (например, 6-меркаптопурин и азатиоприн). В течение поддерживающей терапии доза кортикостероидов может быть уменьшена, исходя из клинической практики. При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения препарата до 40 мг один раз в неделю или дозы до 80 мг один раз в две недели. Клинический ответ может быть достигнут в течение 2–8 недель лечения. Терапию препаратом МАБУРА можно продолжать только у тех пациентов, которые достигли клинического ответа в течение первых 8 недель лечения. Бляшечный псориаз Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет 80 мг, через одну неделю применяют 40 мг, подкожно. Поддерживающая терапия – 40 мг один раз в две недели. Если через 16 недель терапии у пациента не наблюдается адекватный ответ на терапию, то может быть увеличена частота применения препарата до 40 мг один раз в неделю или доза до 80 мг один раз в две недели. В течение данного периода следует проводить оценку пользы применения и риска возникновения нежелательных явлений. Если адекватный ответ достигнут при увеличении частоты применения или дозы препарата, то далее можно вернуться к обычной поддерживающей дозе (40 мг один раз в две недели). Активный гнойный гидраденит Рекомендуемый режим дозирования для препарата МАБУРА у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом (ГГ) включает начальную дозу 160 мг в первый день (возможно введение четырех инъекций по 40 мг в течение одних суток или двух инъекций по 40 мг в сутки в течение двух дней подряд) и затем на 15 день (через две недели) — 80 мг (введение двух инъекций по 40 мг в течение одних суток). Через две недели (день 29) продолжают введение дозы 40 мг один раз в неделю или 80 мг один раз в две недели. При необходимости, может быть продолжен прием антибиотиков во время лечения препаратом МАБУРА. Рекомендуется, чтобы пациент ежедневно использовал местную антисептическую промывку при поражениях ГГ во время лечения препаратом МАБУРА. Следует тщательно пересмотреть продолжение терапии в период свыше 12 недель у пациентов, не достигших улучшений в течение данного периода времени. При необходимости временного прекращения лечения, прием препарата МАБУРА 40 мг один раз в неделю или 80 мг один раз в две недели может быть возобновлен. Увеит Рекомендуемый режим дозирования для препарата МАБУРА у взрослых пациентов с увеитом включает начальную дозу 80 мг, затем по 40 мг один раз в две недели, начиная со следующей недели после применения начальной дозы. Имеются ограниченные даные по началу применения препарата МАБУРА в монотерапии. Лечение препаратом МАБУРА может быть начато в комбинации с кортикостероидами и/или с другими небиологическими иммуномодулирующими средствами. Сопутствующая терапия кортикостероидами может постепенно снижаться в соответствии с клинической практикой, через две недели после начала лечения препаратом МАБУРА. При длительном лечении следует на ежегодной основе проводить оценку соотношения польза-риск. В педиатрии Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Рекомендуемая доза препарата МАБУРА для детей от 2 лет и старше с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) определяется исходя из массы тела пациента (таблица 1). Применение метотрексата, глюкокортикоидов, НПВП и (или) обезболивающих средств допустимо на фоне терапии препаратом МАБУРА. Препарат МАБУРА может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Таблица 1. Определение дозы препарата МАБУРА для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом Масса тела пациента — Схема лечения От 10 до < 30 кг — 20 мг один раз в две недели ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели Согласно имеющимся данным, клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение указанного периода. Энтезит-ассоциированный артрит Рекомендуемая доза препарата МАБУРА для пациентов от 6 лет и старше с энтезит-ассоциированным артритом определяется исходя из массы тела пациента (таблица 2). Препарат МАБУРА может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Таблица 2. Определение дозы препарата МАБУРА для пациентов с энтезит-ассоциированным артритом Масса тела пациента — Схема лечения от 15 до < 30 кг — 20 мг один раз в две недели ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели Болезнь Крона Рекомендуемая доза препарата МАБУРА для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с болезнью Крона определяется исходя из массы тела пациента (таблица 3). Препарат МАБУРА вводят подкожно. Препарат МАБУРА может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Таблица 3. Определение дозы препарата МАБУРА для пациентов детского возраста с болезнью Крона Масса тела пациента — Начальная доза — Поддерживающая доза с недели 4 < 40 кг — 80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2 — 20 мг один раз в две недели ≥ 40 кг — 160 мг на неделе 0 и 80 мг на неделе 2 — 40 мг один раз в две недели При уменьшении клинического ответа некоторые пациенты могут нуждаться в увеличении частоты введения или дозы препарата: пациенты с массой тела менее 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю; пациенты с массой тела 40 кг и более: 40 мг 1 раз в неделю или 80 мг 1 раз в 2 недели. