Механизм действия
Бортезомиб является ингибитором протеасомы. Он специально разработан для ингибирования химотрипсиноподобной активности 26S-протеасомы в клетках млекопитающих. 26S-протеасома - это крупный белковый комплекс, в котором происходит деградация убиквитинированных белков. Убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции оборота специфических белков, поддерживая тем самым гомеостаз в клетках. Ингибирование 26S-протеасомы препятствует направленному протеолизу и влияет на множество сигнальных каскадов в клетке, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.
Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. В концентрации 10 мкM бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз более селективен к протеасоме, чем к следующему предпочтительному ферменту. Кинетика ингибирования протеасомы была оценена in vitro, и было показано, что бортезомиб диссоциирует от протеасомы с t1/2, равным 20 минут, что свидетельствует об обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом.
Опосредованное бортезомибом ингибирование протеасомы влияет на раковые клетки различными способами, включая, в частности, изменение регуляторных белков, контролирующих прогрессию клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа B (NF-kB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB - транскрипционный фактор, активация которого необходима для многих аспектов опухолевого генеза, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клеток с клетками и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для различных типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к проапоптотическому эффекту ингибирования протеасомы, чем нормальные клетки. Бортезомиб вызывает снижение роста опухоли in vivo во многих доклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.
Данные, полученные in vitro, ex-vivo и на животных моделях с использованием бортезомиба, свидетельствуют о повышении дифференцировки и активности остеобластов, и подавлении функции остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих прогрессирующим остеолитическим заболеванием и получающих лечение бортезомибом.
Клиническая эффективность при ранее не подвергавшейся лечению множественной меломе
Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование III фазы (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов проводилось с целью определения того, приводит ли бортезомиб (1,3 мг/м2, вводимый внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) к улучшению времени до прогрессирования (ВТП) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Лечение проводилось в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недели) и прекращалось досрочно в случае прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 71 год, 50% - мужчины, 88% - европеоиды, средний балл по шкале Карнофски - 80. В 63%/25%/8% случаев у пациентов была IgG/IgA/легкоцепочечная миелома, средний гемоглобин составлял 105 г/1, среднее количество тромбоцитов - 221,5 х 109/1. У одинакового количества пациентов клиренс креатинина был менее 30 мл/мин (по 3% в каждой группе).
На момент проведения заранее оговоренного промежуточного анализа первичная конечная точка - время до прогрессирования - была достигнута, и пациентам из группы M+P было предложено лечение B+M+P. Медиана наблюдения составила 16,3 месяца. Окончательный анализ выживаемости был проведен при медиане продолжительности наблюдения 60,1 месяца. Отмечено статистически значимое преимущество в выживаемости в пользу группы лечения B+M+P (HR=0,695; p=0,00043), несмотря на последующую терапию, включая схемы на основе бортезомиба. Медиана выживаемости в группе лечения B+M+P составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяцами в группе лечения M+P. Результаты эффективности представлены в табл. 11:
Таблица 11: Результаты эффективности после окончательного обновления данных о выживаемости в исследовании VISTA
Конечная точка эффективности — B+M+P n=344 — M+P n=338
Время до прогрессирования Случаи n (%) — 101 (29) — 152 (45)
Медианаа (95% ДИ) — 20,7 мес. (17,6, 24,7) — 15,0 мес (14,1, 17,9)
Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,54 (0,42, 0,70)
p-значениеc — 000002
Выживаемость без прогрессирования заболевания Случаи n (%) — 135 (39) — 190 (56)
Медианаa (95% ДИ) — 18,3 мес. (16,6,21,7) — 14,0 мес. (11,1, 15,0)
Отношение рисковb — 0,61 (0.49,0.76)
(95% ДИ)
p-значениеc — 0.00001
Общая выживаемость Случаи n (%) (летальные исходы) — 176 (51,2) — 211 (62,4)
Медиана3 (95% ДИ) — 56,4 мес. (52,8, 60,9) — 43,1 мес. (35,3, 48,3)
Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,695 (0,567, 0,852)
p-значениеc — 00043
Коэффициент отклика популяция6 n=668 — n=337 — n=331
Crf n (%) — 102 (30) — 12(4)
Prf n (%) — 136 (40) — 103 (31)
nCR n (%) — 5(1) — 0
CR+PRf n (%) — 238 (71) — 115 (35)
p-значение c — <10-10
Снижение уровня М-белка в сыворотке Популяция g n=667 — n=336 — n=331
≥90% n (%) — 151 (45) — 10:02
Время до первого ответа в CR + PR
Медиана — 1,4 мес. — 4,2 мес.
