Мекинист® таблетки 2 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – траметиниба диметилсульфоксида 0,5635 мг или 2,254 мг (эквивалентно траметинибу 0,5 мг или 2 мг); вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка: Опадрай® желтый 03В120006, Опадрай® розовый YS-1-14762-А, вода очищенная состав Опадрай® желтый 03В120006: гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол, железа оксид желтый (Е172) состав Опадрай® розовый YS-1-14762-А: гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), макрогол, полисорбат 80 (Е433) и железа оксид красный (Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Овальные, двояковыпуклые таблетки без риски (насечки), покрытые пленочной оболочкой желтого цвета (длиной 9.0 мм и шириной 5.0 мм), со скошенными краями, с гравировкой «» на одной стороне и «TТ» на другой (для дозировки 0.5 мг). Круглые двояковыпуклые таблетки без риски (насечки), покрытые пленочной оболочкой розового цвета (диаметром 7.6 мм), со скошенными краями, с гравировкой «» на одной стороне и «LL» на другой (для дозировки 2 мг).

Меланома Траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической активности у пациентов, с прогрессированием заболевания на предшествующей терапии ингибиторами BRAF. Адъювантная терапия меланомы Траметиниб в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с резектабельной меланомой III стадии с мутацией гена BRAF V600 в качестве адъювантной терапии Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Траметиниб в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Механизм действия Траметиниб является обратимым, высокоселективным, аллостерическим ингибитором митоген - активируемой, регулируемой внеклеточными сигналами киназы 1 (MEK1) и активации и киназной активности MEK2. Белки MEK являются компонентами пути связанной внеклеточными сигналами киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию MEK, вызванную мутантным геном BRAF, а также ингибирует киназную активность МЕК. Траметиниб подавляет рост линий клеток меланомы с мутантным BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое воздействие в моделях меланомы с мутантным BRAF V600 на животных. Комбинация с дабрафенибом Дабрафениб является ингибитором киназ. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы в данном пути, MEK и RAF, и, следовательно, данное сочетание обеспечивает сопутствующее ингибирование данного пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600. Определение статуса мутации BRAF Перед приемом траметиниба или его сочетания с дабрафенибом у пациентов должен быть подтвержден позитивный по мутации BRAF V600 статус опухоли посредством утвержденного диагностического исследования. В клинических исследованиях проводилось центральное исследование на мутацию BRAF V600 с применением пробы на мутацию BRAF в самых свежих из имеющихся образцах опухоли. Первичную опухоль или опухоль из очага метастаза исследовали посредством прошедшего валидацию метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), разработанного компанией «Респонс Дженетикс Инк.» (Response Genetics Inc.). Данный анализ был специально разработан для различения мутаций V600E и V600K. Пригодными для участия в исследовании признавались только пациенты с опухолями, позитивными по мутациям BRAF V600E или V600K. Впоследствии все образцы пациентов повторно анализировались с применением утвержденного анализа компании «БиоМерье» (bioMerieux) (bMx) THxID BRAF с маркировкой СЕ. Анализ bMx THxID BRAF представляет собой аллель-специфичную ПЦР, проводимую с применением ДНК, извлеченной из зафиксированной формалином и залитой парафином ткани опухоли. Анализ был разработан для выявления мутаций BRAF V600E или V600K с высокой чувствительностью (до 5 % последовательности V600E и V600K в фоновой последовательности дикого типа с применением ДНК, извлеченной из зафиксированной формалином и залитой парафином ткани опухоли). Доклинические и клинические исследования с ретроспективным двунаправленным секвенированием по Сэнгеру показали, что данное исследование также позволяет определять менее частую мутацию BRAF V600D и мутацию V600E/K601E с меньшей чувствительностью. Для образцов из доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были позитивны по мутации на основании анализа THxID BRAF, и впоследствии были секвенированы с применением эталонного метода, специфичность анализа составила 94%. Фармакодинамические эффекты Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в линиях клеток меланомы, позитивных по BRAF, и в моделях с ксенотрансплантатами меланомы. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации p27 (маркера апоптоза). Средние концентрации траметиниба, наблюдаемые после многократного введения дозы 2 мг один раз в день превышали доклиническую целевую концентрацию на протяжении всего 24-часового периода дозирования, что позволяет обеспечить длительное ингибирование пути MEK. Клиническая эффективность и безопасность Неоперабельная или метастатическая меланома В клинических исследованиях участвовали только пациенты с меланомой кожи. Эффективность у пациентов с меланомой глаз или слизистых оболочек не проходила оценку. •Tраметиниб в комбинации с дабрафенибом Лечение пациентов, ранее не подвергавшихся лечению Безопасность и эффективность рекомендуемой дозы траметиниба (2 мг один раз в день) в сочетании с дабрафенибом (150 мг два раза в день) при лечении взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 оценивались в двух исследованиях III фазы и в одном вспомогательном исследовании I/II фазы. MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 было рандомизированным, двойным слепым исследованием III фазы, направленным на сравнение сочетания дабрафениба и траметиниба с сочетанием дабрафениба и плацебо в терапии первой линии у субъектов с неоперабельной (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) меланомой кожи, позитивной по мутации BRAF V600E/K. Основной конечной точкой исследования было выживание без прогрессирования (ВБП), а ведущей вторичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Субъекты были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (> верхней границы нормы (ВГН) и ВГН) и по мутации BRAF (V600E и V600K). Всего было рандомизировано 423 субъекта в соотношении 1:1 для получения либо сочетания (N = 211), либо дабрафениба (N = 212). Большинство субъектов были европеоидной расы (>99 %) и мужского пола (53 %), медиана возраста составила 56 лет (28 % были возрастом >65 лет). У большинства субъектов была стадия заболевания IVM1c (67 %). У большинства субъектов был уровень ЛДГ ≤ ВГН (65 %), функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) 0 (72 %) и метастазы во внутренние органы в исходном состоянии (73 %). У большинства субъектов (85 %) была мутация BRAF V600E. Субъекты с метастазами в головной мозг не включались в исследование. Медиана ОВ и оценочные показатели выживаемости через 1 год, 2 года, 3 года, 4 года и 5 лет представлены в таблице 6. По результатам анализа ОВ через 5 лет, медиана ОВ для группы комбинированной терапии была примерно на 7 месяцев больше, чем для группы монотерапии дабрафенибом. (25,8 месяцев против 18,7 месяцев) с 5-летней выживаемостью 32 % для комбинации против 27 % для монотерапии дабрафенибом (таблица 6, рисунок 1). Кривая ОВ Каплана-Мейера стабилизируется от 3 до 5 лет (см. рисунок 1). 5-летняя общая выживаемость составила 40 % (95 % ДИ: 31,2, 48,4) в группе комбинированной терапии по сравнению с 33 % (95 % ДИ: 25,0, 41,0) в группе монотерапии дабрафенибом у пациентов с нормальным уровнем лактатдегидрогеназы на исходном уровне и 16 % (95 % ДИ: 8,4, 26,0) в комбинированной группе против 14 % (95 % ДИ: 6,8, 23,1) в группе монотерапии дабрафенибом у пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы на исходном уровне. Таблица 6.Результаты общей выживаемости в исследовании MEK115306 (COMBI-d) Анализ ОВ (дата прекращения учета данных: 12 января 2015 г.) — Анализ 5-летней ОВ (дата прекращения учета данных: 10 декабря 2018 г.) Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) Количество пациентов Умерли (явление), n (%) — 99 (47) — 123 (58) — 135 (64) — 151 (71) Показатели ОВ (месяцы) Медиана (95 % ДИ) — 25,1 (19,2, НД) — 18,7 (15,2, 23,7) — 25,8 (19,2, 38,2) — 18,7 (15,2, 23,1) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,71 (0,55, 0,92) — 0,80 (0,63, 1,01) Значение p — 0,011 — НП Показатели общей выживаемости, % (95 % ДИ) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 211) — Дабрафениб + Плацебо (n = 212) Через 1 год — 74 (66,8, 79,0) — 68 (60,8, 73,5) Через 2 года — 52 (44,7, 58,6) — 42 (35,4, 48,9) Через 3 года — 43 (36,2, 50,1) — 31 (25,1, 37,9) Через 4 года — 35 (28,2, 41,8) — 29 (22,7, 35,2) Через 5 лет — 32 (25,1, 38,3) — 27 (20,7, 33,0) НД = не достигнуто, НП = неприменимо Рисунок 1.Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования MEK115306 (популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT)) Улучшение первичной конечной точки ВБП сохранялось в течение 5 лет в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии дабрафенибом. Улучшение также наблюдалось в отношении частоты объективного ответа (ЧОО), и в группе комбинированной терапии наблюдалась более длительная продолжительность ответа (ДО) по сравнению с группой монотерапии дабрафенибом (таблица 7). Таблица 7.Результаты оценки эффективности в исследовании MEK115306 (COMBI-d) Первичный анализ (дата прекращения учета данных: 26 августа 2013 г.) — Обновленный анализ (дата прекращения учета данных: 12 января 2015 г.) — 5-летний анализ (дата прекращения учета данных: 10 декабря 2018 г.) Конечная точка — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) — Дабрафениб + Траметиниб (n=211) — Дабрафениб + Плацебо (n=212) ВБПa Прогрессирующее заболевание или летальный исход, n (%) — 102 (48) — 109 (51) — 139 (66) — 162 (76) — 160 (76) — 166 (78) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) — 9.3 (7,7, 11,1) — 8.8 (5,9, 10,9) — 11.0 (8,0, 13,9) — 8.8 (5,9, 9,3) — 10.2 (8,1, 12,8) — 8.8 (5,9, 9,3) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,75 (0,57, 0,99) — 0,67 (0,53, 0,84) — 0,73 (0,59, 0,91) P-значение — 0,035 — <0,001f — НП ЧООb (95 % ДИ) — 67 (59,9, 73.0) — 51 (44,5, 58,4) — 69 (61,8, 74,8) — 53 (46,3, 60,2) — 69 (62,5, 75,4) — 54 (46,8, 60,6) Различие ЧОО (95 % ДИ) — 15e (5,9, 24,5) — 15e (6,0, 24,5) — НП P-значение — 0,0015 — 0,0014f — НП ПОc (месяцы) Медиана (95 % ДИ) — 9,2d (7,4, НД) — 10,2d (7,5, НД) — 12,9 (9,4, 19,5) — 10,6 (9,1, 13,8) — 12,9 (9,3, 18,4) — 10,2 (8,3, 13,8) a – выживание без прогрессирования (по оценке исследователя) b — общая частота ответа = полный ответ + частичный ответ с - продолжительность ответа d — в момент отчета большинство (≥59 %) оцененных исследователем ответов еще находились на стадии получения. e — различие в значениях ОЧО получают с учетом неокругленного значения ОЧО. f – обновленный анализ не был запланирован заранее, и р-значение не было скорректировано для множественного тестирования НД = не достигнуто НП = неприменимо MEK116513 (COMBI-v): Исследование MEK116513 было рандомизированным, открытым исследованием III фазы с 2 группами, в котором сравнивалось сочетание дабрафениба и траметиниба с монотерапией вемурафенибом при метастатической меланоме, позитивной по мутации BRAF V600. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость, а ведущей вторичной конечной точкой – ВБП. Субъекты были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (> верхней границы нормы (ВГН) и ≤ ВГН) и по мутации BRAF (V600E и V600K). Всего было рандомизировано 704 субъекта в соотношении 1:1 для получения либо сочетания, либо вемурафениба. Большинство субъектов были европеоидной расы (>96 %), мужчины (55 %), медиана возраста составила 55 лет (24 % были возрастом ≥65 лет). У большинства субъектов была стадия заболевания IV M1c (61 %). У большинства субъектов был уровень ЛДГ ≤ВГН (67 %), функциональный статус 0 по ECOG 0 (70 %) и метастазы во внутренние органы в исходном состоянии (78 %). Всего у 54 % в исходном состоянии было менее 3 очагов болезни. У большинства субъектов была меланома, позитивная по мутации BRAF V600E (89 %). Субъекты с метастазами в головной мозг не включались в исследование. Медиана ОВ и оценочные показатели выживаемости в через 1 год, 2 года, 3 года, 4 года и 5 лет представлены в таблице 8. По результатам анализа ОВ через 5 лет медиана выживаемости для группы комбинированной терапии была примерно 8 месяцев больше медианы ОВ для группы монотерапии вемурафенибом (26,0 месяцев против 17,8 месяцев) с 5-летней выживаемостью 36 % для группы комбинации по сравнению с 23 % для монотерапии вемурафенибом (таблица 8, рисунок 2). Кривая ОС Каплана-Мейера стабилизируется от 3 до 5 лет (см. рис. 2). 5-летняя общая выживаемость составила 46 % (95 % ДИ: 38,8, 52,0) в группе комбинированной терапии по сравнению с 28 % (95 % ДИ: 22,5, 34,6) в группе монотерапии вемурафенибом у пациентов с нормальным уровнем лактатдегидрогеназы исходно и 16 % (95 % ДИ: 9,3, 23,3) в комбинированной группе против 10 % (95 % ДИ: 5,1, 17,4) в группе монотерапии вемурафенибом у пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы на исходном уровне. Таблица 8.Результаты общей выживаемости в исследовании MEK116513 (COMBI-v) Анализ ОВ (дата прекращения учета данных: 13 марта 2015 г.) — Анализ 5-летней ОВ (дата прекращения учета данных: 08 октября 2018 г.) Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) — Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) Количество пациентов Умерли (явление), n (%) — 155 (44) — 194 (55) — 216 (61) — 246 (70) Показатели ОВ (месяцы) медиана (95% ДИ) — 25,6 (22,6, NR) — 18,0 (15,6, 20,7) — 26,0 (22,1, 33,8) — 17,8 (15,6, 20,7) Скорректированное отношение рисков (95% ДИ) — 0.66 (0.53, 0.81) — 0.70 (0.58, 0.84) p-значение — <0.001 — NA Показатели общей выживаемости, % (95% ДИ) — Дабрафениб + Траметиниб (n=352) — Вемурафениб (n=352) Через 1 год — 72 (67, 77) — 65 (59, 70) Через 2 года — 53 (47,1, 57,8) — 39 (33,8, 44,5) Через 3 года — 44 (38,8, 49,4) — 31 (25,9, 36,2) Через 4 года — 39 (33,4, 44,0) — 26 (21,3, 31,0) Через 5 лет — 36 (30,5, 40,9) — 23 (18,1, 27,4) НД = не достигнуто, НП = неприменимо Рисунок 2. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера – обновленный анализ исследования MEK116513 Улучшение вторичной конечной точки ВБП сохранялось в течение 5 лет в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии вемурафенибом. Улучшение также наблюдалось в отношении частоты объективного ответа (ЧОО), и в группе комбинированной терапии наблюдалась более длительная продолжительность ответа (ДО) по сравнению с группой монотерапии вемурафенибом (таблица 9). Первичный анализ (дата прекращения учета данных: 17 апреля 2014 г.) — 5-летний анализ (дата прекращения учета данных: 08 октября 2018 г.) Конечная точка — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) — Дабрафениб + Траметиниб (n = 352) — Вемурафениб (n = 352) ВБПa Прогрессирующее заболевание или летальный исход, n (%) — 166 (47) — 217 (62) — 257 (73) — 259 (74) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) — 11,4 (9,9, 14,9) — 7,3 (5,8, 7,8) — 12,1 (9,7, 14,7) — 7,3 (6,0, 8,1) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,56 (0,46, 0,69) — 0.62 (0,52, 0,74) P-значение — <0,001 — НП ЧООb % (95 % ДИ) — 64 (59,1, 69,4) — 51 (46,1, 56,8) — 67 (62,2, 72,2) — 53 (47,2, 57,9) Различие ЧОО (95 % ДИ) — 13 (5,7, 20,2) — НП P-значение — 0,0005 — НП ПОc (месяцы) Медиана (95 % ДИ) — 13,8d (11,0, НД) — 7,5d (7,3, 9,3) — 13,8 (11,3, 18,6) — 8,5 (7,4, 9,3) a – выживание без прогрессирования (по оценке исследователя) b — общая частота ответа = полный ответ + частичный ответ с - продолжительность ответа d — в момент отчета большинство (59 % группы дабрафениб+траметиниб и 42 % группы вемурафениба) оцененных исследователем ответов еще находились на стадии получения. НД = не достигнуто НП = неприменимо Предшествующая терапия ингибиторами