Микардис Плюс представляет собой комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина II – телмисартана и тиазидного диуретика – гидрохлоротиазида. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному антигипертензивному действию, чем применение каждого из них в отдельности. Прием препарата Микардис Плюс один раз в сутки в терапевтических дозах обеспечивает эффективное и плавное снижение артериального давления.
Механизм действия
Телмисартан является специфическим блокатор рецепторов ангиотензина II (подтипа AT1), эффективный при приеме внутрь. Телмисартан обладает высоким сродством к подтипу AT1 рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не проявляя свойств агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом АТ1 рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к AT2 рецептору и к другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены.
Телмисартан приводит к снижению уровня альдостерона в крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не подавляет активность ангиотензин-конвертирующего фермента (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не ожидается усиления побочных эффектов, вызываемых брадикинином.
У пациентов телмисартан в дозе 80 мг практически полностью блокируeт гипертензивное действие ангиотензина II. Ингибирующее действие сохраняется в течение 24 часов и остается значимым до 48 часов.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков полностью неизвестен. Тиазиды действуют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, прямо повышая выделение натрия и хлорида в приблизительно эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы, повышает секрецию альдостерона с последующим увеличением потери калия и бикарбоната с мочой и снижением калия в сыворотке. Предположительно сквозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при сочетанном приеме телмисартана имеет тенденцию к обратимости потери калия, связанной с этими диуретиками.
При приеме гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 часа, а максимальный эффект наблюдается приблизительно через 4 часа, в то время как продолжительность действия составляет около 6-12 часов.
Фармакодинамические эффекты
Лечение эссенциальной гипертонической болезни
После приема первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно снижается в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления постепенно достигается через 4-8 недель после начала лечения и поддерживается в течение длительного периода лечения.
Гипотензивное действие сохраняется на постоянном уровне в течение 24 часов после приема и включает последние 4 часа перед следующей дозой, как показано амбулаторными измерениями кровяного давления. Это подтверждается измерениями, сделанными в момент максимального действия и сразу перед следующей дозой (вплоть до отношений амплитуд регулярно выше 80% после доз в 40 мг и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях).
У пациентов с гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое артериальное давление без изменения частоты сердечных сокращений.
Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с антигипертензивными препаратами других классов (что продемонстрировано в клинических исследованиях сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).
В случае резкой отмены телмисартана артериальное давление постепенно возвращается к значениям до лечения в течение нескольких дней без признаков быстрого возобновления гипертензии (нет синдрома «отмены»).
В клинических исследованиях при прямом сравнении двух видов антигипертензивного лечения частота случаев сухого кашля у пациентов, принимавших телмисартан, была значительно ниже, чем у получавших ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании ONTARGET (текущее исследование телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом) было проведено сравнение действия телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистые явления у 25 620 пациентов в возрасте 55 лет и старше с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающихся повреждением органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, которые представляют собой популяцию с риском сердечно-сосудистых явлений.
Пациенты были в случайном порядке разделены в одну из трех следующих групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартана 80 мг плюс рамиприла 10 мг (n = 8502) и с последующим средним периодом наблюдения в 4,5 года.
Телмисартан продемонстрировал эффект, аналогичный рамиприлу, по отношению к снижению первичной комбинированной конечной точке: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота возникновения первичной конечной точки была аналогична в группах телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Отношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составило 1,01 (97,5% ДИ 0,93 – 1,10, р (не меньшая эффективность) = 0,0019 на границе в 1,13). Частота смертности от всех причин составляла 11,6% и 11,8% среди пациентов, получавших телмисартан и рамиприл соответственно.
Была обнаружена аналогичная эффективность телмисартана и рамиприла по отношению к заранее заданной вторичной конечной точке: смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,99 (97,5% ДИ 0,90 – 1,08), р (не меньшая эффективность) = 0,0004], в сравнительном исследовании НОРЕ (исследование по оценке профилактики кардиологических явлений), в котором исследовался эффект рамиприла в сравнении с плацебо.
В исследовании TRANSCEND были в случайном порядке разделены пациенты с непереносимостью ингибитора АКФ, в остальном с аналогичными критериями включения, что и в ONTARGET, на прием телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972), оба вводились на фоне стандартного лечения. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составила 4 года и 8 месяцев.