Медиана продолжительности ответа
CRf — 24,0 мес. — 12,8 мес.
CR+PRf — 19,9 мес. — 13,1 мес.
Время до следующей терапии Случаи n (%) — 224 (65,1) — 260 (76,9)
Медиана3 (95% ДИ) — 27,0 мес. (24,7 ,31,1) — 19,2 мес (17,0,21,0)
Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,557 (0,462, 0,671)
p-значениеc — < 0,000001
a Оценка по методу Каплана-Мейера.
b Оценка отношения рисков основана на модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион. Отношение рисков меньше 1 указывает на преимущество применения VMP
c Номинальное p-значение по результатам стратифицированного log-rank теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион.
d p-значение для частоты ответа (CR+PR), полученное с помощью теста хи-квадрат Кохрана-Мантела-Хаензеля с поправкой на факторы стратификации.
e В популяцию ответивших включены пациенты, у которых на исходном уровне имелось поддающееся измерению заболевание
f CR=полный ответ; PR=частичный ответ. Критерии EBMT
g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием
*Выживаемость обновлена на основе медианы продолжительности наблюдения 60,1 мес.
ДИ - Доверительный интервал
Пациенты, имеющие право на трансплантацию стволовых клеток
Два рандомизированных многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) были проведены с целью продемонстрировать безопасность и эффективность бортезомиба в двойной и тройной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с ранее не подвергавшейся лечению множественной миеломой.
В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BDx, n=240] сравнивался с винкристином-доксорубицином-дексаметазоном [VDDx, n=242]. Пациенты в группе BDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2, вводимого внутривенно дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и перорального дексаметазона (40 мг/сут в дни 1-4 и 9-12, в циклах 1 и 2, и с 1 по 4 день в 3 и 4 циклах). Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82%) пациентов и 208 (87%) пациентов в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов перенесли одну процедуру трансплантации. Демографические и исходные характеристики пациентов были схожи между группами лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составил 57 лет, 55% были мужчинами, 48% пациентов имели высокий риск по цитогенетике. Медиана продолжительности лечения составила 13 недель в группе VDDx и 11 недель в группе BDx. Медиана числа полученных циклов в обеих группах составила 4 цикла. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота постиндукционного ответа (CR+nCR). Статистически значимая разница в показателях CR+nCR была в пользу группы бортезомиба в сочетании с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности
включали показатели ответа после трансплантации (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в табл. 12.
Таблица 12: Результаты эффективности исследования IFM-2005-01
Конечные результаты — BDх — VDDx — OR; 95% ДИ; P-значениеа
IFM-2005-01 — N=240 (популяция ITT) — N=242 (популяция ITT)
RR (постиндукционный) *CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% ДИ) — 14,6 (10,4,19,7) 77,1 (71,2, 82,2) — 6,2 (3,5,10,0) 60,7 (54,3, 66,9) — 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18(1,46, 3,24); < 0,001
RR (после трансплантации)b CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% ДИ) — 37,5(31,4, 44,0) 79,6(73,9, 84,5) — 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) — 1,98 (1,33,2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179
ДИ=доверительный интервал; CR=полный ответ; nCR=практический полный ответ; ITT= совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; RR=частота ответа; B- бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=очень хороший частичный ответ; PR= частичный ответ; OR= отношение шансов
* Первичная конечная точка
a OR для частоты ответа основан на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хаензелю для стратифицированных таблиц; p-значения по тесту Кохрана-Мантеля-Хаензеля.
b Относится к частоте ответа после второй трансплантации для пациентов, которым была проведена вторая трансплантация (42/240 [18%] в группе BDx).
[18%] в группе BDx и 52/242 [21%] в группе VDDx).
Примечание: показатель OR > 1 указывает на преимущество B-содержащей индукционной терапии.