BRAF Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Часть В исследования BRF113220 включала когорту из 26 пациентов, у которых заболевание прогрессировало при лечении ингибитором BRAF. Сочетание траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день продемонстрировало ограниченную клиническую активность у пациентов, заболевание у которых прогрессировало при лечении ингибитором BRAF (см. раздел 4.4). Процент подтвержденного ответа по оценке исследователя составил 15 % (95 % ДИ: 4,4, 34,9), а медиана ВБП составила 3,6 месяцев (95 % ДИ: 1,9, 5,2) Аналогичные результаты наблюдались у 45 пациентов, которые перешли из группы монотерапии дабрафенибом в группу сочетания траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день в части С данного исследования. У указанных пациентов наблюдался процент подтвержденного ответа 13 % (95 % ДИ: 5,0, 27,0) при медиане ВБП 3,6 месяцев (95 % ДИ: 2,4). Пациенты с метастазами в мозг Эффективность и безопасность сочетания траметиниба с дабрафенибом у пациентов с меланомой с положительной мутацией BRAF, которая метастазирует в мозг, была изучена в нерандомизированном, открытом, многоцентровом, исследовании фазы II (исследование COMBI-MB). В общей сложности 125 пациентов были включены в четыре когорты: • Когорта A: пациенты с мутантной меланомой BRAFV600E с бессимптомными метастазами в мозг без предварительной местной направленной терапии головного мозга и функциональным статусом ECOG 0 или 1. • Когорта B: пациенты с мутантной меланомой BRAFV600E с бессимптомными метастазами в мозг с предварительной локальной направленной мозговой терапией и функциональным статусом ECOG 0 или 1. • Когорта C: пациенты с мутантной меланомой BRAFV600D/K/R с бессимптомными метастазами в мозг, с предшествующей местной терапией, направленной на мозг, или без таковой, с функциональным статусом ECOG 0 или 1. • Когорта D: пациенты с мутантной меланомой BRAFV600D/E/K/R с симптоматическими метастазами в мозг, с предшествующей местной терапией, направленной на мозг, или без нее, функциональным статусом ECOG 0 или 1 или 2. Первичной конечной точкой исследования был внутричерепной ответ в когорте А, определяемый как процентная доля пациентов с подтвержденным внутричерепным ответом, оцененным исследователем с использованием модифицированных критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST). Внутричерепной ответ, оцененный исследователем в когортах B, C и D, являлся вторичными конечными точками исследования. Из-за небольшого размера выборки, что отражается в широком 95 % ДИ, результаты в когортах B, C и D следует интерпретировать с осторожностью. Результаты эффективности приведены в таблице 10. Таблица 10Данные об эффективности по оценке исследователя из исследования COMBI-MB Все группы пациентов, получавших лечение Конечные точки/ оценка — Когорта A N=76 — Когорта B N=16 — Когорта C N=16 — Когорта D N=17 Частота внутричерепного ответа,% (95 % ДИ) 59 % (47,3, 70,4) — 56 % (29,9, 80,2) — 44 % (19,8, 70,1) — 59 % (32,9, 81,6) Продолжительность внутричерепного ответа, медиана, месяцы (95 % ДИ) 6,5 (4,9, 8,6) — 7,3 (3,6, 12,6) — 8,3 (1,3, 15,0) — 4,5 (2,8, 5,9) Общий коэффициент отклика,% (95 % ДИ) 59 % (47,3, 70,4) — 56 % (29,9, 80,2) — 44 % (19,8, 70,1) — 65 % (38,3, 85,8) Выживаемость без прогрессирования, медиана, месяцы (95 % ДИ) 5,7 (5,3, 7,3) — 7,2 (4,7, 14,6) — 3,7 (1,7, 6,5) — 5,5 (3,7, 11,6) Общая выживаемость, медиана, месяцы (95 % ДИ) 10,8 (8,7, 17,9) — 24,3 (7,9, НД) — 10,1 (4,6, 17,6) — 11,5 (6,8, 22,4) ДИ = доверительный интервал НД = не достигнуто • Монотерапия траметинибом Лечение пациентов, ранее не подвергавшихся лечению Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF (V600E и V600K) оценивались в рандомизированном открытом исследовании III фазы (MEK114267 [METRIC]). Требовалась оценка статуса пациентов по мутации BRAF V600. Пациенты (N=322), которые ранее не подвергались лечению или получали ранее одно химиотерапевтическое средство в условиях метастазирования (популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT)) были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 2 мг траметиниба один раз в день или химиотерапии (дакарбазин, 1000 мг/м2 раз в 3 недели или паклитаксел 175 мг/м2 раз в 3 недели). У всех пациентов лечение продолжали до тех пор, пока заболевание не прогрессировало, не наступал летальный исход или отказ от лечения. Первичной конечной точкой в данном исследовании была оценка эффективности траметиниба по сравнению с химиотерапией в отношении выживания без прогрессирования (ВБП) у пациентов с распространенной/метастатической меланомой, позитивной по мутации BBRAF V600E/K, без метастазов в головной мозг в предшествующем анамнезе (N=273), которые считались популяцией для первичной оценки эффективности. Вторичными конечными точками были ВБП в популяции ITT и общая выживаемость (ОВ), общий процент пациентов с объективным ответом (ЧОО) и продолжительность ответа (ПО) в популяции для первичной оценки эффективности и в популяции ITT. Пациентам в группе химиотерапии разрешалось переходить в группу траметиниба после независимого подтверждения прогрессирования. Из пациентов с подтвержденным прогрессированием заболевания в группе химиотерапии в группу траметиниба перешел всего 51 (47 %) пациент. Исходные характеристики были сбалансированы между лечебными группами как в популяции для первичной оценки эффективности, так и в популяции ITT. В популяции ITT 54 % пациентов были мужского пола и все были европеоидной расы. Медиана возраста составила 54 года (22 % были в возрасте 65 лет); все пациенты имели функциональный статус по ECOG 0 или 1; и 3 % имели в анамнезе метастазы в головной мозг. Большинство пациентов (87 %) в популяции ITT имели мутацию BRAF V600E и 12 % пациентов имели мутацию BRAF V600K. Большинство пациентов (66 %) ранее не подвергались химиотерапии в связи с метастатическим заболеванием. Результаты оценки эффективности в популяции для первичной оценки эффективности согласовывались с результатами для популяции ITT: поэтому в Таблице 11 приведены данные по эффективности только для популяции ITT. На Рисунке 3 приведены кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости по оценке исследователя (апостериорный анализ 20 мая 2013 г.). Таблица 11.Результаты эффективности по оценке исследователя (популяция ITT) Конечная точка — траметиниб — Химиотерапия a Выживаемость без прогрессирования — (N=214) — (N=108) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) — 4,8 (4,3, 4,9) — 1,5 (1,4, 2,7) Отношение рисков (95 % ДИ) P-значение — 0,45 (0,33, 0,63) < 0,0001 Общий процент пациентов с объективным ответом (%) — 22 — 8 ITT = в соответствии с назначенным лечением; ВБП = Выживание без прогрессирования; ДИ = доверительный интервал. a В группу химиотерапии включены пациенты, получавшие дакарбазин (DTIC) 1000 мг/м2 раз в 3 недели или паклитаксел 175 мг/м2 раз в 3 недели. Результат ВБП согласовывался в подгруппе пациентов с меланомой, позитивной по мутации V600K (ОР = 0,50 [95 % ДИ: 0,18, 1,35], p = 0,0788). Дополнительный анализ общей выживаемости был проведен на дату прекращения учета данных 20 мая 2013 г., см. Таблицу 12. На октябрь 2011 г. в другую группу перешли 47 % пациентов, а к маю 2013 г. в другую группу перешли 65 % пациентов. Таблица 12Данные о выживаемости на основании первичного анализа и апостериорного анализа Даты прекращения учёта данных — Лечение — Число летальных исходов (%) — Медиана ОВ - месяцы (95 % ДИ) — Отношение рисков (95 % ДИ) — Процент выживших через 12 месяцев (95 % ДИ) 26 октября 2011 г. — Химиотерапия (n = 108) — 29 (27) — НД — 0,54 (0,32, 0,92) — НД Траметиниб (n = 214) — 35 (16) — НД — НД 20 мая 2013 г. — Химиотерапия (n = 108) — 67 (62) — 11,3 (7,2, 14,8) — 0,78 (0,57, 1,06) — 50 (39,59) Траметиниб (n = 214) — 137 (64) — 15,6 (14,0, 17,4) — 61 (54, 67) НД = не достигнуто Рисунок 3. Кривые общей выживаемости (ОВ) Каплана-Мейера (апостериорный анализ 20 мая 2013 г.) Предшествующая терапия ингибиторами BRAF В