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии у пациентов, у которых в течение 12 недель не наблюдается клинический ответ. Применение препарата МАБУРА у детей с болезнью Крона младше 6 лет не исследовалось. Бляшечный псориаз у детей Рекомендуемая доза препарата МАБУРА для детей и подростков с бляшечным псориазом в возрасте от 4 до 17 лет определяется исходя из массы тела пациента (таблица 4). Препарат МАБУРА вводят подкожно. Препарат МАБУРА может быть доступен в других дозировках и (или) формах выпуска. Таблица 4. Определение дозы препарата МАБУРА для пациентов детского возраста с бляшечным псориазом Масса тела пациента — Схема лечения от 15 до < 30 кг — Начальная доза 20 мг, затем 20 мг один раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы ≥ 30 кг — Начальная доза 40 мг, затем 40 мг один раз в две недели, начиная через неделю после начальной дозы Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение 16 недель. Если пациенту назначена повторная терапия препаратом МАБУРА, необходимо соблюдать приведенные выше указания по подбору дозы и продолжительности лечения. Гнойный гидраденит у подростков (в возрасте от 12 лет, масса тела — не менее 30 кг) Способ применения препарата МАБУРА для этих пациентов был определен на основе фармакокинетического моделирования и симуляции. Рекомендованная доза препарата МАБУРА составляет 80 мг на неделе 0, далее — 40 мг один раз в две недели, начиная с недели 1, путем подкожного введения. Для подростков, в отношении которых доза препарата МАБУРА 40 мг один раз в две недели не демонстрирует необходимой эффективности, может быть рассмотрено увеличение частоты применения до 40 мг еженедельно или дозы до 80 мг один раз в две недели. В случае необходимости прием антибиотиков может быть продолжен во время приема препарата МАБУРА. Во время терапии препаратом МАБУРА пациентам рекомендовано использовать топические антисептические средства для ежедневной обработки поражений ГГ. Если после 12 недель терапии не наблюдается улучшения состояния пациента, следует рассмотреть вопрос о проведении длительной терапии продолжительностью более 12 недель. В случае прерывания лечения применение препарата МАБУРА может быть возобновлено в соответствующем порядке. Увеит у детей Рекомендованная доза препарата МАБУРА для пациентов с хроническим неинфекционным увеитом в возрасте от 2 лет основана на массе тела, как представлено ниже (таблица 5). Препарат МАБУРА может быть использован в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими веществами на основе клинической оценки. Препарат МАБУРА может быть доступен в разных дозировках и/или формах выпуска. Таблица 5. Определение дозы препарата МАБУРА для пациентов детского возраста с неинфекционным увеитом Пациенты (в возрасте от 2 лет) — Дозирование < 30 кг — 20 мг один раз в две недели ≥ 30 кг — 40 мг один раз в две недели Нагрузочная доза 40 мг для пациентов < 30 кг или 80 мг для пациентов ≥ 30 кг может быть назначена за одну неделю до начала поддерживающей терапии. Дети У детей младше 2 лет применение препарата МАБУРА не исследовалось. Безопасность и эффективность лекарственного препарата МАБУРА в педиатрии с другими показаниями, кроме как ювенильный идиопатический артрит (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит), болезнь Крона у детей, бляшечный псориаз у детей и гнойный гидраденит у подростков, не исследовались. Пациенты пожилого возраста Препарат МАБУРА применялся у пациентов старше 65 лет и старше 75 лет. Разницы в эффективности в этих двух группах не наблюдалось. Коррекция дозы для данной группы пациентов не требуется. Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью Препарат МАБУРА не изучался у данных групп пациентов. Рекомендации относительно доз не могут быть даны. Метод и путь введения Подкожно. Подготовка препарата для введения Рекомендуемые участки для самостоятельного введения — бедра и живот. Места инъекций следует постоянно менять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, кровоподтеками, покраснением или уплотнением кожи. Как и любые другие препараты для парентерального применения, раствор перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частиц, изменение цвета и прозрачности. Препарат МАБУРА нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными средствами. Неиспользованный раствор и шприц после применения необходимо утилизировать в соответствии с действующими инструкциями. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если Вы забыли сделать инъекцию, Вам следует ввести следующую дозу препарата МАБУРА, как только вы об этом вспомните. Затем вводите последующую дозу, как это и было запланировано изначально, если бы Вы не забыли ввести дозу. Указание на наличие риска симптомов отмены Решение прекратить применение препарата МАБУРА следует обсудить с врачом. Возможно возвращение симптомов после прекращения применения препарата. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда принимайте лекарство согласно рекомендациям врача. Проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или какому-либо другому компоненту препарата; • Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции; • Средне-тяжелая и тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA).