В исследовании MMY-3010 индукционная терапия бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном [BTDx, n=130] сравнивалась с талидомидом-дексаметазоном [TDx, n=127]. Пациенты в группе BTDx получили шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2, вводимого два раза в неделю в дни 1,3 мг/м2 дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, затем 17-дневный период отдыха с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг внутрь в дни 1-4 и 8-11) и талидомида (50 мг внутрь в дни 1-14, увеличение до 100 мг в дни 15-28 и далее до 200 мг ежедневно).
Однократную аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 105 (81%) пациентов и 78 (61%) пациентов в группах BTDx и TDx, соответственно. Демографические и исходные характеристики заболевания пациентов в группах лечения были одинаковыми. Средний возраст пациентов в группах BTDx и TDx соответственно составил 57 и 56 лет, 99 и 98% пациентов были европеоидами, 58 и 54% - мужчинами. В группе BTDx 12% пациентов были цитогенетически отнесены к группе высокого риска по сравнению с 16% пациентов в группе TDx. Медиана продолжительности лечения составила 24,0 недели, медиана количества проведенных циклов лечения - 6,0, и она была одинаковой в разных группах. Первичными конечными точками эффективности исследования были частота ответов на лечение после индукции и после трансплантации (CR+nCR). Статистически значимая разница в показателях CR+nCR была отмечена в пользу группы бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в табл. 13.
Таблица 13: Результаты эффективности исследования MMY-3010
Конечные результаты — BTDx — TDX — OR; 95% ДИ; P-значениеa
MMY-3010 — N=130 (популяция ITT) — N=127 (популяция ITT)
*RR (после индукции) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% ДИ) — 49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3) — 17,3(11,2, 25,0) 61,4(52,4, 69,9) — 4,63 (2,61, 8,22); < 0.001a 3.46(1.90, 6.27); < 0,001a
*RR (после трансплантации) CR+ nCR CR+nCR+PR % (95% ДИ) — 55.4(46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) — 34,6(26,4, 43,6) 56,7(47,6, 65,5) — 2,34 (1,42,3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0.001a
ДИ=доверительный интервал; CR=полный ответ; nCR=практический полный ответ; ITT= совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; RR=частота ответа; B- бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=очень хороший частичный ответ; PR= частичный ответ; OR= отношение шансов
* Первичная конечная точка
a OR для частоты ответа основан на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хаензелю для стратифицированных таблиц; p-значения по тесту Кохрана-Мантеля-Хаензеля.
Примечание: показатель OR > 1 указывает на преимущество B-содержащей индукционной терапии.
Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной y множественной мyэломе
Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивали в 2 исследованиях на
рекомендуемая доза 1,3 мг/м2: рандомизированное сравнительное исследование фазы III (APEX) по сравнению с дексаметазоном (DEX), 69 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получали 1-3 предшествующие линии терапии, и исследование фазы II с одной группой пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали по меньшей мере 2 предшествующие линии лечения и которые прогрессировали на своем последнем лечении.
В исследовании III фазы лечение бортезомибом привело к значительно большему времени до прогрессирования, значительному увеличению выживаемости и значительно более высокой частоте ответов по сравнению с лечением дексаметазоном (см. табл. 14) как у всех пациентов, так и у пациентов, получивших 1 предшествующую линию терапии. В результате заранее запланированного промежуточного анализа по рекомендации комитета по мониторингу данных исследование дексаметазона было прекращено, и всем пациентам, рандомизированным на дексаметазон, был предложен бортезомиб, независимо от статуса заболевания. В связи с таким ранним переходом медиана продолжительности наблюдения за выжившими пациентами составила 8,3 месяца. Как у пациентов, которые были рефрактерны к последней предшествующей терапии, так и у тех, кто не был рефрактерен, общая выживаемость была значительно выше, а частота ответов была значительно выше в группе, получавшей бортезомиб.
Из 669 пациентов, включенных в исследование, 245 (37%) были в возрасте 65 лет и старше. Параметры ответа, а также TTP оставались достоверно лучшими на бортезомибе независимо от возраста. Независимо от уровня β2-микроглобулина на исходном уровне, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответов) были значительно лучше у пациентов, получавших бортезомиб.
