Милотарг® лиофилизат 5 мг

Один флакон содержит активное вещество - гемтузумаба озогамицина, 5мг. После восстановления в 1 мл концентрированного раствора содержится 1 мг гемтузумаба озогамицина. вспомогательные вещества: декстран 40, сахароза, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный. См. подраздел «Препарат Милотарг® содержит натрий». Описание внешнего вида, запаха, вкуса • Препарат Милотарг® представляет собой от белого до почти белого цвета массу (cake) или порошок.

Препарат Милотарг® содержит действующее вещество гемтузумаб озогамицин, противоопухолевое лекарственное средство, которое состоит из моноклонального антитела, связанного с веществом, предназначенным для уничтожения раковых клеток. Моноклональное антитело доставляет это вещество в опухолевые клетки. Моноклональное антитело — это белок, распознающий определенные опухолевые клетки. • Препарат Милотарг® используется для лечения определенного типа рака крови, называемого острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), при котором костный мозг образует аномальные лейкоциты. Препарат Милотарг® предназначен для лечения ОМЛ у пациентов в возрасте 15 лет и старше, которые ранее не получали другое лечение. Препарат Милотарг® не предназначен для применения у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ).

Код ATХ: L01FX02 Механизм действия Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным препаратом (antibody-drug conjugate, ADC), состоящий из моноклонального антитела к CD33. Гемтузумаб представляет собой гуманизированный иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), который специфически распознает человеческий CD33. Фрагмент антитела специфически связывается с антигеном CD33, зависимым от сиаловой кислоты адгезивным белком, расположенным на поверхности миелоидных лейкозных бластов и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но отсутствующим на поверхности нормальных кроветворных стволовых клетках. Малая молекула — Nацетил-гамма-калихеамицин — представляет собой цитотоксический полусинтетический натуральный продукт. Nацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом через линкер AcBut (4-(4-ацетилфенокси)-бутановая кислота). Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADCCD33 и внутриклеточным высвобождением Nацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида в результате гидролитического расщепления линкера. Активация Nацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двуцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибели клеток. Считается, что для максимальной доставки калихеамицина в лейкозные бластные клетки требуется высокий уровень сатурации участков антигена CD33. Сатурация CD33 после введения препарата Милотарг у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ОМЛ измерялась в рамках нескольких исследований монотерапии. Во всех исследованиях после применения препарата Милотарг в дозах ≥ 2 мг/м2 наблюдалось почти максимальное насыщение периферической крови CD33, что указывает на то, что применение гемтузумаба озогамицина в низкой дозе обеспечивает связывание всех имеющихся участков CD33. Клиническая эффективность и безопасность • Исследование ALFA-0701 с участием пациентов с de novo ОМЛ, ранее не получавших лечение • Эффективность и безопасность препарата Милотарг оценивали в рамках многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3, в котором сравнивали индукционный режим стандартной химиотерапии даунорубицином и цитарабином (DA) с добавлением препарата Милотарг или без него. К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте 50–70 лет, ранее не получавшие лечение по поводу de novo ОМЛ (исследование ALFA-0701). К участию в исследовании не допускались пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ, ОМЛ3) и пациенты с ОМЛ на фоне миелодиспластического синдрома (МДС) или вторичным ОМЛ. • Первичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (БСВ). Вторичные конечные точки включали частоту ПР и ПРт, безрецидивную выживаемость (БРВ), общую выживаемость (ОВ) и безопасность применения комбинации DA с препаратом Милотарг