Резюме профиля безопасности Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются инфекции (такие как назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей и гайморит), реакции в месте инъекции (эритема, зуд, кровоизлияние, боль или отек), головная боль и костно-мышечные боли. Сообщалось о серьезных побочных реакциях для препарата МАБУРА. Антагонисты ФНО, такие как препарат МАБУРА, влияют на иммунную систему, и их применение может влиять на защиту организма от инфекции и рака. Также сообщалось о летальных и опасных для жизни инфекциях (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), реактивации ВГВ и различных злокачественных новообразованиях (включая лейкемию, лимфому и печёночно-селезеночную Т-клеточную лимфому) при применении препарата МАБУРА. Сообщалось также о серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакциях. К ним относятся редкие сообщения о панцитопении, апластической анемии, центральных и периферических демиелинизирующих расстройствах и сообщения о волчанке, связанных с волчанкой состояниях и синдроме Стивенса-Джонсона. Дети В целом, нежелательные явления у педиатрических пациентов были схожи по частоте и типу с наблюдавшимися у взрослых пациентов. Ниже приведен список нежелательных явлений на основании данных, полученных из клинических исследований, и пострегистрационных данных, распределенных по органам и системам организма и по частоте возникновения ≥ 1/10 - очень часто, от ≥1/100 до ˂1/10 – часто, от ≥ 1/1000 до ˂1/100 – нечасто, от ≥1/10000 до ˂1/1000 – редко, неизвестно – частота не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте представлены нежелательные эффекты в порядке уменьшения выраженности. Включалась самая высокая наблюдаемая частота среди различных показаний. Инфекции и инвазии Очень часто инфекции дыхательных путей (включая инфекции нижних и верхних отделов дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, ринофарингит, пневмонию, вызванную вирусом герпеса) Часто системные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), кишечные инфекции (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (паронихия, целлюлит, импетиго, некротический фасцит, опоясывающий герпес), инфекции уха, инфекции ротовой полости (включая герпес обычный, герпес ротовой полости и инфекции зубов), инфекции половых органов (включая грибковый вульвовагинит), инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит, грибковые инфекции), инфекции суставов Нечасто неврологические инфекции (включая вирусный менингит), оппортунистические инфекции (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и инфекции, вызываемые mycobacterium avium) и туберкулез, бактериальные инфекции, инфекции глаза, дивертикулит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто рак кожи, за исключением меланомы (включая базально-клеточную карциному и плоскоклеточную карциному) доброкачественные новообразования Нечасто лимфома, новообразования паренхиматозных органов (включая рак молочной железы, опухоль легких и опухоль щитовидной железы), меланома Редко лейкемия Неизвестно Т-клеточная лимфома печени и селезенки (редкое злокачественное заболевание крови с частыми летальными исходами), карцинома из клеток Меркеля (тип рака кожи), саркома Капоши редкое злокачественное заболевание, связанное с инфицированием вирусом герпеса человека 8 типа. Саркома Капоши чаще всего проявляется в виде пурпурных очагов поражения на коже. Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия Часто лейкоцитоз, тромбоцитопения Нечасто идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Редко Панцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Часто гиперчувствительность, аллергия (включая сезонную аллергию) Нечасто саркоидоз, васкулит Редко анафилаксия Нарушения обмена веществ, метаболизма Очень часто повышение уровня липидов в крови Часто гипокалиемия, гиперурикемия, отклонения от нормы концентрации натрия в плазме крови, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация Психические расстройства Часто изменения настроения (включая депрессию), тревога, бессонница. Неврологические расстройства Очень часто головная боль Часто парестезия (включая гипестезию), мигрень, сдавление нервных корешков Нечасто инсульт, тремор, нейропатия Редко рассеянный склероз, демиелинизирующие нарушения (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре) Нарушения со стороны органа зрения Часто нарушение остроты зрения, конъюнктивит, блефарит, отек глаза Нечасто диплопия Расстройства со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Часто вертиго Нечасто глухота, звон в ушах Кардиальные нарушения Часто тахикардия Нечасто инфаркт миокарда, аритмия, хроническая сердечная недостаточность Редко остановка сердца Сосудистые расстройства Часто артериальная гипертензия, приливы, гематома Нечасто аневризма аорты, окклюзия артерий, тромбофлебит Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто астма, диспноэ, кашель Нечасто эмболия легких, интерстициальное заболевание легких, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит, плевральный выпот Редко фиброз легких Желудочно-кишечные расстройства Очень часто боль в животе, тошнота и рвота Часто желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухой синдром Нечасто панкреатит, дисфагия, отек лица Редко перфорация кишечника Расстройства гепатобилиарной системы Очень часто повышение уровня печеночных ферментов Нечасто холецистит и холелитиаз, стеатоз печени, повышение уровня билирубина Редко гепатит, реактивация гепатита В, аутоиммунный гепатит Неизвестно печеночная недостаточность Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто сыпь (включая эксфолиативную сыпь) Часто новые случаи или ухудшение течения псориаза (в том числе ладонно-подошвенного пустулезного