исследование II фазы с одной группой, разработанном для оценки частоты объективных ответов, безопасности и фармакокинетики после введения 2 мг траметиниба один раз в день у пациентов с метастатической меланомой, позитивной по мутации BRAF V600E, V600K или V600D (MEK113583), было включено две разных когорты: Когорта А: пациенты с предшествующим лечением ингибитором BRAF с другой предшествующей терапией или без нее, Когорта В: пациенты, ранее получавшие минимум 1 химиотерапевтическое или иммунотерапевтическое средство, без предшествующей терапии ингибитором BRAF. В когорте А данного исследования траметиниб не продемонстрировал клинической активности у пациентов, заболевание которых прогрессировало при предшествующей терапии ингибитором BRAF. Адъювантное лечение меланомы стадии III BRF115532 (COMBI-AD) Безопасность и эффективность препарата траметиниб в комбинации с дабрафенибом оценили в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового двойного слепого исследования препарата фазы III (фаза IIIA [метастаз в лимфатический узел >1 мм], IIIB или IIIC) у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 E/K после полной резекции. Пациентов рандомизировали в группу комбинированной терапии (дабрафениб 150 мг два раза в сутки и траметиниб 2 мг один раз в сутки) или в группу двух плацебо на 12 месяцев в соотношении 1 : 1. Включение в исследование требует полное удаление меланомы с проведением полной лимфаденэктомии в течение 12 недель до рандомизации. Запрещено проведение системной противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию. В исследование включали пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе, свободных от заболевания в течение не менее 5 лет. В исследование не включали пациентов со злокачественными новообразованиями с подтвержденными активирующими мутациями гена RAS. Пациентов распределяли по группам с учетом статуса мутации в гене BRAF (V600E или V600K) и стадии заболевания до операции с использованием 7-ого издания руководства по стадированию рака Американского объединённого комитета по раку (с учетом подстадии стадии III, указывающей на разные уровни поражения лимфатических узлов, размер первичной опухоли и изъязвления). За первичную конечную точку принимали безрецидивную выживаемость (БРВ), по оценке исследователя, которую определяли как время с рандомизации до рецидива заболевания или смерти по любой причине. Оценку опухоли в ходе рентгенологического исследования проводили каждые 3 месяца в течение первых двух лет и впоследствии каждые 6 месяцев до возникновения первого рецидива. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ; ключевая вторичная точка), выживаемость, свободная от рецидивов, и выживаемость без наличия отдаленных метастаз (ВБОМ). В целом 870 пациентов рандомизировали в группы комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов были европеоидной расы (99 %) и мужского пола (55 %), медиана возраста составила 51 год (18 % были в возрасте ≥65 лет). В исследование включили пациентов с заболеванием всех подстадий стадии III до проведения резекции; у 18 % пациентов были поражены только лимфатические узлы, что можно было определить с помощью микроскопа и без изъязвления первичной опухоли. У большинства пациентов (91 %) была мутация BRAF V600E. На момент первичного анализа медиана продолжительности последующего наблюдения составила 2,83 года в группе сочетания дабрафениба и траметиниба и 2,75 года в группе плацебо. Результаты первичного анализа БРВ представлены в таблице 13. В исследовании оцененный исследователем, выявлено статистически значимое различие в первичных исходах БРВ между группами лечения, при этом медиана БРВ для группы плацебо составила 16,6 месяцев и пока не была получена в группе комбинированного лечения (ОВ: 0,47; 95% доверительный интервал: (0,39, 0,58); p=1,53*10"14). Наблюдаемое преимущество БРВ было систематически показано в подгруппах пациентов, включая возраст, пол и расу. Отмечались сопоставимые результаты, включая факторы стратификации для стадии заболевания и типа мутации BRAF V600. Таблица 13 Результаты БРВпо оценке исследователя в исследовании BRF115532 (первичный анализ COMBI-AD) Параметр БРВ — Дабрафениб + траметиниб (n = 438) — Плацебо (n = 432) Количество явлений, n (%) — 166 (38 %) — 248 (57 %) Рецидив — 163 (37 %) — 247 (57 %) Рецидив с отдаленными метастазами — 103 (24 %) — 133 (31 %) Смерть — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Медианное значение (месяцы) — НО — 16.6 (95 % ДИ) — (44,5, НО) — (12,7, 22,1) Отношение рисков [1] — 0,47 (95 % ДИ) — (0,39; 0,58) p-значение [2] — 1,53X10"14 Коэффициент 1-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,88 (0,85; 0,91) — 0,56 (0,51; 0,61) Коэффициент 2-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,67 (0,63; 0,72) — 0,44 (0,40; 0,49) Коэффициент 3-летней выживаемости (95 % ДИ) — 0,58 (0,54; 0,64) — 0,39 (0,35; 0,44) [1]Отношение рисков получили с использованием стратифицированной модели Пайка. [2]Р-значение получили с учетом двустороннего стратифицированного логрангового критерия (в качестве факторов стратификации выступили стадия заболевания — IIIA vs. IIIB vs. IIIC — и тип мутации BRAF V600 — V600E vs. V600K). НО = не оценивается. С учетом обновленных данных дополнительного 29-месячного периода последующего наблюдения по сравнению с первичным анализом (минимальный период последующего наблюдения - 59 месяцев), преимущество БРВ сохранялось при оцененном ОР 0,51 [95 % ДИ: 0,42, 0,61) (Рис. 4). Пятилетний показатель БРВ составлял 52 % (95 % ДИ: 48, 58) в группе комбинированной терапии по сравнению с 36 % (95 % ДИ: 32, 41) в группе плацебо. Рисунок 4. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования BRF115532 (популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT), обновленные результаты) На момент окончательного анализа ОВ медианная продолжительность наблюдения составила 8,3 года в группе комбинированного лечения и 6,9 года в группе плацебо. Наблюдаемая разница в ОВ не была статистически значимой (HR: 0,80; 95% ДИ: 0,62, 1,01) со 125 событиями (29%) в группе комбинированного лечения и 136 событиями (31%) в группе плацебо. Расчетные 5-летние показатели ОВ составили 79% в группе комбинированного лечения и 70% в группе плацебо, а расчетные 10-летние показатели ОВ составили 66% в группе комбинированного лечения и 63% в группе плацебо. Немелкоклеточный рак легкого Исследование BRF113928 Эффективность и безопасность траменитиба в комбинации с дабрафенибом оценивались в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании фазы II в трех когортах у пациентов с НМРЛ стадии IV с мутацией BRAF V600E. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО), оцененная исследователем с использованием «Критериев оценки ответа солидных опухолей» (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1). Вторичные конечные точки включали продолжительность ответа (ПО), выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ), безопасность и популяционную фармакокинетику (ПФ). ЧОО, ПО и ВБП оценивались также Независимым наблюдательным комитетом (ННК) в порядке анализа чувствительности. Когорты включались в исследование последовательно. • Когорта A: Монотерапия (дабрафениб, 150 мг два раза в сутки), включено 84 пациента. 78 пациентов ранее получали системную терапию по поводу метастатического заболевания. • Когорта B: Комбинированная терапия (дабрафениб, 150 мг два раз в день, и траметиниб, 2 мг один раз в день), включено 59 пациентов. 57 пациентов ранее получали системную терапию (линия 1–3) по поводу метастатического заболевания. 