или без него. • В общей сложности в это исследование был рандомизирован 271 пациент, в том числе 135 в группу индукционной терапии 3 + 7 DA плюс дробные дозы препарата Милотарг 3 мг/м2 × 3 дозы, и 136 в группу 3 + 7 DA (см. раздел 4.2). Допускалось проведение второго курса индукционной терапии с применением DA, но без препарата Милотарг вне зависимости от группы рандомизации. Пациенты из обеих групп, не получившие второй курс индукционной терапии и не достигшие ПР после индукции, могли получить курс резервной терапии, состоящий из идарубицина, AraC и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). • Пациенты с ПР или ПРт получили консолидирующую терапию, состоящую из 2 курсов лечения, включая DNR и AraC с препаратом Милотарг или без него в соответствии с начальной рандомизацией. Пациенты, у которых наступила ремиссия, допускались к проведению аллогенной трансплантации. Интервал между применением последней дозы препарата Милотарг и трансплантацией должен был составлять как минимум 2 месяца. • В целом медианный возраст пациентов составлял 62 года (диапазон 50–70 лет), у большинства (87,8 %) пациентов функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ФС по шкале ECOG) на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами терапии, за исключением пола, так как доля мужчин в группе препарата Милотарг была выше (54,8 %), чем в группе DA (44,1 %). В целом, у 59,0 % и 65,3 % пациентов было зарегистрировано заболевание с благоприятным/промежуточным соотношением рисков согласно классификации рисков (2010 г.) Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и Европейской сети LeukemiaNet (ELN) соответственно. Экспрессия CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии в согласовании с результатами, полученными местной лабораторией, была определена в общей сложности у 194 из 271 (71,6 %) пациента. У нескольких пациентов (13,7 %) наблюдалась низкая экспрессия CD33 (менее 30 % бластных клеток). • В исследовании была достигнута его первичная цель: продемонстрировано, что добавление препарата Милотарг в дробных дозах (3 мг/м2 × 3 дозы) к стандартной индукционной химиотерапии у пациентов с ранее не леченым de novo ОМЛ привело к статистически и клинически значимому увеличению БСВ. Медиана БСВ составила 17,3 месяца (95 % ДИ: 13,4, 30,0) в группе препарата Милотарг по сравнению с 9,5 месяца (95 % ДИ: 8,1, 12,0) в группе DA; отношение рисков (ОР) составило 0,562 (95 % ДИ: 0,415, 0,762), а p-значение — 0,0002 согласно 2-х стороннему лог-ранговому тесту. Данные по эффективности, полученные в исследовании ALFA-0701, обобщены в таблице 8, а кривая Каплана — Мейера для БСВ представлена на рисунке 1. Таблица 8.Результаты оценки эффективности по данным исследования ALFA0701 (выборка mITT) Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Бессобытийная выживаемость (по оценке исследователя) — N = 135 — N = 136 Количество событий, n (%) — 73 (54,1) — 102 (75,0) Медиана БСВ, месяцы (95 % ДИ)a — 17,3 [13,4; 30,0] — 9,5 [8,1; 12,0] Вероятность БСВ в течение 2 лет (95 % ДИ)б — 42,1 [32,9; 51,0] — 18,2 [11,1; 26,7] Вероятность БСВ в течение 3 лет (95 % ДИ)б — 39,8 [30,2; 49,3] — 13,6 [5,8; 24,8] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)в — 0,562 [0,415; 0,762] p-значениег — 0,0002 Безрецидивная выживаемость (по оценке исследователя) — N = 110 — N = 100 Количество событий, n (%) — 49 (44,5) — 66 (66,0) Медиана БРВ, месяцы (95 % ДИ)а — 28,0 [16,3, НПО] — 11,4 [10,0; 14,4] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)в — 0,526 [0,362; 0,764] p-значениег — 0,0006 Общая выживаемость — N = 135 — N = 136 Количество летальных исходов, n (%) — 80 (59,3) — 88 (64,7) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)а — 27,5 [21,4; 45,6] — 21,8 [15,5; 27,4] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)в — 0,807 [0,596; 1,093] p-значениег — 0,1646 Частота ответа (по оценке исследователя) — N = 135 — N = 136 Общая частота ответа, % (95 % ДИ)д — 81,5 [73,89; 87,64] — 73,5 [65,28; 80,72] ПО — 70,4 — 69,9 ПРт — 11,1 — 3,7 Разница рисков (95 % ДИ)е — 7,95 [–3,79, 19,85] p-значениеж — 0,1457 На основании первичного определения БСВ: даты возникновения явлений (неэффективность индукционной терапии, рецидив или летальный исход) определены по результатам оценки исследователя. Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, данные которых были проанализированы согласно исходной группе рандомизации. Сокращения: ПР — полная ремиссия; ПРт — полная ремиссия с неполным восстановлением количества тромбоцитов; ДИ — доверительный интервал; БСВ — бессобытийная выживаемость; mITT — модифицированная выборка «пациенты, которым назначено лечение»; n — количество; N — количество; НО — не поддается оценке; ОВ — общая выживаемость; БРВ — безрецидивная выживаемость. аМедиана оценивалась по методу Каплана — Мейера, а ДИ — на основании метода Брукмейера — Кроули с двойным логарифмическим преобразованием. бРассчитано по кривой Каплана — Мейера. Вероятность (%) рассчитывалась множительным методом, а ДИ — согласно двойному логарифмическому преобразованию вероятности выживаемости с использованием нормальной аппроксимации и формулы Гринвуда. вНа основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином. г2-х стороннее р-значение лог-рангового теста . дОтвет определяется как ПР + ПРт. еОбщая разница ответов; ДИ основан на методе Сантнера и Снелла. жС использованием точного критерия Фишера. ГО + даунорубицин + цитарабинДаунорубицин + цитарабинГО + даунорубицин + цитарабинДаунорубицин + цитарабинРисунок 1.График Каплана — Мейера для бессобытийной выживаемости по оценке исследователя по результатам исследования ALFA0701 (популяция mITT) Кол-во пациентов, подверженных рискуГО+Д+ЦД+ЦКол-во пациентов, подверженных рискуГО+Д+ЦД+ЦПримечание: круги обозначают цензурированные наблюдения «Д + Ц» обозначает «даунорубицин + цитарабин».Примечание: круги обозначают цензурированные наблюдения «Д + Ц» обозначает «даунорубицин + цитарабин».0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 450 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 45Время выживаемости (месяцы)Время выживаемости (месяцы)135 109 98 88 74 57 47 38 32 25 18 15 10 3 3 0136 100 93 69 51 32 21 16 10 5 5 2 1 0135 109 98 88 74 57 47 38 32 25 18 15 10 3 3 0136 100 93 69 51 32 21 16 10 5 5 2 1 01,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,01,00,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0Вероятность выживаемостиВероятность выживаемости Сокращения: Ц — цитарабин; Д — даунорубицин; ГО — гемтузумаб озогамицин; mITT — модифицированная выборка «пациенты, которым назначено лечение». Применение при ОМЛ и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа По результатам анализа данных подгрупп в исследовании ALFA-0701 добавление препарата Милотарг к стандартной комбинированной химиотерапии не приводило к увеличению БСВ в подгруппе пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском (ОР 1,11; 95 % ДИ: 0,63–1,95). Данные по БСВ и ОВ, проанализированные по классам цитогенетического и цитогенетического/молекулярного риска, представлены в таблицах 9 и 10 ниже. Таблица 9.Бессобытийная выживаемость по оценке исследователя по классам риска для ОМЛ в исследовании ALFA-0701 (популяция mITT) Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Цитогенетический риск (благоприятный/промежуточный), N — 94 — 95 Количество событий, n (%) — 44 (46,8) — 68 (71,6) Медиана БСВ, месяцы (95 % ДИ)а — 22,5 [15,5, НПО] — 11,6 [8,3; 13,7] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 0,460 [0,313; 0,676] p-значениев — < 0,0001 Цитогенетический риск (неблагоприятный), N — 27 — 30 Количество событий, n (%) — 23 (85,2) — 26 (86,7) Медиана БСВ, месяцы (95 % ДИ)а — 4,5 [1,1; 7,4] — 2,8 [1,6; 8,7] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 1,111 [0,633; 1,949] p-значениев — 0,7151 ELN (благоприятный/промежуточный), N — 86 — 91 Количество событий, n (%) — 40 (46,5) — 63 (69,2) Медиана БСВ, месяцы (95 % ДИ)а — 22,5 [15,5, НПО] — 12,2 [8,5; 14,3] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 0,485 [0,325; 0,724] p-значениев — 0,0003 ELN (высокий/неблагоприятный), N — 37 — 36 Количество cобытий, n (%) — 27 (73,0) — 32 (88,9) Медиана БСВ, месяцы (95 % ДИ)а — 7,4 [3,7; 14,3] — 4,0 [1,7; 8,6] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 0,720 [0,430; 1,205] p-значениев — 0,2091 Дизайном исследования ALFA-0701 не было предусмотрено проведение проспективной оценки пользы препарата Милотарг в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях. На основании первичного определения БСВ: даты возникновения явлений (неэффективность индукционной терапии, рецидив или летальный исход) определены по результатам оценки исследователя. Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, данные которых были проанализированы согласно исходной группе рандомизации. Сокращения: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ДИ — доверительный интервал; БСВ — бессобытийная выживаемость; ELN — Европейская сеть по изучению лейкозов; mITT — модифицированная выборка «пациенты, которым назначено лечение»; n — количество; N — количество; НПО — не поддается оценке. a.Медиана оценивалась по методу Каплана — Мейера, а ДИ — на основании метода Брукмейера — Кроули с двойным логарифмическим преобразованием. б.На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином. в.2-х стороннее р-значение лог-рангового теста Таблица 10.Общая выживаемость по классам риска для ОМЛ в исследовании ALFA-0701 (популяция mITT) Милотарг + даунорубицин + цитарабин — Даунорубицин + цитарабин Цитогенетический риск (благоприятный/промежуточный), N — 94 — 95 Количество летальных исходов, n (%) — 51 (54,3) — 57 (60,0) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)а — 38,6 [24,4, НПО] — 26,0 [18,9; 39,7] Отношение рисков (Hazard ratio)(95 % ДИ)б — 0,747 [0,511; 1,091] p-значениев — 0,1288 Цитогенетический риск (неблагоприятный), N — 27 — 30 Количество летальных исходов, n (%) — 24 (88,9) — 24 (80,0) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)а — 12,0 [4,2; 14,2] — 13,5 [9,4; 27,3] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 1,553 [0,878; 2,748] p-значениев — 0,1267 ELN (благоприятный/промежуточный), N — 86 — 91 Количество летальных исходов, n (%) — 44 (51,2) — 53 (58,2) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)а — 45,6 [25,5, НПО] — 26,9 [19,3; 46,5] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 0,730 [0,489; 1,089] p-значениев — 0,1216 ELN (высокий/неблагоприятный), N — 37 — 36 Количество летальных исходов, n (%) — 31 (83,8) — 29 (80,6) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ)а — 13,2 [7,0; 18,5] — 13,5 [10,8; 19,8] Отношение рисков (Hazard ratio) (95 % ДИ)б — 1,124 [0,677; 1,867] p-значениев — 0,6487 Дизайном исследования ALFA-0701 не было предусмотрено проведение проспективной оценки пользы препарата Милотарг в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях. Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, данные которых были проанализированы согласно исходной группе рандомизации. Сокращения: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ДИ — доверительный интервал; ELN — Европейская сеть по изучению лейкозов; mITT — модифицированная выборка «пациенты, которым назначено лечение»; n — количество; N — количество; НПО — не поддается оценке; ОВ — общая выживаемость. a.Медиана оценивалась по методу Каплана — Мейера, а ДИ — на основании метода Брукмейера — Кроули с двойным логарифмическим преобразованием. б.На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином. в.p-значение по двустороннему логарифмическому ранговому критерию. Электрофизиология сердца Влияние препарата Милотарг на скорректированный интервал QT оценивали в исследовании монотерапии B1761031 у 50 взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CD33-положительным ОМЛ. При терапевтических концентрациях препарата в плазме максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 5,10 мс (90 % ДИ: 2,15 мс; 8,06 мс). Ни у одного из пациентов не было отмечено максимальное удлинение интервала QTcF относительно исходного уровня на > 60 мс, и ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличение интервала QTcF > 480 мс. У одного и того же пациента было зарегистрировано по одному (1) случаю фибрилляции предсердий (3-й