Статистически значимых различий в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации из-за застойной сердечной недостаточности) не обнаружено [15,7% в группе телмисартана и 17,0% в группе плацебо с отношением рисков в 0,92 (95% ДИ 0,81 – 1,05, р = 0,22)]. Получены доказательства положительного влияния телмисартана по сравнению с плацебо на заранее заданную вторичную конечную точку (сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) [0,87 (95% ДИ 0,76 – 1,00, р = 0,048)]. Отсутствовали доказательства влияния на показатель смертности от сердечно-сосудистых явлений (отношение рисков 1,03, 95% ДИ 0,85 – 1,24).
Кашель и ангионевротический отек регистрировались менее часто у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших рамиприл, тогда как гипотензия чаще регистрировалась при приеме телмисартана.
Совместный прием телмисартана и рамиприла не дало дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном. Cердечно-сосудистая смертность и все причины смертности были численно выше при совместном приеме. Кроме того, при совместном приеме наблюдался значительно более высокий уровень заболеваемости гиперкалаемией, почечной недостаточностью, гипотенцией и синкопом. Поэтому применение комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется в данной популяции.
В исследовании PRoFESS (Схема эффективной профилактики повторного инсульта) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, отмечена повышенная частота сепсиса в группе телмисартана по сравнению с плацебо - 0,70% по сравнению с 0,49% [ОР 1,43 (95% доверительный интервал 1,00 – 2,06)]; частота случаев сепсиса со смертельным исходом была повышена у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%) %) [ОР 2,07 (95% доверительный интервал 1,14 – 3,76)]. Наблюдаемая повышенная частота возникновения сепсиса, ассоциированная с использованием телмисартана, может быть случайным явлением или может быть связана с механизмом, неизвестным в настоящее время.
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, проводимое комитетом по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АКФ с блокатором рецептора ангиотензина II.
Исследование ONTARGET выполняли с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней, в анамнезе. Более подробную информацию смотрите выше под заголовком «Профилактика сердечно-сосудистых явлений».
Исследование VA NEPHRON-D выполняли с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования продемонстрировали отсутствие значимого благоприятного воздействия на почечные и/или сердечно-сосудистые явления и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно использовать у пациентов с диабетической нефропатией.
Целью исследования ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2-го типа с использованием конечных показателей, имеющих отношение к сердечно-сосудистым заболеваниям и заболеваниям почек) было определение преимущества добавления алискирена к стандартной терапии с использованием ингибитора АКФ или блокатора рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Частота смерти от сердечно-сосудистых явлений и инсульта была численно повышена в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, и исследуемые нежелательные и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Влияние фиксированной комбинации телмисартана/гидрохлоротиазида на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость в настоящее время неизвестно.
Немеланомный рак кожи
В соответствии с имеющимися данными эпидемиологических исследований наблюдалась совокупная дозозависимая связь приема гидрохлоротиазида и развития немеланомного рака кожи. В рамках одного исследования изучали популяцию, состоящую из 71 533 случаев базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака, что соответствует 1430833 и 172462 контрольным образцам популяции, соответственно. Применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50 000 мг) было связано с корректировкой значения ОР до 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для случаев базальноклеточного рака и до значения 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для случаев плоскоклеточного рака. При изучении случаев базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака наблюдался четкий кумулятивный дозозависимый эффект. В другом исследовании наблюдалась возможная связь развития рака губы (плоскоклеточный рак) и воздействия гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были сопоставлены с 63067 контрольными образцами популяции, при этом применяли стратегию случайной выборочной совокупности. Четкий кумулятивный дозозависимый эффект наблюдался при корректировке значения ОР 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6) до значения 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозировке (~25 000 мг) и до значения 7,7 (5,7–10,5) при самой большой кумулятивной дозе (~100 000 мг) (данные представлены в разделе 4.4).
Дети
Европейское Агентство Лекарственных Средств отказалось от обязательства предоставить результаты исследований Микардис Плюс на всех подгруппах детей с гипертензией (см. раздел 4.2 для информации по использованию детьми).