2 пациента ранее не получали системную терапию и были включены в группу анализа для анализа в когорте C. • Когорта C: Комбинированная терапия (дабрафениб, 150 мг два раз в день, и траметиниб, 2 мг один раз в день), включено 34 пациентов. Все пациенты получали исследуемый препарат в качестве первой линии терапии по поводу метастатического заболевания. Среди в общей сложности 93 пациентов, включенных в когорты комбинированной терапии В и С, большинство принадлежало к европеоидной расе (>90 %), количество женщин и мужчин было практически одинаковым (54 % и 46 %), а медианный возраст составил 64 года среди пациентов, получавших терапию второй и последующих линий, и 68 лет — среди пациентов, получавших терапию первой линии. У большинства пациентов (94 %), включенных в когорты комбинированной терапии, функциональный статус по шкале ECOG был 0 или 1. 26 пациентов (28 %) ранее никогда не курили. У большинства пациентов отмечалась неплоскоклеточная гистология. В популяции, ранее получавшей терапию, 38 пациентов (67 %) получили ранее системную противораковую терапию первой линии по поводу метастатического заболевания. На момент первичного анализа, первичная конечная точка ЧОО по оценке исследователями популяции пациентов терапии первой линии составила 61,1 % (95 % ДИ, 43,5 %, 76,9 %), а в популяции получавших лечение ранее — 66,7 % (95 % ДИ, 52,9 %, 78,6 %). Этот показатель удовлетворял критерию статистической значимости для отклонения нулевой гипотезы о том, что ЧОО для дабрафениба в комбинации с траметинибом применительно к этой популяции больных НМРЛ была меньше либо равно 30 %. Результаты определения ЧОО, полученные ННК, согласовывались с результатами оценки исследователей. Окончательный анализ эффективности, проведенный через 5 лет после первой дозы последнего субъекта, представлен в таблице 14. Таблица 14. Резюме по эффективности в когортах с комбинированной терапией на основе оценок исследователями и при независимом рентгенологическом обзоре Конечная точка — Анализ — Комбинация 1-ая линия лечения (n = 36) 1 — Комбинация 2-ая линия лечения плюс (n = 57) 1 Общий подтвержденный ответ n (%) — Исследователь — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) (95 % ДИ) — ННК — 10.2 (8.3, 15.2) 15.2 (7.8, 23.5) — 9.8 (6.9, 18.3) 12.6 (5.8, 26.2) Медианная ПО, месяцы (95 % ДИ) — Исследователь НКК — 10.8 (7.0, 14.5) 14.6 (7.0, 22.1) — 10.2 (6.9, 16.7) 8.6 (5.2, 16.8) Медианная ВБП, месяцы (95 % ДИ) — Исследователь НКК — 17.3 (12.3, 40.2) — 18.2 (14.3, 28.6) Среднее значение общей выживаемости Месяцы (95% ДИ) — – — 23 (63.9%) (46.2, 79.2) 23 (63.9%) (46.2, 79.2) — 39 (68.4%) (54.8, 80.1) 36 (63.2%) (49.3, 75.6) 1 Окончание сбора данных: 7 января 2021 г. Другие исследования - анализ управления гипертермией Исследование CPDR001F2301 (COMBI i) и исследование CDRB436F2410 (COMBI Aplus) Гирексия наблюдается у пациентов, получавших комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом. Первоначальные регистрационные исследования для комбинированной терапии при неоперабельной или метастатической меланоме (COMBI-d и COMBI-v; всего N = 559) и в условиях адъювантной меланомы (COMBI-AD, N = 435) рекомендовали прерывать прием только дабрафениба. случай гипертермии (лихорадка ≥38,5 ° C). В двух последующих исследованиях при неоперабельной или метастатической меланоме (контрольная группа COMBI-i, N = 264) и в условиях адъювантной меланомы (COMBI-Aplus, N = 552) прекращение приема обоих лекарственных препаратов при температуре пациента ≥38oC (COMBI- Aplus) или при первых симптомах гипертермии (COMBI-i; COMBI-Aplus при рецидивирующей гипертермии). В COMBI-i и COMBI-Aplus была более низкая частота гипертермии степени 3/4, осложненная гипертермия, госпитализация из-за серьезных нежелательных явлений гипертермии, представляющих особый интерес (AESI), время, проведенное в AESI для гипертермии, и постоянное прекращение приема обоих лекарственных препаратов. продукты из-за пирексии AESI (последний только в режиме адъюванта) по сравнению с COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. Исследование COMBI-Aplus достигло своей основной конечной точки с комбинированной частотой 8,0% (95% ДИ: 5,9, 10,6) для гипертермии степени 3/4, госпитализации из-за гипертермии или постоянного прекращения лечения из-за гипертермии по сравнению с 20,0% (95 % CI: 16,3, 24,1) для исторического контроля (COMBI-AD). Педиатрическая популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставлять результаты исследований с траметинибом во всех подгруппах педиатрической популяции с меланомой и злокачественными опухолями (информация о применении в педиатрии приведена в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение траметинибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств. Метод и путь введения Внутрь. Перед началом применения препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Частота применения с указанием времени приема Дозы Рекомендуемая доза препарата Мекинист® составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в сочетании с траметинибом составляет 150 мг два раза в день. Таблетку препарата Мекинист® следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. Таблетки препарата Мекинист® не следует разжевывать или разламывать. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Мекинист® рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба. Если после приема препарата Мекинист® у пациента возникла рвота, пациенту не следует принимать данную дозу повторно, но следует принять следующую плановую дозу. Коррекция дозы Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения. Не рекомендуется корректировать дозу в связи с такими нежелательными реакциями, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или возникшая первичная меланома (более подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению дабрафениба). Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист® Уровень дозы — Доза препарата Мекинист® Применяется в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом — Доза дабрафениба* Только когда применяется в сочетании с траметинибом Начальная доза — 2 мг 1 раз в сутки — 150 мг два раза в день 1-е снижение дозы — 1,5 мг 1 раз в сутки — 100 мг два раза в день 2-е снижение дозы — 1 мг 1 раз в сутки — 75 мг два раза в день 3-е снижение дозы (только в сочетании) — 1 мг один раз в день — 50 мг два раза в день Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом. Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, когда он применяется в сочетании с траметинибом. *Смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба, дозы и способ применения, где приведены инструкции по дозе при монотерапии дабрафенибом. Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист® в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций (за исключением пирексии) Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)* — Коррекция дозы Степень 1 или степень 2 (переносимые) — Продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями. Степень 2 (непереносимые) или степень 3 — Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0–1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. Степень 4 — Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0–1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. *Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (CTC-AE). Когда индивидуальные нежелательные реакции эффективно контролируются, можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы после этапов применения той же дозы в качестве сокращения дозы. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг один раз в день. Пирексия Если температура пациента достигает ≥38°C, терапию следует прервать (траметиниб при использовании в качестве монотерапии и траметиниб + дабрафениб в комбинации). В случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов гипертермии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен / парацетамол. Использование пероральных кортикостероидов следует рассматривать в тех случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на предмет признаков и симптомов инфекции и, при необходимости, лечить в соответствии с местной практикой (см. раздел 4.4). Монотерапию Траметинибом или комбинацию траметиниб + дабрафениб следует возобновить, если у пациента нет симптомов в течение как минимум 24 часов в прежней дозировке, либо (2) уменьшить на один уровень дозы, если гипертермия повторяется и / или сопровождался другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность. Если связанное с лечением токсическое воздействие возникает, когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, следует одновременно снижать дозу обоих препаратов, приостанавливать или прекращать их применение. Исключения, когда модификации дозы необходимы только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для пирексии, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (связанного в основном с дабрафенибом), уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вены сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита (в основном связанного с траметинибом). Исключения в модификации дозы (когда снижается доза только одного из препаратов) для избранных нежелательных реакций Пирексия Увеит При увеите модифицировать дозы не требуется, пока воспаление глаз удается контролировать при помощи эффективных местных средств. Если увеит не реагирует на местные глазные средства, следует прекратить применение дабрафениба, пока воспаление глаз не пройдет, а затем применение дабрафениба следует возобновить, снизив дозу на один уровень. Модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. Некожные злокачественные новообразования, позитивные по мутации RAS Прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, которые содержат мутацию RAS, следует оценить соотношение пользы и риска. Модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. Снижение ФВЛЖ / Дисфункция левого желудочка Прием препарата Мекинист® следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы. При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Мекинист® в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния. Следует полностью отменить прием препарата Мекинист® в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ в течение 4 недель. Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Мекинист® (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Мекинист® следует немедленно прекратить. В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в Таблице 2 . При применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется. В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Мекинист® следует проводить по описанной ниже схеме. Таблица 3. Схема коррекция дозы препарата Мекинист® при развитии ОПЭС ОПЭС 1 степени — Продолжать лечение и раз в месяц проводить оценку состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС – следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом Мекинист® приостановить на период до 3 недель. ОПЭС 2–3 степени — Приостановить лечение препаратом Мекинист® на период до 3 недель. ОПЭС 2–3 степени, которая улучшается до 0–1 степени ОПЭС в течение 3 недель — Возобновить прием препарата Мекинист® в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг). У пациентов, принимающих препарат Мекинист® в дозе 1 мг в сутки, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. ОПЭС 2–3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель — Полностью прекратить лечение препаратом Мекинист®. Пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) Следует отменить лечение препаратом Мекинист® у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. Нарушения иммунной системы. Если вы одновременно испытываете несколько симптомов, таких как лихорадка, увеличение лимфатических узлов, кровоподтеки или кожная сыпь, немедленно сообщите об этом своему врачу. Это может быть признаком состояния, при котором иммунная система вырабатывает слишком много борющихся с инфекцией клеток, называемых гистиоцитами и лимфоцитами, которые могут вызывать различные симптомы (так называемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз). Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Исследования in vivo выявили нежелательные явления траметиниба. Пациенты пожилого возраста У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. У пациентов младше 65 лет могут потребоваться более частые корректировки дозы. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист® не требуется. Имеющиеся данные клинического фармакологического исследования указывают на ограниченное влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности на экспозицию траметиниба. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени траметиниб следует применять с осторожностью, когда он применяется в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом. Длительность лечения Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение траметинибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность. Адъювантное лечение пациентов с меланомой должно продолжаться в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания и неприемлемой токсичности. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске приема очередной дозы препарата Мекинист® пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов. Если был пропущен прием дозы дабрафениба, когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, дозу дабрафениба следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 6 часов. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к траметинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата • детский и подростковый возраст до 18 лет • беременность и период лактации

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100). Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии траметинибом Очень часто - тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, запор, боль в животе - кашель, одышка - сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция - артериальная гипертензия, кровотечениеc - утомляемость, периферические отеки, пирексия - повышение уровня аспартатаминотрансферазы Часто - обезвоживание - гиперчувствительностьа - нечеткое зрение, окологлазничный отек, нарушение зрения - периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) - анемия - дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса, брадикардия - лимфатический отек - пневмонит - стоматит - эритема, ладонно-подошвенный синдром, поверхностная трещина, трещины кожи - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения - фолликулит, паранихия, воспаление подкожной клетчатки, пустулезная сыпь - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Нечасто - хориоретинопатия, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки, окклюзия вены сетчатки - колит, перфорация желудочно-кишечного тракта - рабдомиолиз - сердечная недостаточность - интерстициальное заболевание легких Неизвестно - атриовентрикулярная блокадаb a Могут проявляться такими симптомами как лихорадка, сыпь, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушения зрения b в том числе полная атриовентрикулярная блокада c Явления включают без ограничений: носовые кровотечения, наличие свежей крови в кале, кровоточивость десен, гематурию, геморроидальное кровотечение из прямой кишки, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное кровотечение и кровотечение после процедур. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животеg - головная боль, головокружение - снижение аппетита - кашель - утомляемость, озноб, астения, периферический отек, пирексия, гриппоподобное заболевание - зуд, сыпь, эритемаh, сухость кожи - артралгия, миалгия, боль в конечностях - артериальная гипертензия, кровотечениеf - назофариингит - нейтропения - спазмы в мыщцахi - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Часто - сухость во рту, стоматит - одышка - нечеткое зрение, нарушение зрения, отек диска зрительного нерва - периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) - воспаление подкожной клетчатки, фолликулит, паранихия, пустулезная сыпь, реакция фоточувствительности - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобное заболевание, отек лица - акнеформный дерматит, актинический кератоз, ночные поты, гиперкератоз, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, поражение кожи, гипергидроз, панникулит, поверхностные трещины - папилломаb, себорейный кератоз, плоскоклеточный рак кожиa - повышение уровня креатинфосфокиназы - инфекции мочевыводящих путей - снижение фракции выброса - снижение частоты сердечных сокращений - гипотензия - анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения - обезвоживание, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия - лимфатический отек - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня глутамилтрансферазы Нечасто - хориоретинопатия, отслойка сетчатки, окклюзия вены сетчатки - мягкие бородавки (мягкие фибромы) - панкреатит, колит - нефрит - нарушение функции почек - пневмонит - новая первичная меланомаc - гиперчувствительностьd - саркоидоз - атриовентрикулярная блокадаe - брадикардия - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз Редко - перфорация желудочно-кишечного тракта - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона - медикаментозная реакция при эозинофилии и системных симптомах - генерализованный отшелушивающий дерматит - синдром лизиса опухоли a Плоскоклеточная карцинома (ПКК) кожи: b ПКК, ПКК кожи и ПКК in situ (болезнь Боуэна) и кератокарцинома b Папиллома, папиллома кожи c Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространяющаяся меланома стадия III d Включает лекарственную непереносимость e В том числе полная атриовентрикулярная блокада f Кровотечение из разных органов, включая внутричерепное кровотечение и летальное кровотечение g Боль в верхней и нижней части живота h Эритема, генерализованная эритема i Мышечные спазмы, костно-мышечная скованность Описание избранных нежелательных реакций Новые злокачественные новообразования Когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования, кожи и других органов. Кровотечения У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений. Большинство кровотечений были легкими. Случаи летальных внутричерепных кровоизлияний, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 1 % (8/1076). Медиана времени до начала первого геморрагического явления при приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом составила 94 дня у пациентов с меланомой и 75 дней в исследовании НМРЛ у пациентов, которые ранее проходили противоопухолевое лечение. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. Если возникает кровотечение, пациента следует лечить по клиническим показаниям. Снижение ФВЛЖ / Дисфункции левого желудочка Сообщалось, что траметиниб снижает ФВЛЖ, когда он применяется в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до первого появления дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и снижения ФВЛЖ составила от 2 до 5 месяцев. Случаи снижения ФВЛЖ, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом, составили 6 %, при этом большинство случаев было бессимптомными и обратимыми. Пациенты, у которых ФВЛЖ ниже, чем нижняя граница нормы, установленная в конкретном учреждении, не включались в клинические исследования траметиниба. У пациентов с патологиями, которые могут нарушать функции левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью. Пирексия В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом сообщалось о появлении пирексии; однако частота и тяжесть пирексии увеличивается при комбинированной терапии. Явления со стороны печени В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди нежелательных явлений со стороны печени наиболее частыми было повышение уровня АЛТ и АСТ, и большинство из них были 1 или 2 степени. Для монотерапии траметинибом более 90% указанных нежелательных явлений со стороны печени возникали в первые 6 месяцев лечения. Явления со стороны печени выявлялись в клинических исследованиях посредством мониторинга функции печени раз в четыре недели. У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом, рекомендуется проводить мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев. Мониторинг функции печени можно продолжать и впоследствии, если для этого есть клинические показания. Артериальная гипертензия Сообщалось о том, что прием траметиниба в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом ассоциирован с повышением артериального давления у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией и без нее. Артериальное давление следует измерять в исходном состоянии и отслеживать его во время лечения, и при необходимости артериальную гипертензию брать под контроль при помощи стандартной терапии. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / Пневмонит У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом, может развиваться ИЗЛ или пневмонит. У пациентов с подозрением на ИЗЛ или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными признаками и симптомами, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, следует воздержаться от лечения траметинибом до проведения клинических диагностических исследований. Лечение траметинибом следует отменить окончательно у пациентов, которым поставлен диагноз связанного с лечением ИЗЛ или пневмонита. Нарушения зрения При лечении траметинибом могут возникать расстройства, ассоциированные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС. Такие симптомы, как нечеткое зрение, снижение остроты зрения и другие зрительные явления были описаны в клинических исследованиях с применением траметиниба. Сыпь Сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов в исследованиях монотерапии траметинибом и приблизительно у 24% пациентов в исследованиях сочетания траметиниба и дабрафениба в объединенной популяции для оценки безопасности. Большинство из указанных случаев были 1 и 2 степени и не требовали прекращения лечения или снижения дозы. Рабдомиолиз У пациентов, принимавших траметиниб один или в сочетании с дабрафенибом, был описан рабдомиолиз. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны служить основанием для соответствующей клинической оценки и лечения по показаниям. Панкреатит У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, сообщалось о развитии панкреатита. Нарушение функции почек У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, сообщалось о развитии нарушения функции почек. Особые популяции пациентов Пациенты пожилого возраста В исследовании траметиниба у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой пациентов (23%) были ≥ 65 лет, а (4%) были ≥ 75 лет. Процент субъектов, перенесших нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, был сходен у субъектов моложе 65 лет и ≥ 65 лет. У пациентов ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались нежелательные явления, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет. В объединенной выборке для оценки безопасности применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом (25 %) были в возрасте ≥ 65 лет, (6 %) были в возрасте ≥ 75 лет. Во всех исследованиях процент пациентов, перенесших нежелательные явления, был сходным у пациентов < 65 лет и ≥ 65 лет. У пациентов ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались нежелательные явления, приводящие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы и приостановке лечения, чем у пациентов моложе 65 лет. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировка дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью. Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба были оценены в многоканальном открытом исследовании фазы II у пациентов с меланомой, позитивной о мутации BRAF V600 с метастазами в головной мозг. Профиль безопасности, наблюдаемый у данных пациентов, соответствует интегрированному профилю безопасности комбинации. Нарушение функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени траметиниб следует применять с осторожностью. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы и признаки В клинических исследованиях монотерапии траметинибом сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки; однократная доза 4 мг. После данного явления передозировки траметиниба ни о каких-либо нежелательных явлениях не сообщалось. Лечение Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния.

Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата. Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600 Безопасность и эффективность препарата Мекинист® у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600 не изучена. Монотерапия траметинибом в сравнении с ингибиторами BRAF Монотерапия траметинибом не сравнивалась с терапией ингибитором BRAF в клиническом исследовании у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, позитивной по мутации BRAF V600. На основании сравнения между исследованиями сведения об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования свидетельствуют, по-видимому, о сходной эффективности траметиниба и ингибиторов BRAF; однако общий процент пациентов с объективным ответом был ниже среди пациентов, получавших траметиниб, чем среди пациентов, получавших ингибиторы BRAF. Траметиниб в сочетании с дабрафенибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF Имеются ограниченные данные о пациентах, принимавших сочетание траметиниба с дабрафенибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующей терапии ингибитором BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена. Новые злокачественные новообразования Когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. Кожные злокачественные новообразования Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). Случаи ПКРК можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. (Смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба). Новая первичная меланома У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, сообщалось о возникновении новой первичной меланомы. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. Некожные злокачественные новообразования Дабрафениб на основании своего механизма действия может увеличивать риск некожных злокачественных новообразований, когда присутствует мутация RAS. Когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба. При злокачественных новообразованиях, позитивных по мутации RAS, не требуется никакой модификации лечения траметинибом, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом. Кровотечения У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом наблюдались случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений. Возможность развития данных явлений у пациентов с низким содержанием тромбоцитов (<75 000) не установлена, поскольку такие пациенты исключались из клинических исследований. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. Если возникает кровотечение, пациентов следует лечить по клиническим показаниям. Снижение ФВЛЖ / Дисфункция левого желудочка В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, составила от 2 до 4–5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат Мекинист® следует с осторожностью. Пациенты с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью II, III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в последние 6 месяцев, клинически значимыми неконтролируемыми аритмиями и неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из клинических исследований; следовательно, безопасность применения препарата у данной популяции неизвестна. У всех пациентов следует оценивать ФВЛЖ перед началом лечения траметинибом, через один месяц после терапии, и затем приблизительно с 3-месячными интервалами, пока проводится лечение. Пирексия В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки. Частота и тяжесть пирексии увеличивается при комбинированной терапии (смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба). У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, пирексия может сопровождаться сильными ознобами, обезвоживанием и гипотензией, которые в некоторых случаях могут приводить к острому нарушению функции почек. Когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, и температура пациента повышается ≥ 38,5 °C, для модификации дозы дабрафениба смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба. Модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. Терапию (траметиниб при использовании в качестве монотерапии и траметиниб и дабрафениб при использовании в комбинации) следует прервать, если температура пациента ≥38°C. В случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов гипертермии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен / парацетамол. Использование пероральных кортикостероидов следует рассматривать в тех случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на предмет признаков и симптомов инфекции. После исчезновения лихорадки терапию можно возобновить. Если лихорадка связана с другими серьезными признаками или симптомами, терапию следует возобновить в уменьшенной дозе после исчезновения лихорадки и, если это клинически целесообразно. Артериальная гипертензия При применении препарата Мекинист® у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (смотреть раздел «Побочное действие»). Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Мекинист®, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом Мекинист® до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Мекинист® следует прекратить. Сыпь Сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов в исследованиях монотерапии траметинибом и приблизительно у 24% пациентов в исследованиях сочетания траметиниба и дабрафениба. Большинство из указанных случаев были 1 и 2 степени и не требовали прекращения лечения или снижения дозы. Рабдомиолиз У пациентов, принимавших лечение препаратом Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение. Нарушение зрения При применении препарата Мекинист® в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечалось развитие нарушений зрения, включая ОПЭС и ОВС. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения. В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, также были описаны увеит и иридоциклит. Препарат Мекинист® не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. У субъектов с факторами, предрасполагающими к ОВС, включая неконтролируемую глаукому или внутриглазную гипертензию, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляцию, безопасность траметиниба не установлена. Если диагностирована ОПЭС, следует провести модификацию дозы согласно плану, в Таблице 3; если диагностирован увеит, смотреть инструкцию по медицинскому применению дабрафениба. У пациентов с диагностированной ОВС лечение траметинибом следует окончательно прекратить. После диагностирования ОВС или ОПЭС модификации дозы дабрафениба не требуется, когда он применяется в сочетании с траметинибом. После диагностирования увеита модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) / Эмболия легочной артерии (ЭЛА) ТГВ и ЭЛА могут развиваться при монотерапии препаратом Мекинист® или комбинированном лечении с дабрафенибом. Если у пациентов развиваются симптомы эмболии легких или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди, отек рук или ног, им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить. Нарушение функции почек У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в клинических исследованиях, было выявлено нарушение функции почек. Панкреатит У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в клинических исследованиях, сообщалось о развитии панкреатит. Нарушения со стороны печени В клинических исследованиях с применением препарата Мекинист® были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Мекинист®. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям. Тяжелые кожные побочные реакции Сообщалось о случаях серьезных кожных побочных реакций (СКПР), включая синдром Стивенса Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или смертельными, во время лечения комбинированной терапией дабрафенибом/траметинибом. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на наличие СКПР, дабрафениб и траметиниб следует отменить. Желудочно-кишечные расстройства У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии и в сочетании с дабрафенибом, сообщалось о развитии колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая летальные исходы. Лечение траметинибом в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом следует проводить с осторожностью у пациентов с факторами риска для развития перфорации желудочно-кишечного тракта, включая дивертикулит, метастазы в желудочно-кишечный тракт и сопутствующее применение препаратов с установленным риском перфорации желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Саркоидоз Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, в основном с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенибом было продолжено. В случае диагноза саркоидоз необходимо рассмотреть соответствующее лечение. Важно не интерпретировать саркоидоз как прогрессирование болезни. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Нарушения иммунной системы. Мекинист в сочетании с дабрафенибом может в редких случаях вызывать состояние (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или ГЛГ), при котором иммунная система вырабатывает слишком много клеток для борьбы с инфекцией, называемых гистиоцитами и лимфоцитами. Симптомы могут включать увеличение печени и/или селезенки, кожную сыпь, увеличение лимфатических узлов, проблемы с дыханием, легкие кровоподтеки, аномалии почек и проблемы с сердцем. Немедленно сообщите своему врачу, если вы одновременно испытываете несколько симптомов, таких как лихорадка, опухание лимфатических узлов, кровоподтеки или кожная сыпь. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Возникновение СЛО, который может быть фатальным, было связано с применением траметиниба в сочетании с дабрафенибом. Факторы риска СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, уже имеющуюся хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотонию и кислую мочу. Пациентов с факторами риска развития СЛО следует тщательно наблюдать и рассмотреть возможность профилактической гидратации. СЛО следует лечить незамедлительно по клиническим показаниям. Натрий Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, что означает «не содержит натрия». Специальные предупреждения Фертильность Нет данных, полученных у людей, получавших траметиниб в монотерапии или в сочетании с дабрафенибом. In vivo исследований фертильности при применении монотерапии траметинибом или в комбинации с дабрафенибом не проводилось, но в репродуктивных органах наблюдались нежелательные воздействия. Траметиниб может нарушать фертильность у людей. Мужчины, принимающие траметиниб в сочетании с дабрафенибом В исследованиях in vivo с дабрафенибом, наблюдались воздействия на сперматогенез. Мужчины, принимающие траметиниб в сочетании с дабрафенибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Дополнительную информацию можно найти в краткой характеристике дабрафениба. Женщины детородного возраста / Контрацепция для женщин Женщинам детородного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 16 недель после прекращения лечения. Одновременное применение с дабрафенибом может сделать гормональные контрацептивы менее эффективными и, следовательно, когда траметиниб применяется в сочетании с дабрафенибом, следует применять альтернативный метод контрацепции, например, барьерный метод. Дополнительную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению дабрафениба. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы. Когда оценивается способность пациента выполнять задачи, которые требуют оценочного суждения, двигательных и когнитивных навыков, должны учитываться клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций. Пациенты должны знать о потенциальной утомляемости, головокружении или проблемах со зрением, которые могут мешать их деятельности.

Нет адекватных и хорошоконтролируемых исследований траметиниба у беременных женщин. Исследования in vivo показали токсичность для репродуктивной функции. Траметиниб не следует применять беременным или кормящим женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности, или если пациентка беременеет во время приема траметиниба, пациентку следует информировать о потенциальном вреде для плода. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли траметиниб в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко человека, риск для ребенка, вскармливаемого грудью, исключить нельзя. Должно быть принято решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения траметинибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Межлекарственные взаимодействия через такие гидролитические ферменты нельзя исключить, и они могут влиять на воздействие траметиниба. Траметиниб является субстратом in vitro эффлюксного переносчика P-gp. Поскольку нельзя исключать, что сильное ингибирование печеночного P-gp может привести к повышению уровня траметиниба, рекомендуется соблюдать осторожность, когда траметиниб применяют совместно с лекарственными препаратами – сильными ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол). Влияние траметиниба на другие лекарственные препараты На основании данных, полученных in vitro и in vivo, можно заключить, что траметиниб с малой вероятностью может значительно влиять на фармакокинетику других лекарственных препаратов посредством взаимодействия с ферментами CYP или переносчиками. Траметиниб может вызывать временное ингибирование субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, питавастатина) в кишечнике, которое может быть минимизировано путем отсроченного во времени дозирования (с интервалом 2 часа) указанных агентов и траметиниба. На основании клинических данных, при одновременном применении монотерапии траметинибом и гормональных контрацептивов потеря их эффективности не ожидается. Сочетание с дабрафенибом Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба. Пищевое взаимодействие Поскольку при одновременном приеме с пищей абсорбция траметиниба меняется, препарат Мекинист® следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в плотно закрытом флаконе. Не извлекать влагопоглотитель! Хранить в недоступном для детей месте!