В рефрактерной популяции исследования II фазы ответы определялись независимым наблюдательным комитетом, а критерии ответа соответствовали критериям Европейской группы по трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости всех пациентов, включенных в исследование, составила 17 месяцев (диапазон от 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была выше, чем ожидаемая консультантами-клиницистами медиана выживаемости в 6-9 месяцев для аналогичной популяции пациентов. По данным многофакторного анализа, частота ответов не зависела от типа миеломы, состояния работоспособности, статуса делеции хромосомы 13, а также от количества и типа предыдущих терапий. У пациентов, получавших от 2 до 3 предшествующих терапевтических схем, частота ответа составила 32% (10/32), а у пациентов, получавших более 7 предшествующих терапевтических схем, - 31% (21/67).
Таблица 14: Сводные данные об исходах заболевания по результатам исследований III фазы (APEX) и II фазы
Этап III — Этап III — Этап III — II этап
Все пациенты — 1 предшествующая линия терапии — > 1 предшествующая линия терапии — ≥ 2 предыдущих строк
Случаи, связанные со временем — B n=333a — Dex n=336a — B n=132a — Dex n=119a — B n=200a — Dex n=217a — B n=202a
TTP, дни [95% CI] — 189b [148, 211] — 106b [86, 128] — 212d[188, 267] — 169 d [105, 191] — 148b [129, 192] — 87b [84, 107] — 210 [154, 281]
Выживаемость 1 год, % [95% ДИ] — 80d [74,85] — 66d [59,72] — 89 d [82,95] — 72d [62,83] — 73 [64,82] — 62 [53,71] — 60
Лучший отклик (%) — B — Dex — B n=128 — Dex n=110 — B n=187 — D n=202 — B n=193
n=315c — n=312c
CR — 20 (6)b — 2 (< l)b — 8(6) — 22 — 12(6) — 0(0) — (4)**
CR+nCR — 41 (13)b — 5(2)b — 16(13) — 4(4) — 25 (13) — 1(<1) — (10)**
CR+nCR+PR — 121 (38)b — 56 (18)b — 57 (45)d — 29 (26)d — 64 (34)b — 27 (13)b — (27)**
CR+nCR+PR+ MR — 146 (46) — 108 (35) — 66 (52) — 45 (41) — 80 (43) — 63 (31) — (35)**
Медианная продолжительность Дни (месяцы) — 242 (8,0) — 169 (5,6) — 246 (8,1) — 189 (6,2) — 238 (7,8) — 126 (4,1) — 385*
Время до ответа CR+PR (дни) — 43 — 43 — 44 — 46 — 41 — 27 — 38*
a Популяция пациентов, которым назначено лечение (ITT)
bp-згачение из стратифицированного логарифмического рангового критерия; анализ по линиям терапии исключает стратификацию для терапевтического анамнеза; p < 0,0001
c Популяция ответа включает пациентов, у которых было измеримое заболевание на исходном уровне и которые получили по меньшей мере 1 доза исследуемого препарата.
d p-значение из критерия хи-квадрат Кохрана-Мантеля-Гензеля с поправкой на факторы стратификации; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
НП = не применимо, НО=не оценивается
TTP= время до прогрессирования заболевания
ДИ= Доверительный интервал
B= бортезомиб; DEX=дексаметазон
CR=полный ответ; nCR= практический полный ответ
PR= частичный ответ; MR=минимальный ответ
В исследовании фазы II пациенты, которые не получили оптимального ответа на терапию только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона в сочетании с бортезомибом. Протокол разрешал пациентам получать дексаметазон, если у них был менее чем оптимальный ответ на бортезомиб в качестве монотерапии. В общей сложности 74 пациентам, пригодным для оценки, вводили дексаметазон в комбинации с бортезомибом. Восемнадцать процентов пациентов достигли или имели улучшенный ответ [MR (11%) или PR (7%)] при комбинированном лечении.