степени тяжести) и наджелудочковой тахикардии (3-й степени тяжести). Нежелательные явления в виде нарушения сердечной проводимости 4-й или 5-й степени тяжести зарегистрированы не были. По результатам анализа зависимости интервала QTc от концентрации, ожидаемая медиана изменения интервала QTcF относительно исходного уровня для общего антитела hP67.6 составила 0,842 мс (95 % ДИ: –1,93; 3,51 мс) при среднем значении Cmax в плазме. Для неконъюгированного калихеамицина ожидаемая медиана изменения интервала QTcF относительно исходного уровня составила 0,602 мс (95 % ДИ: 2,17; 2,72 мс) при приблизительном значении Cmax в плазме после приема препарата Милотарг согласно рекомендуемому режиму дозирования. Дети Пациенты с ОМЛ, ранее не получавшие лечение Исследование COG AAML0531 В рандомизированном исследовании (COG AAML0531) оценивали применение стандартной химиотерапии в комбинации с препаратом Милотарг или без него у 1063 детей с впервые диагностированным ОМЛ (93,7 % пациентов в возрасте < 18 лет) и молодых пациентов (6,3 %); средний возраст составлял 8,9 года (диапазон: 0–29 лет). Пациенты с de novo ОМЛ были рандомизированы для получения 5 курсов стандартной химиотерапии с добавлением или без добавления 2 доз препарата Милотарг (3 мг/м2/доза), которые вводили однократно во время первого курса индукционной терапии и однократно во время второго курса интенсификационной терапии. По результатам исследования было установлено, что добавление препарата Милотарг к интенсивной химиотерапии приводило к увеличению БСВ (в течение 3 лет: 50,6 % по сравнению с 44,0 %; ОР 0,838, 95 % ДИ: 0,706, 0,995; p = 0,0431) у пациентов с de novo ОМЛ благодаря сниженному риску рецидива с тенденцией к увеличению продолжительности ОВ в группе препарата Милотарг, которая не была статистически значимой (в течение 3 лет: 72,4 % по сравнению с 67,6 %; ОР 0,904, 95 % ДИ: 0,721, 1,133; p = 0,3799). Однако, также было обнаружено, что у пациентов с низким риском ОМЛ наблюдалось повышение частоты токсических эффектов (смертность вследствие токсичности после наступления ремиссии), которое было связано с продолжительной нейтропенией, возникшей после применения гемтузумаба озогамицина во время второго курса интенсификационной терапии (см. разделы 4.2 и 4.8). В общей сложности в период ремиссии умерло 29 (5,5 %) пациентов в группе препарата Милотарг и 15 (2,8 %) пациентов в группе препарата сравнения. Таким образом, оптимальная доза гемтузумаба озогамицина для детей не была установлена (см. раздел 4.2). Исследование MyeChild 01 На основном этапе подбора дозы в исследовании у детей MyeChild 01 изучали, какое количество доз препарата Милотарг 3 мг/м2 (не более 3 доз; каждая доза ограничивалась одним флаконом 5 мг) в рамках индукционной терапии можно безопасно сочетать с цитарабином, а также митоксантроном либо даунорубицином в липосомальной форме. Основные критерии включения в исследование: пациенты в возрасте ≥ 12 месяцев и < 18 лет на момент включения в исследование с диагностированным ОМЛ/высоким риском МДС (> 10 % бластных клеток в костном мозге)/изолированной миелоидной саркомой, которые ранее не получали терапию. Пациентов разделили на 3 когорты по количеству инфузий препарата Милотарг, которые должны были быть проведены в индукционной фазе. Когорта 1 (n = 15): пациенты получили одну дозу препарата Милотарг (3 мг/м2) в день 4 первого курса индукционной химиотерапии. Когорта 2 (n = 20): пациенты получили одну дозу препарата Милотарг (3 мг/м2) в дни 4 и 7 первого курса индукционной химиотерапии. Когорта 3 (n = 19): пациенты получили одну дозу препарата Милотарг (3 мг/м2) в дни 4, 7 и 10 первого курса индукционной химиотерапии. Среди 55 включенных в исследование пациентов 30 (54,5 %) пациентов находились в возрасте от 2 лет до < 12 лет, 32 (58,2 %) пациента были мужского пола, а медианный возраст пациентов составил 7,0 лет (диапазон — от 1 до 17 лет). Несмотря на то, что вторичной конечной точкой исследования была эффективность, наилучшего общего ответа (ПР + ПРн) среди пациентов, получавших терапию (n = 54), достигли 49 (90,7 %; 95 % ДИ: 79,7 %, 96,9 %) пациентов (когорта 1: 80,0 %, когорта 2: 95,0 %, когорта 3: 94,7 %). Отрицательный результат теста на минимальную остаточную болезнь (МОБ) был зарегистрирован у 35 (71,4 %) пациентов после второго курса терапии (когорта 1: 58,3 %, когорта 2: 78,9 %, когорта 3: 72,2 %). Исследование MyeChild 01 продолжается. Оптимальная доза гемтузумаба озогамицина для детей еще не определена (см. раздел 4.2). Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ Был проведен систематический обзор публикаций для оценки применения препарата Милотарг у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, которые включали данные 454 пациентов, получавших Милотарг в виде монотерапии (с однократным введением или в режиме дробного введения) или в составе комбинированной терапии. Обзор включал 16 опубликованных статей и результаты исследования с расширенным доступом в США (см. раздел 4.8). Медиана размера выборки в рамках исследования составила 15 пациентов (диапазон: от 5 до 105 пациентов). Общий возрастной диапазон составил от 0 до 22,3 года; общий медианный возраст на момент лечения составлял 8,7 года. Большинство исследований проводились в условиях применения незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке (70,6 %). Милотарг применялся в виде монотерапии в 47,1 % исследований, в составе комбинированной терапии — в 23,5 % исследований и в обоих режимах — в 29,4 % исследований. Диапазон общей дозировки препарата Милотарг составил от 1,8 мг/м2 до 9 мг/м2. При применении препарата Милотарг в составе комбинированной терапии режим на основе цитарабина применялся в 8 из 9 исследований. В 23,5 % исследований большинство пациентов получали препарат Милотарг в виде дробных доз (3 мг/м2 в дни 1, 4 и 7), а в 35,3 % исследований препарат вводили в дозах выше 3 мг/м2. В большинстве исследований (82,4 %) препарат Милотарг применялся в качестве индукционной терапии. При монотерапии препаратом Милотарг частота ответа (ПР/ПРт/ПРн [полная ремиссия с неполным восстановлением гематологических показателей]; взвешенное среднее по всем исследованиям) составила 33,3 % при применении режима дробного введения (1 исследование) и 24,3 % при применении режима без дробления дозы (9 исследований). В рамках комбинированной терапии частота ответа составила 49,0 % при применении режима без дробления дозы препарата Милотарг (3 исследования) и 38,8 % — при применении режима дробного введения препарата Милотарг (2 исследования). Информация по безопасности в отношении миелосупрессии, инфекций, ВОБ в целом и ВОБ после ТГСК, а также летальных исходов, которые являются известными нежелательными явлениями, связанными с препаратом Милотарг (см. раздел 4.8 и таблицу 7), была получена по данным публикаций литературы. Ограничениями этого анализа являются небольшой размер выборки в некоторых исследованиях, гетерогенность исследований и отсутствие контрольных данных в этих условиях.

Режим дозирования • Ваш врач определит правильную дозу препарата. • Ваш врач или медсестра может изменить вводимую Вам дозу препарата, приостановить или полностью прекратить лечение препаратом Милотарг® в случае появления у Вас определенных побочных эффектов. • В зависимости от ответа на лечение врач может уменьшить назначенную дозу препарата. • Во время лечения лечащий врач будет проводить анализы крови для определения побочных эффектов и ответа на терапию. • Перед введением препарата Милотарг® Вам будут вводить некоторые лекарственные препараты для уменьшения симптомов, таких как лихорадка и озноб, известные как инфузионные реакции, которые могут возникнуть во время или вскоре после завершения инфузии препарата Милотарг®. Метод и путь введения Врач или медсестра будут постепенно вводить Вам препарат Милотарг® через капельницу в вену (внутривенная инфузия) в течение 2 часов. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого препарата, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом или медсестрой.

• у Вас есть аллергия на гемтузумаб озогамицин или какие-либо другие компоненты данного лекарственного препарата (указаны в разделе «Дополнительные сведения»).