псориаза), крапивница, экхимозы (включая пурпуру), дерматит (включая экзему), онихоклазия, повышенная потливость, алопеция, зуд Нечасто ночная потливость, рубцы Редко мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отёк, кожный васкулит, лихеноидные реакции кожи Неизвестно ухудшение симптомов дерматомиозита (проявляется в виде кожной сыпи, сопровождающей мышечную слабость) Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто скелетно-мышечная боль Часто мышечные спазмы (включая повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови) Нечасто рабдомиолиз, системная красная волчанка Редко волчаночноподобый синдром Расстройства со стороны мочевыделительной системы Часто почечная недостаточность, гематурия Нечасто никтурия Расстройства репродуктивной системы и молочных желез Нечасто эректильная дисфункция Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто реакции в месте введения (включая покраснение в месте введения) Часто боль в груди, отек, пирексия Нечасто воспаление Лабораторные исследования Часто нарушение системы свертывания крови (включая увеличение активированного частично тромбопластного времени (АЧТВ)), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двухцепочечной ДНК), повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови Раны, отравления, осложнения медицинских процедур Часто медленное заживление. Активный гнойный гидраденит Профиль безопасности у пациентов с активным гнойным гидраденитом при применении препарата МАБУРА один раз в неделю был схож с известным профилем безопасности препарата МАБУРА. Увеит Профиль безопасности у пациентов с неинфекционным увеитом при применении препарата МАБУРА был схож с известным профилем безопасности препарата МАБУРА. Дети Как правило, побочные реакции, возникающие у детей, были подобны по частоте и характеру побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов. Описание отдельных нежелательных реакций Реакции в месте введения У взрослых и детей, получавших препарат МАБУРА, в 12,9 % случаев развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль, или отек), в сравнении с 7,2 % пациентов контрольной группы. Большинство реакций были легкими и в целом не требовали отмены препарата. Инфекции Преимущественно назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко с летальным исходом): туберкулеза (в том числе милиарного и внелегочной локализации) и инвазивных оппортунистических инфекций (таких как диссеминированный и внелегочный гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиридомикоз, пневмоцистоз, кандидоз, аспергиллез, листериоз). Большинство случаев туберкулеза произошли в течение первых восьми месяцев после начала терапии и могут отражать рецидив латентного заболевания. Новообразования и лимфопролиферативные расстройства При применении адалимумаба у 249 детей с ЮРА (полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и энтезит-ассоциированный артрит) злокачественных новообразований не наблюдалось (655,6 пациенто-лет). Дополнительно, не наблюдалось злокачественных новообразований при применении у 192 детей с болезнью Крона (498,1 пациенто-лет). При применении препарата МАБУРА у 77 пациентов детского возраста с хроническим бляшечным псориазом злокачественных новообразований не наблюдалось (80,0 пациенто-лет). У 60 детей в течение 58,4 пациенто-лет при применении препарата МАБУРА у детей с увеитом никаких злокачественных новообразований не наблюдалось. Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, кроме лимфомы и немеланомного рака кожи, составила примерно 8,5 на 1000 пациенто-лет. Наблюдаемая частота немеланомного рака кожи составляет приблизительно 9,6 на 1000 пациенто-лет, а наблюдаемая частота лимфом составляет приблизительно 1,3 на 1000 пациенто-лет. В пострегистрационном периоде с января 2003 года по декабрь 2010 года, преимущественно у пациентов с ревматоидным артритом, зарегистрированный уровень злокачественных новообразований составил примерно 2,7 на 1000 пациенто-лет терапии. Отчетные показатели немеланомного рака кожи и лимфом составляют примерно 0,2 и 0,3 на 1000 пациенто-лет терапии соответственно. Редкие в пострегистрационном периоде случаи печёночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы были зарегистрированы у пациентов, получавших адалимумаб. Аутоантитела Пациентам с ревматоидным артритом несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. У 11,9 % пациентов, которые принимали препарат МАБУРА, сообщалось о положительных титрах антинуклеарных антител, при активном мониторинге лечения наблюдались отрицательные титры на неделе 24. У двух пациентов (из 3989 пациентов с РА, ПСА и АС, получавших препарат МАБУРА) развились признаки волчаночноподобного синдрома (впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развились люпус-нефрит или поражения центральной нервной системы. Влияние длительного применения препарата МАБУРА на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Псориаз: развитие или ухудшение Сообщалось о новых случаях возникновения псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно-подошвенный псориаз, а также о случаях ухудшения течения псориаза на фоне лечения ФНО-блокаторами, включая препарат МАБУРА. Большинство пациентов получали параллельно иммуносупрессанты (например, метотрексат, кортикостероиды). Некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации. У большинства пациентов наблюдалось улучшение течения псориаза после отмены блокатора ФНО-альфа. У некоторых пациентов наблюдался рецидив после повторной попытки применения разных блокаторов ФНО. В тяжелых случаях, а также в случае, если не наблюдается улучшения или наблюдается ухудшение течения псориаза, несмотря на местное лечение, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата МАБУРА. Гепато-билиарные расстройства Большинство повышений АЛТ происходило при сопутствующем лечении метотрексатом. По всем показаниям повышение АЛТ у пациентов было бессимптомным, и в большинстве случаев преходящим, и разрешалось при продолжении лечения. Тем не менее, имелись пострегистрационные сообщения о печеночной недостаточности, а также о менее тяжелых заболеваниях печени, которые могут предшествовать печеночной недостаточности, таких как гепатит, включая аутоиммунный гепатит, у пациентов, получающих адалимумаб. Одновременное применение с азатиоприном/6-меркаптопурином У взрослых пациентов с болезнью Крона, которые получали терапию препаратом МАБУРА одновременно с азатиоприном/6-меркаптопурином, частота возникновения побочных реакций в виде новообразований и тяжелых инфекций была выше в сравнении с пациентами, находящимися на монотерапии препаратом МАБУРА. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» http://www.ndda.kz

Если Вы случайно вводите МАБУРА чаще, чем предписано вашим врачом, позвоните своему врачу и сообщите, что Вы приняли больше. Всегда берите с собой внешнюю упаковку лекарства, даже если она пуста.

Специальные предупреждения С целью улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое название, номер серии введенного препарата. Инфекции Тяжелые инфекции: бактериальные, микобактериальные, инвазивные грибковые (диссеминированный или экстрапульмональный гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидоидомикоз), вирусные, паразитарные или другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, применявших блокаторы ФНО. О развитии сепсиса, редко туберкулеза, кандидоза, листериоза, легионеллеза и пневмоцистной инфекции также сообщалось при применении антагонистов ФНО, включая препарат МАБУРА. Наблюдались и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с развившимися инфекциями (в том числе с фатальным исходом). Большинство тяжелых инфекций развились на фоне применения иммуносупрессивных средств и основного заболевания. Не следует применять препарат МАБУРА у пациентов с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, до тех пор, пока инфекция не будет под контролем. У пациентов, имевших контакт с больным туберкулезом или вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или эндемических по микозу зон (гистоплазмоз, кокцидоидомикоз или бластомикоз) следует оценить соотношение польза/риск до начала применения препарата МАБУРА. Как и при применении других антагонистов ФНО, за пациентами следует тщательно наблюдать до, во время и после лечения препаратом МАБУРА, учитывая возможность развития инфекций (в том числе туберкулеза). Необходимо выполнить полный объем обследований и тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения препаратом МАБУРА развилась новая инфекция. Лечение прекращают при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применяют соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты до тех пор, пока инфекция не будет под контролем. Следует с особой осторожностью применять препарат МАБУРА у пациентов с рекуррентными инфекциями или при преморбидных состояниях, повышающих склонность к развитию инфекций. Туберкулез Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и нелегочную формы (то есть диссеминированный туберкулез) у пациентов, которые получали лечение препаратом МАБУРА. До начала терапии препаратом МАБУРА пациенты должны быть тщательно обследованы на активный и неактивный («латентный») туберкулез. Обследование должно включать подробную оценку анамнеза пациента с туберкулезом или сведения о возможных контактах с людьми, больными активным туберкулезом, и о ранее проводимой или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам до начала терапии кожный туберкулиновый тест (проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. За положительный результат кожного туберкулинового теста при проведении диагностики латентного туберкулеза считается появление уплотнения (папулы) диаметром 5 мм или более (без учета ранее проведенной вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность невыявленного латентного туберкулеза у пациентов, вернувшихся из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом или которые имели тесный контакт с больным активным туберкулезом. Лечение препаратом МАБУРА не должно проводиться, если диагностируется активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза перед началом терапии препаратом МАБУРА следует провести специфическое профилактическое лечение. Следует взвесить необходимость применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии препаратом МАБУРА у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции, но у которых получен негативный результат теста на латентный туберкулез и у пациентов, у которых был в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение. Решение о начале противотуберкулезной терапии у таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения. Специфическое лечение латентного туберкулеза уменьшает риск реактивации туберкулеза у пациентов, получающих лечение препаратом МАБУРА. Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, возникали случаи реактивации у пациентов, которые получали лечение препаратом МАБУРА. Случаи активного туберкулеза развивались также у пациентов, получавших препарат МАБУРА, с отрицательными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов после успешного лечения от активного туберкулеза развивался туберкулез во время лечения блокаторами ФНО. Во время применения препарата МАБУРА пациентов следует осматривать относительно появления признаков и симптомов активного туберкулеза, особенно учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез (например, у тяжелых больных и у иммунокомпрометированных пациентов). Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура, апатия) во время или после лечения препаратом МАБУРА. Другие оппортунистические инфекции При лечении препаратом МАБУРА сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось фатально. Пациенты, получавшие терапию блокаторами ФНО, более подвержены развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидоидомикоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и другие. Всех пациентов при развитии лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, повышенной потливости, кашля, одышки и/или инфильтратов в легких или других признаков серьезного системного заболевания (с шоком или без), следует немедленно обследовать относительно обнаружения возбудителей оппортунистических инфекций. У пациентов, которые проживают или находятся в эндемичных по микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций, так как существует повышенный риск развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций. Следует проводить пробную ex juvantibus противогрибковую терапию до тех пор, пока не будет выявлен возбудитель. У некоторых пациентов результаты теста на обнаружение гистоплазмозного антигена или антител могут быть отрицательными даже при активной инфекции. При необходимости, решение о применении пробной противогрибковой терапии у таких больных следует принимать после консультации с врачом-микологом, с учетом оценки риска развития грибковой инфекции, а также риска от применения противогрибковой терапии. Рекомендуется прекратить применение блокатора ФНО-альфа при развитии тяжелой грибковой инфекции до тех пор, пока симптомы инфекции не будут устранены. Реактивация гепатита В Применение блокаторов ФНО-альфа связывалось с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНО была фатальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, угнетающие иммунную систему, что могло повлиять на реактивацию ВГВ. До начала применения блокаторов ФНО следует обследовать пациентов из группы риска по ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНО-альфа пациентам-носителям ВГВ, а в случае назначения – тщательно следить за появлением признаков и симптомов реактивации ВГВ во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Данных относительно эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ одновременно с блокаторами ФНО-альфа у носителей не существуют. При реактивации ВГВ терапию препаратом МАБУРА следует прекратить и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую поддерживающую терапию. Неврологические расстройства При применении блокаторов ФНО-альфа, в том числе и препарата МАБУРА, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва) и демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы (включая синдром Гийена-Барре). Рекомендуется тщательная оценка пользы/риска применения препарата МАБУРА у пациентов с имеющимися демиелинизирующими нарушениями центральной и периферической нервной системы. В случае возникновения любого из этих нарушений следует принять решение о прекращении применения препарата МАБУРА. Существует связь между средним увеитом и демиелинизирующими заболеваниями центральной нервной системы. До начала терапии препаратом МАБУРА у пациентов с неинфекционным средним увеитом необходимо проведение обследования на предмет наличия демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания В контролируемой части клинических исследований антагонистов ФНО чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований, включая лимфому, среди пациентов, получавших ФНО-альфа-блокатор, чем среди пациентов контрольной группы. Однако случаи были редкими. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших антагонист ФНО. У пациентов с РА с давним высокоактивным воспалительным заболеванием риск возникновения лимфомы и лейкемии повышается, что усложняет оценку риска. По имеющимся данным, нельзя исключать вероятный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНО. В пострегистрациооный период были зарегистрированы злокачественные новообразования, некоторые из которых были смертельными, среди детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 22 лет), получавших антагонисты ФНО (начало терапии ≤ 18 лет), в том числе при терапии адалимумабом. Примерно половину случаев составляли лимфомы. Прочие случаи представляли собой различные злокачественные новообразования и включали редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получавших антагонисты ФНО. В постмаркетинговой практике сообщалось о редких случаях печёночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших адалимумаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы имеет очень агрессивное течение заболевания, как правило со смертельным исходом. Некоторые из случаев печёночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы при применении препарата МАБУРА были у молодых пациентов при сопутствующем лечении азатиоприном или 6-меркаптопурином при воспалительных заболеваниях кишечника. Следует тщательно рассмотреть потенциальный риск применения препарата МАБУРА в сочетании с азатиоприном или 6-меркаптопурином. Риск развития печёночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших препарат МАБУРА, не может быть исключен. Исследований по применению препарата МАБУРА у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжению терапии у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, не проводилось. Это нужно учитывать при принятии решения о применении препарата МАБУРА у таких больных. У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводилась PUVA-терапия, следует исключить наличие немеланомного рака кожи до и во время применения препарата МАБУРА. Также сообщалось о меланоме и карциноме из клеток Меркеля у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая адалимумаб. Следует проявлять осторожность при применении любого