Клиническая эффективность при подкожном введении бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой
Открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности фазы III сравнивало эффективность и безопасность подкожного введения бортезомиба с внутривенным введением. Это исследование включало 222 пациента с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 получайте 1,3 мг/м^ бортезомиба подкожным или внутривенным путем в течение 8 циклов. Пациентам, у которых не был достигнут оптимальный ответ (менее полного ответа [CR]) на терапию только бортезомибом после 4 циклов, разрешалось получать дексаметазон в дозе 20 мг ежедневно в день и после приема бортезомиба. Пациенты с исходной степенью периферической нейропатии > 2 или количеством тромбоцитов < 50 000/jj.I были исключены. В общей сложности 218 пациентов были пригодны для оценки ответа. Это исследование достигло своей основной цели - не меньшей эффективности по частоте ответа (CR+PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как подкожным, так и внутривенным путем, 42% в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем до наступления события, показали согласованные результаты при подкожном и внутривенном введении (таблица 15).
Таблица 15: Резюме анализов эффективности, сравнивающих подкожное и внутривенное введение бортезомиба
Бортезомиб для внутривенного введения — Бортезомиб для подкожного введения
Популяция, пригодная для оценки ответа — n=73 — n=145
Частота ответа при 4 циклах n (%)
ORR (CR+PR) — 31(42) — 61 (42)
p-значениеa — 0,00201
CR n (%) — 6(8) — 9(6)
PR n (%) — 25 (34) — 52 (36)
nCR n (%) — 4(5) — 9(6)
Частота ответа при 8 циклах n (%)
ORR (CR+PR) — 38 (52) — 76 (52)
p-значениеa — 0,0001
CR n (%) — 9(12) — 15 (10)
PR n (%) — 29 (40) — 61 (42)
nCR n (%) — 7(10) — 14(10)
Совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечениюb — n=74 — n=148
TTP, мес. — 9,4 — 10,4
(95% ДИ) — (7,6,10,6) — (8,5, 11,7)
Отношение рисков (95% ДИ)c — 0,839 (0,564, 1,249)
p-значениеd — 0,38657
Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы — 8,0 — 10.2
(95% ДИ) — (6,7, 9,8) — (8.1, 10.8)
Отношение рисков (95% LB)c — 0,824 (0,574, 1,183) — -
p-значениеd — 0,295
1-летняя общая выживаемость (%)e — 76.7 — 72,6
(95% ДИ) — (64,1,85,4) — (63.1, 80.0)
a p-value для гипотезы не меньшей эффективности, что подкожная группа сохраняет по меньшей мере 60% частоты ответа в подкожной группе.
b 222 субъекта были включены в исследование; 221 субъект получал бортезомиб
c Оценка соотношения рисков основана на модели Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: стадирование ISS и количество предыдущих линий.
d Проверка по логранговому критерию с поправкой на факторы стратификации: этапность ISS и количество предшествующих линий.
e Средняя продолжительность последующего наблюдения составляет 11,8 месяца
Комбинированное лечение бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL MMY- 3001)
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами было проведено с участием 646 пациентов, в котором сравнивались безопасность и эффективность бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином и монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, которые получали по меньшей мере 1 предшествующую терапию и которые не прогрессировали при получении терапии на основе антрациклина. Первичной конечной точкой эффективности была TTP, в то время как вторичными конечными точками эффективности были OS и ORR (CR+PR), с использованием критериев Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).
Определенный протоколом промежуточный анализ (на основе 249 явлений TTP) вызвал досрочное прекращение исследования для оценки эффективности. Этот промежуточный анализ показал снижение риска TTP на 45 % (95 % ДИ; 29-57%, p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана TTP составил 6,5 месяца для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не были зрелыми, составляли окончательный анализ, определенный протоколом.
Окончательный анализ OS, проведенный после медианы наблюдения 8,6 лет, не выявил существенной разницы в OS между двумя группами лечения. Медиана ОВ составила 30,8 месяца (95% ДИ 36,5 месяца) для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95% ДИ; 28,9-37,1 месяца) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином.
Комбинированное лечение бортезомибом с дексаметазоном
При отсутствии прямых сравнений между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический анализ методом "подобранных пар" для сравнения результатов, полученных в нерандомизированной группе бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (исследование II фазы MMY-2045), с результатами монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях III фазы (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) по тому же показанию.
Анализ "подобранных пар" - это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) становятся сопоставимыми в отношении сбивающих факторов путем индивидуального подбора пар для участников исследования. Это позволяет минимизировать влияние наблюдаемых конфаундеров при оценке эффекта лечения по нерандомизированным данным.
