Механизм действия
Микофенолат натрия представляет собой натриевую соль микофеноловой кислоты (МФК). МФК является селективным, неконкурентным и обратимым ингибитором инозинмонофосфат-дегидрогеназы (ИМФДГ) и, следовательно, ингибирует de novo путь синтеза гуанозиновых нуклеотидов без включения в ДНК.
Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов в существенной степени зависит от синтеза пуринов de novo (тогда как другие виды клеток могут использовать другие механизмы «спасения»), МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Механизм действия МФК, таким образом, дополняет таковой ингибиторов кальциневрина, которые влияют на транскрипцию цитокинов и покоящиеся Т-лимфоциты.
Фармакодинамические эффекты
Клиническая эффективность и безопасность
Для регистрации препарата Майфортик (МФК) были проведены два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования с участием взрослых пациентов. Оба исследования проводились с применением имеющегося на рынке препарата микофенолата мофетила в качестве препарата сравнения.
Первое исследование было проведено у 423 пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки (ERL B301). Второе исследование было проведено у 322 пациентов, получавших поддерживающую терапию после трансплантации почки (ERL B302).
Взрослые пациенты, перенесшие трансплантацию почки (исследование ERL B301)
Двойное слепое рандомизированное исследование de novo, контролируемое с помощью двух плацебо (ERL B301), было проведено с участием 423 пациентов в возрасте 18-75 лет, перенесших трансплантацию почки (МФК = 213, ММФ = 210). Конечными точками явились неудача лечения, определяемая как первое подтвержденное биопсией острое отторжение (BPAR), потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения через 6 месяцев (первичная конечная точка) и через 12 месяцев лечения (дополнительная первичная конечная точка). В этом отношении исследование показало аналогичные результаты для препаратов Майфортик и ММФ.
Пациентам вводили либо МФК (1,44 г/сут), либо ММФ (2 г/сут) в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в течение 12 месяцев после трансплантации (первая доза вводилась в течение 48 часов после трансплантации). 41% пациентов получали индукционную терапию антителами (антилимфоцитарными или антитимоцитарными антителами, или базиликсимабом). Индукционная терапия антителами проводилась в обеих группах пациентов (МФК 39,4%, ММФ 42,9%).
В отношении частоты снижения эффективности лечения через 6 месяцев (МФК 25,8% против ММФ 26,2%; 95% ДИ: [-8,7, +8,0]) была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность. Критерии терапевтической эквивалентности были соблюдены: 95% доверительный интервал (ДИ) для разницы в частоте первичных конечных точек (BPAR, потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения через 6 месяцев) полностью укладывался в интервал (-12%, 12%). Через 12 месяцев наблюдаемая частота BPAR, потери трансплантата или летальных исходов составила 26,3% (МФК) и 28,1% (ММФ), а только BPAR - 22,5% (МФК) и 24,3% (ММФ). Среди пациентов с BPAR частота развития тяжелого острого отторжения составила 2,1% при применении МФК и 9,8% при применении ММФ (p=ns).
Таблица 1Анализ первичной конечной точки эффективности и ее компонентов через 6 и 12 месяцев (исследование ERL B301)
МФК 1,44 г/сут (n = 213) n (%) — ММФ 2 г/сут (n = 210) n (%) — 95 % ДИ МФК-ММФ
6 месяцев
Подтвержденный биопсией эпизод острого отторжения, потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения — 55 (25,8) — 55 (26,2) — (-8,7, 8,0)
Подтвержденное биопсией острое отторжение — 46 (21,6) — 48 (22,9) — (-9,2, 6,7)
Потеря трансплантата или смерть — 8 (3,8) — 11 (5,2) — (-5,4, 2,5)
Потеря трансплантата — 7 (3,3) — 9 (4,3) — (-4,6, 2,6)
Смерть — 1 (0,5) — 2 (1,0)
Потеря для последующего наблюдения * — 3 (1,4) — 0
12 месяцев
Подтвержденный биопсией эпизод острого отторжения, потеря трансплантата, смерть или потеря для последующего наблюдения — 60 (28,2) — 59 (28,1) — (-8,5, 8,6)
Подтвержденное биопсией острое отторжение — 48 (22,5) — 51 (24,3) — (-9,8, 6,3)
Потеря трансплантата или смерть — 10 (4,7) — 14 (6,7) — (-6,4, 2,4)
Потеря трансплантата — 8 (3,8) — 9 (4,3) — (-4,3, 3,2)
Смерть — 2 (0,9) — 5 (2,4)
Потеря для последующего наблюдения * — 5 (2,3) — 0
* Потеря для последующего наблюдения касается пациентов, которые были потеряны для последующего наблюдения без подтвержденного биопсией острого отторжения, потери трансплантата или смерти.
Общие показатели безопасности были сходными в обеих группах лечения и клинически приемлемыми для данного показания.
Поддерживающая терапия у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки (исследование ERL B302)
Поддерживающее исследование проводилось по крайней мере в течение 6 месяцев после трансплантации почки у 322 пациентов (МФК =159, ММФ = 163) в возрасте от 18 до 75 лет, которые получали ММФ в дозе 2 г/сут в комбинации с циклоспорином с кортикостероидами или без них в течение как минимум четырех недель до начала исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы МФК 1,44 г/сут и ММФ 2 г/сут (терапия в течение 12 месяцев). Целью исследования явилось установление частоты и тяжести желудочно-кишечных осложнений и нейтропении. Конечной точкой служила частота неэффективности лечения (т.е. BPAR, потеря трансплантата или смерть) через 6 и 12 месяцев.
Частота развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта через 3 и 12 месяцев была численно выше на фоне применения Майфортик, по сравнению с ММФ (26% по сравнению с 21% и 32% по сравнению с 26%, соответственно). В ходе исследования только один случай нейтропении в группе ММФ был зарегистрирован как нежелательное явление. Показатели эффективности были сходными в обеих группах.