антагониста ФНО у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с повышенным риском злокачественного новообразования в связи с заядлым курением. На настоящий момент неизвестно, влияет ли применение адалимумаба на риск развития дисплазии или рака кишечника. Все пациенты с язвенным колитом, которые входят в группу с повышенным риском развития дисплазии или рака кишечника (например, пациенты с продолжительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или те, которые имели в анамнезе дисплазию или рак кишечника, должны проходить регулярные обследования относительно наличия дисплазии перед началом терапии и на протяжении всей болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с локальными рекомендациями. Аллергия Серьезные аллергические реакции, связанные с применением препарата МАБУРА, возникали редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения препарата МАБУРА. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата МАБУРА необходимо немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Гематологические расстройства Редко при применении блокаторов ФНО сообщалось о развитии панцитопении, апластической анемии. При применении препарата МАБУРА (причинно-следственная связь не выяснена) сообщалось о развитии цитопении (тромбоцитопении, лейкопении), имеющей клиническое значение. Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленной консультации врача при появлении признаков или симптомов, присущих заболеваниям крови (например, постоянный жар, кровоподтеки, кровотечение, бледность кожи и слизистых оболочек) на фоне применения препарата МАБУРА. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения препарата МАБУРА у пациентов при подтверждении серьезных отклонений со стороны крови. Одновременное применение с биологическими DMARD или антагонистами ФНО Наблюдались серьезные инфекции при сопутствующем применении анакинры и этанерцепта, что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. Исходя из характера побочных явлений, наблюдавшихся во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться и при комбинации анакинры и другого блокатора ФНО-альфа. Поэтому комбинация препарата МАБУРА и анакинры не рекомендуется. Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими DMARD (например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНО-альфа не рекомендуется, основываясь на возможном повышении риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий. Иммуносупрессия При изучении препарата МАБУРА у 64 пациентов с РА не наблюдалось случаев подавления гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клеток, а также NK-клеток|, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов. Вакцинация Пациентам во время применения препарата МАБУРА можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Данных относительно вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получавших препарат МАБУРА, не существует. Для педиатрических пациентов рекомендовано, по возможности, провести все необходимые прививки согласно календарю до начала терапии препаратом МАБУРА. Применение живых вакцин младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Случаи ухудшения хронической сердечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат МАБУРА. Препарат МАБУРА следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой степенью сердечной недостаточности (класс I/II по NYHA). Препарат МАБУРА противопоказан при сердечной недостаточности от средней до тяжелой степени. Лечение препаратом МАБУРА должно быть прекращено у пациентов, у которых развиваются новые или ухудшатся имеющиеся симптомы хронической сердечной недостаточности. Аутоиммунные процессы Лечение препаратом МАБУРА может повлечь появление аутоантител. Влияние длительного применения препарата МАБУРА на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, напоминающих волчаночный синдром, лечение препаратом МАБУРА необходимо прекратить. Прерывание лечения Существующие данные свидетельствуют о том, что повторное применение препарата МАБУРА после семидесятидневного или более перерыва приводит к возобновлению такого же клинического ответа и профиля безопасности, как и до прерывания лечения. Операции Имеется ограниченный опыт безопасного проведения хирургических процедур у пациентов, получавших препарат МАБУРА. При планировании хирургических процедур, следует учитывать длительный период полувыведения адалимумаба. Пациент, получающий препарат МАБУРА, которому требуется операция, должен тщательно контролироваться на предмет инфекций, и должны быть предприняты соответствующие меры. Имеется ограниченный опыт безопасного применения препарата МАБУРА у пациентов, перенесших артропластику. Непроходимость тонкой кишки Отсутствие ответа на терапию при болезни Крона может указывать на наличие фиксированного фиброзного стеноза, что может потребовать хирургического вмешательства. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что препарат МАБУРА не ухудшает и не вызывает стенозы. Лица пожилого возраста Частота развития серьезных инфекций у пациентов старше 65 лет (3,7%) была выше, чем среди пациентов в возрасте до 65 лет (1,5%). У некоторых из них был смертельный исход. При лечении пожилых людей особое внимание следует уделять риску развития инфекций. Применение в педиатрии См. раздел «Вакцинация» выше. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует рассмотреть вопрос об использовании адекватной контрацепции для предотвращения беременности и продолжать использовать ее в течение не менее пяти месяцев после последнего применения препарата МАБУРА. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат МАБУРА может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Применение препарата МАБУРА может вызывать возникновение вертиго или нарушение остроты зрения.