Было выявлено сто двадцать семь совпадающих пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение показателей ORR (CR+PR) (отношение шансов 3,769; 95% ДИ 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (отношение рисков 0,511; 95% ДИ 0,309-0,845; p=0,008), TTP (отношение рисков 0,385; 95% ДИ 0,212-0,698; p=0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом. Информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы ограничена. Исследование II фазы MMY-2036 (RETRIEVE), однорукое, открытое исследование, проводилось с целью определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (старше 18 лет) с множественной миеломой, ранее получивших хотя бы частичный ответ на бортезомибсодержащую схему лечения, были подвергнуты повторному лечению при прогрессировании заболевания. Не менее чем через 6 месяцев после предшествующей терапии бортезомиб начинали в последней переносимой дозе 1,3 мг/м2 (n=93) или < 1,0 мг/м2 (n=37) и вводили в дни 1, 4, 8 и 11 каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов либо в качестве одного препарата, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом был назначен 83 пациентам в 1-м цикле, еще 11 пациентов получали дексаметазон в ходе циклов повторного лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой был наилучший подтвержденный ответ на повторную терапию, оцененный по критериям EBMT. Общая частота наилучшего ответа (CR + PR) на повторное лечение у 130 пациентов составила 38,5% (95% ДИ: 30,1, 47,4).
Клиническая эффективность при ранее не подвергавшейся лечению мантийноклеточной лимфоме (МКЛ)
Исследование LYM-3002 представляло собой рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BR-CAP; n-243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP; n=244) у взрослых пациентов с ранее не леченной МКЛ (II, III или IV стадии).
Пациенты в группе BR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м2; в дни 1, 4, 8, 11, период отдыха 12-21), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й день; преднизон 100 мг/м2 перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Для пациентов, у которых ответ был впервые зафиксирован на 6-м цикле, проводилось два дополнительных цикла лечения.
Первичной конечной точкой эффективности была беспрогрессивная выживаемость по оценке Независимого комитета по пересмотру (НКС). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования заболевания (TTP), время до следующей антилимфомной терапии (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), частоту общего ответа (ORR) и полного ответа (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и продолжительность ответа. Демографические и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составил 66 лет, 74% - мужчины, 66% - европеоиды и 32% - азиаты, 69% пациентов имели положительной аспират костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54% пациентов имели Международный прогностический индекс (IPI) > 3 баллов, 76% имели IV стадию заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах. Пациенты обеих групп получили в среднем 6 циклов лечения, причем 14% пациентов в группе BR-CAP и 17% пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах закончили лечение: 80% в группе BR-CAP и 82% в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в табл. 16:
Таблица 16: Результаты эффективности исследования LYM-3002
Конечная точка эффективности — BR-CAP — R-CHOP
n: Пациенты ITT — 243 — 244
Выживаемость без прогрессирования заболевания (IRC)a
Случаи n (%) — 133 (54,7%) — 165 (67,6%) — Hrb (95% ДИ)=0,63 (0,50; 0,79) p-значениеd < 0,001
Медианаc (95% ДИ) (месяцы) — 24,7 (19,8; 31,8) — 14.4(12; 16,9)
Коэффициент ответа
n: пациенты, поддающиеся оценке ответа — 229 — 228
Общий полный ответ (CR+CRu)f n(%) — 122 (53,3%) — 95 (41,7%) — ORe (95% ДИ)=1,688 (1,148; 2,481) p-значениеg=0,007
Общий ответ (CR+CRu+PR)h n(%) — 211 (92,1%) — 204 (89,5%) — ORe(95% ДИ) = 1,428 (0,749, 2,722) p-значениеg=0,275
На основании оценки Независимого комитета по пересмотру (НКП) (только радиологические данные). Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество BR-CAP. На основе оценки предельного произведения Каплана-Мейера. На основе проверки по логранговому критерию, стратифицированного по риску IPI и стадии заболевания.
Используется оценка общего отношения шансов Мантеля-Гаензеля для стратифицированных таблиц, где в качестве стратификационных факторов выступают риск IPI и стадия заболевания. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BR-CAP. Включены все CR+CRu, по показателям IRC, костного мозга и LDH.