• Как и все лекарства, этот препарат может вызывать побочные эффекты у некоторых пациентов. • Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными и возникать во время или после лечения препаратом Милотарг®. Немедленно обратитесь к своему врачу или медсестре, если у Вас появятся любые из перечисленных далее серьезных побочных эффектов (см. также раздел «Перечень сведений, необходимых до начала применения»). • Проблемы с печенью Сразу же сообщите своему врачу, если Вы заметите быстрое увеличение массы тела, у Вас появится боль в правой верхней части живота, симптомы накопления жидкости в организме, сопровождаемые увеличением размера живота. Врач может выполнить анализы крови и выявить отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, которые могут являться признаками потенциально угрожающего жизни состояния, называемого «веноокклюзионная болезнь печени». • Кровотечение (признак низкого количества клеток крови, известных как тромбоциты) Немедленно сообщите своему врачу, если у Вас легко образуются синяки или часто возникают носовые кровотечения, или у Вас появился черный дегтеобразный стул, кашель с кровью, кровянистая мокрота, чувство головокружения, обморочное состояние или спутанность сознания. • Инфекции (признаки низкого количества лейкоцитов, известных как нейтрофилы) Некоторые инфекции могут быть серьезными, вызываться вирусами или бактериями или возникать по другим причинам, которые могут угрожать жизни. • Осложнение, известное как синдром лизиса опухоли Немедленно сообщите своему врачу при возникновении таких симптомов, как головокружение, уменьшение количества мочеиспусканий, спутанность сознания, рвота, тошнота, отеки, одышка или нарушения сердечного ритма. • Инфузионные реакции Лекарственные препараты этого типа (моноклональные антитела) могут вызывать инфузионные реакции, такие как сыпь, одышка, затрудненное дыхание, ощущение сдавленности в грудной клетке, озноб или лихорадка и боль в спине. Нежелательные реакции Очень часто • инфекции (включая серьезные инфекции); • снижение количества тромбоцитов в крови (клетки, отвечающие за свертываемость крови); • снижение количества лейкоцитов (белых кровяных клеток), что может привести к слабости и склонности к развитию инфекций; • снижение количества эритроцитов (анемия), что может привести к повышенной утомляемости и одышке; • повышение уровня сахара в крови; • снижение аппетита; • головная боль; • учащенное сердцебиение; • кровотечение; • пониженное артериальное давление; • повышенное артериальное давление; • одышка; • рвота; • диарея; • боль в животе; • тошнота; • воспаление полости рта; • запор; • отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (которые могут являться признаками поражения печени); • кожная сыпь; • лихорадка; • отек (избыток жидкости в тканях организма, вызывающий отеки рук и ног); • повышенная утомляемость; • озноб; • изменение уровней различных ферментов в крови (может быть обнаружено по результатам анализов крови); • увеличенное время свертывания крови (что может привести к увеличению длительности кровотечения); • высокий уровень мочевой кислоты в крови. Часто • признаки инфузионной реакции, такие как сыпь, одышка, затрудненное дыхание, ощущение сдавленности в грудной клетке, озноб или лихорадка, боль в спине во время или после инфузии препарата Милотарг®; • признаки увеличения печени (гепатомегалия), например увеличение живота; • нарушение функции печени; • избыточное скопление жидкости в брюшной полости/желудке; • нарушение пищеварения; • эзофагит (воспалительное заболевание пищевода); • веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ), которая включает такие признаки, как увеличения печени, боль в верхней правой части живота, пожелтение кожи и белков глаз, скопление жидкости в брюшной полости, увеличение массы тела, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени; • пожелтение кожи или белков глаз, вызванное нарушением функции печени или крови (желтуха); • покраснение кожи; • кожный зуд; • органная недостаточность. Нечасто • печеночная недостаточность; • синдром Бадда — Киари, который включает такие симптомы, как боль в верхней правой части живота, патологическое увеличение печени и (или) скопление жидкости в брюшной полости, связанное с образованием тромбов в печени; симптомы также могут включать чувство тошноты и (или) рвоту. Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • интерстициальная пневмония (воспаление легких, вызывающее кашель и затрудненное дыхание); • воспаление кишечника в сочетании с низким количеством лейкоцитов (белых кровяных клеток); • воспаление мочевого пузыря, приводящее к кровотечению из мочевого пузыря. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтчиского контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Известите своего лечащего врача или медсестру о следующих ситуациях, которые могут возникнуть при первом применении этого лекарственного препарата и во время лечения: • У Вас имеются в настоящее время или имелись ранее проблемы с печенью: во время или после завершения лечения препаратом Милотарг® возможно возникновение потенциально угрожающего жизни состояния, называемого «веноокклюзионная болезнь печени», при котором происходит повреждение и закупорка тромбами кровеносных сосудов печени, что может привести к задержке жидкости, быстрому увеличению массы тела, увеличению размера печени (которое может быть болезненным) и асциту (избыточное скопление жидкости в брюшной полости). • Аллергическая реакция: во время или вскоре после инфузии препарата Милотарг® при дыхании у Вас возникает высокий свистящий звук (свистящее дыхание), затрудненное дыхание, одышка или кашель со слизью или без нее, крапивница, зуд, отек или ощущение жара и озноба (признаки инфузионной реакции). • Инфекция: у Вас имеется или Вы предполагаете, что у Вас имеется инфекция; у Вас появились озноб или дрожь, Вы чувствуете жар или у Вас поднялась температура. Некоторые инфекции могут быть серьезными и опасными для жизни. • Кровотечение: Вы заметили необычное кровотечение, кровоточивость десен, быстрое образование синяков или у Вас часто возникает носовое кровотечение. • Анемия: у Вас возникают головные боли, чувство усталости, головокружение или бледность. • Инфузионная реакция: возникает во время или вскоре после инфузии препарата Милотарг® и включает такие симптомы, как головокружение, снижение мочеиспускания, спутанность сознания, рвота, тошнота, отечность, одышка или нарушения сердечного ритма (это потенциально опасное для жизни осложнение, известное как синдром лизиса опухоли). Специальные предупреждения Препарат Милотарг® содержит натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Применение в педиатрии Препарат Милотарг® не следует применять у детей и подростков младше 15 лет, так как данные для этой популяции ограничены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Если Вы ощущаете непривычную усталость, головокружение или головную боль (эти симптомы являются очень частыми побочными эффектами препарата Милотарг®), Вам не следует управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами.

Если Вы беременны или кормите грудью, предполагаете наличие беременности или планируете беременность, перед применением этого лекарственного препарата проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой. Необходимо избегать беременности или зачатия ребенка в связи с возможным нежелательным воздействием препарата на ребенка. Женщины должны применять 2 метода эффективной контрацепции во время терапии и в течение не менее 7 месяцев после получения последней дозы препарата. Мужчины должны применять 2 метода эффективной контрацепции во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после получения последней дозы препарата. Немедленно обратитесь к врачу в случае беременности или беременности партнерши в период терапии этим препаратом. Перед началом лечения обратитесь за консультацией по сохранению репродуктивной функции. Если Вам необходимо лечение препаратом Милотарг®, Вы должны прекратить грудное вскармливание во время лечения данным препаратом, а также в течение как минимум 1 месяца после окончания лечения. Обсудите этот вопрос со своим врачом.

Если Вы принимаете, принимали недавно или планируете принимать любые другие препараты, сообщите об этом врачу или медсестре. К таким препаратам относятся лекарственные средства, отпускаемые без рецепта, и средства растительного происхождения.

Срок хранения Невскрытый флакон 5 лет. Препарат Милотарг® хранится у медицинских работников в больнице или клинике. Не применять по истечении срока годности! Дата истечения срока годности относится к последнему дню указанного месяца. Условия хранения Невскрытый флакон: Хранить при температуре от 2 до 8°C в защищенном от света месте (в оригинальной упаковке). Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте! Восстановленный и разведенный раствор: следует защищать восстановленный и разведенный раствор препарата Милотарг® от воздействия света. Раствор необходимо использовать сразу после разведения. Не следует замораживать восстановленный или разведенный раствор. Если раствор не используется немедленно. • Восстановленный раствор можно хранить в оригинальном флаконе в холодильнике (при температуре 2–8 °C) в течение не более 16 часов или при комнатной температуре (ниже 30 °C) в течение не более 3 часов. • Разведенный раствор можно хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C) в течение не более 18 часов или при комнатной температуре (ниже 30 °C) в течение не более 6 часов. Допустимое время хранения при комнатной температуре (ниже 30 °C) включает время, затраченное на приготовление разведенного раствора, его уравновешивание (при необходимости) и введение пациенту. С момента приготовления разведенного раствора до его введения пациенту должно пройти не больше 24 часов. Не используйте этот препарат, если Вы заметите какие-либо механические включения или изменение цвета перед введением. Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию или с бытовым мусором. Спросите врача как правильно выбрасывать ненужные препараты. Эти меры помогут защитить окружающую среду.