Беременность Большое количество (приблизительно 2100) проспективно собранных данных о беременностях на фоне воздействия адалимумаба, приведших к рождению живого ребенка с известными исходами, включая более 1500 случаев воздействия в течение первого триместра, не указывает на увеличение частоты пороков развития у новорожденного. В проспективном когортном реестре было зарегистрировано 257 женщин с ревматоидным артритом (РА) или болезнью Крона (БК), получавших адалимумаб по крайней мере в течение первого триместра, и 120 женщин с РА или БК, не получавших адалимумаб. Первичной конечной точкой была распространенность при рождении основных врожденных дефектов. Процент беременностей, заканчивающихся по крайней мере одним живым младенцем с серьезным врожденным дефектом, составил 6/69 (8,7%) у женщин с РА, получавших лечение адалимумабом, и 5/74 (6,8%) у женщин, не получавших лечение (нескорректированное соотношение шансов 1,31, 95% ДИ 0,38-4,52), и 16/152 (10,5%) у женщин с БК, получавших лечение адалимумабом, и 3/32 (9,4%) у женщин с БК, не получавших лечение (нескорректированное соотношение шансов 1,14, 95% ДИ 0,31-4,16). Скорректированное соотношение шансов (с учетом базовых различий) составило 1,10 (95% ДИ 0,45-2,73) с РА и БК суммарно. Не было никаких явных различий между женщинами, получавшими и не получавшими лечение адалимумабом, для вторичных конечных точек спонтанных абортов, незначительных врожденных дефектов, преждевременных родов, размера при рождении и серьезных или оппортунистических инфекций, а так же не было зарегистрировано мертворождений или злокачественных новообразований. На интерпретацию данных могли повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой размер выборки и нерандомизированный дизайн. Из-за ингибирования ФНО-альфа адалимумаб, при применении во время беременности, может влиять на нормальные иммунные ответы у новорожденного. Применять адалимумаб во время беременности следует только при наличии явной необходимости. Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови младенцев, рожденных женщинами, получавшими адалимумаб во время беременности. Следовательно, эти дети могут подвергаться повышенному риску инфицирования. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) младенцам, подвергшимся воздействию адалимумаба в утробе матери, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба матери во время беременности. Кормление грудью Ограниченная информация из опубликованной литературы указывает на то, что адалимумаб выводится из организма с грудным молоком в очень низких концентрациях (с концентрацией адалимумаба в материнском молоке от 0,1% до 1% от уровня в материнской сыворотки). При пероральном применении белки иммуноглобулина G подвергаются кишечному протеолизу и обладают плохой биодоступностью. Никакого воздействия на новорожденных/младенцев при кормлении грудью не предвидится. Следовательно, препарат МАБУРА может применяться во время грудного вскармливания.

Препарат МАБУРА был изучен у пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и псориатическим артритом, принимающих препарат МАБУРА в качестве монотерапии, и пациентов, получающих сопутствующую терапию метотрексатом. Образование антител было ниже, когда препарат МАБУРА применялся в комбинации с метотрексатом по сравнению с использованием монотерапии препаратом МАБУРА. Применение препарата МАБУРА без метотрексата приводит к увеличению образования антител, увеличению клиренса и снижению эффективности адалимумаба. Комбинация препарата МАБУРА и анакинры не рекомендуется (см. раздел «Одновременное применение с биологическими DMARD или антагонистами ФНО»). Комбинация препарата МАБУРА и абатацепта не рекомендуется (см. раздел «Одновременное применение с биологическими DMARD или антагонистами ФНО»).

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения При температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике) в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Допускается хранение в защищенном от света месте при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение не более 14 дней. Не использовать по истечении 14 дней после извлечения из холодильника (даже если препарат был снова помещен в холодильник).