P-значение, полученное с помощью теста хи-квадрат Кохрана-Мантела-Хаензеля, с учетом IPI и стадии заболевания в качестве стратификационных факторов.
Включены все рентгенологические CR+CRu+PR по данным IRC независимо от верификации по костному мозгу и LDH. CR=полный ответ; CRu=неподтвержденный полный ответ; PR=частичный ответ; ДИ=доверительный интервал, HR=отношение рисков; OR=отношение шансов; ITT=выборка рандомизированных пациентов.
Медиана PFS по оценке исследователя составила 30,7 месяцев в группе BR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (отношение рисков [HR]=0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы BR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для TTP (медиана 30,5 против 16,1 мес.), TNT (медиана 44,5 против 24,8 мес.) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 мес.). Медиана продолжительности полного ответа составила 42,1 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе BR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ OS был проведен после медианы наблюдения 82 месяца. Медиана OS составила 90,7 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 55,7 месяца в группе R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Наблюдаемая конечная медианная разница в ОС между двумя группами лечения составила 35 месяцев.
Пациенты с ранее леченным легкоцепочечным (AL) амилоидозом
Открытое нерандомизированное исследование I/II фазы проводилось с целью определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным легкоцепочечным (AL) амилоидозом. В ходе исследования не было выявлено новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугублял поражение органов-мишеней (сердца, почек и печени). В ходе эксплоративного анализа эффективности у 49 пациентов, получивших оценку в максимально допустимых дозах 1,6 мг/м2 еженедельно и 1,3 мг/м2 дважды в неделю, была зарегистрирована частота ответов 67,3% (в том числе 28,6% CR) по гематологическим показателям (М-белок). Для этих дозовых когорт общая 1-летняя выживаемость составила 88,1%.
Пациенты детского возраста
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах детской популяции при множественной миеломе и мантийноклеточной лимфоме (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей).
Фаза II, одногрупповое исследование активности, безопасности и фармакокинетики, проведенное Детской онкологической группой, оценивала активность добавления бортезомиба к химиотерапии с несколькими агентами повторной индукции у детей и молодых взрослых пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями (пре-B-клеточный острый лимфобластный лейкоз [В-ОЛЛ], T-клетка ОЛЛ и T-клетка лимфобластной лимфомы [ЛЛ]). Эффективная многоагентная схема химиотерапии с повторной индукцией вводилась в 3 блока. Бортезомиб вводили только в Блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной перекрывающейся токсичности с совместно вводимыми лекарственными средствами в Блоке 3.
Полный ответ (CR) оценивали в конце Блока 1. У пациентов с B-ОЛЛ с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n = 27) частота CR составила 67% (95% ДИ: 46, 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44% (95% ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ОЛЛ с рецидивом через 18-36 месяцев после постановки диагноза (n = 33) частота CR составила 79% (95% ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без событий составила 73% (95% ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с ОЛЛ с рецидивирующими Т-клетками (n = 22) составляла 68% (95% ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без событий составляла 67% (95% ДИ: 42, 83). Представленные данные по эффективности считаются неубедительными (см. раздел 4.2).
Было зарегистрировано и оценено на безопасность 140 пациентов с ОЛЛ или ЛЛ; средний возраст составлял 10 лет (диапазон от 1 до 26). Никаких новых проблем, связанных с безопасностью, не наблюдалось, когда бортезомиб был добавлен к стандартной химиотерапии педиатрических пре-В-клеточных заболеваний ОЛЛ. Следующие нежелательные реакции (степень > 3) наблюдались с более высокой частотой в схеме лечения, содержащей бортезомиб, по сравнению с ретроспективным контрольным исследованием, в котором схема лечения была дана отдельно: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3% против 0%); кишечная непроходимость (2,1% против 0%); гипоксия (8% против 2%). В этом исследовании не было доступно никакой информации о возможных последствиях или скорости разрешения периферической нейропатии. Более высокие показатели были также отмечены для инфекций с нейтропенией степени > 3 (24% против 19% в блоке 1 и 22% против 11% в блоке 2), повышенным уровнем АЛТ (17% против 8% в блоке 2), гипокалиемия (18% против 6% в блоке 1 и 21% против 12% в блоке 2) и гипонатрией (12% против 5% в блоке 1 и 4% против 0 в блоке 2).