Перекрестная реактивность
Зарегистрировано много случаев перекрестной реактивности между гепаринами и НМГ. У пациентов с перекрестной реактивностью на нефракционированные гепарины (НФГ) и НМГ наблюдаются аллергические реакции замедленного типа.
Перед назначением НМГ необходимо внимательно изучить случаи аллергической реакции на нефракционированные гепарины в анамнезе пациента.
Несмотря на то, что концентрация различных препаратов НМГ выражена в международных единицах анти-Ха факторной активности, их эффективность не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Поэтому замена схемы применения одного НМГ другим НМГ или другим синтетическим полисахаридом опасна, т.к. каждая была подтверждена специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходимо соблюдать особую осторожность и конкретные инструкции по применению каждого лекарственного препарата.
Риск кровотечений
Необходимо соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов, входящих в группы риска (пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью и т. д.).
Тяжелые кровотечения, в частности, наблюдались:
– у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с возрастным снижением функции почек;
– у пациентов с почечной недостаточностью;
– у пациентов с массой тела менее 40 кг;
– в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную среднюю продолжительность (10 дней);
– в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (включая продолжительность лечения и корректировку доз с учетом массы тела при терапевтическом применении);
– при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Во всех случаях необходим особый контроль состояния пациентов пожилого возраста и/или пациентов с почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата более 10 дней.
Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях может быть полезно измерение анти-Ха факторной активности (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении: лабораторный мониторинг»).
Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
Во время лечения необходимо регулярно оценивать уровень тромбоцитов в крови пациента в связи с риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Известны редкие случаи ГИТ, в том числе в тяжелой форме, которые могли спровоцировать артериальный или венозный тромбоз.
Диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует предположить при следующих состояниях:
– тромбоцитопения;
– значительное снижение уровня тромбоцитов в крови (на 30-50 % относительно начального значения и/или до уровня < 150 000/мм3 (150*109/л);
– развитие тромбоза на фоне терапии (флебит, эмболия легочной артерии, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда, ишемический инсульт);
– отрицательная динамика тромбоза в ходе терапии;
– развитие ДВС-синдрома.
В таких случаях необходимо учесть возможность развития ГИТ и срочно провести определение уровня тромбоцитов (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении: лабораторный мониторинг»).
Применение надропарина в таких случаях следует прекратить.
Почечная недостаточность
Надропарин выводится преимущественно почками, в связи с чем у пациентов с почечной недостаточностью концентрация надропарина в крови может повышаться. Поэтому у таких пациентов возрастает риск развития кровотечения, и препарат должен применяться с осторожностью.
При клиренсе креатинина 30-50 мл/мин должна быть рассмотрена возможность снижения дозы Надропарина кальция на основании оценки индивидуального риска кровотечения по сравнению с риском развития тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Рекомендации по применению»).
Перед началом лечения НМГ необходимо провести оценку функции почек, особенно у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина (КК) рассчитывают по формуле Кокрофта-Голта с учетом массы тела пациента:
у мужчин КК = (140 – возраст) × масса тела / (0.814 × креатинин в плазме крови), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а креатинин в плазме крови в мкмоль/л.
У женщин эта формула корректируется умножением результата на 0.85. Если креатинин выражается в мг/мл, результат умножают на 8.8.
Выявление почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»).
Лабораторный мониторинг
• Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, применяющих НМГ, и риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ II типа)
Для наиболее эффективного выявления ГИТ необходимо выполнять мониторинг состояния пациентов следующим образом.
После недавно перенесенных хирургического вмешательства или травм (в течение 3 месяцев) необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов, учитывая, что частота ГИТ составляет > 0.1 % или даже > 1 % в хирургической и травматологической практике. Определение уровня тромбоцитов необходимо проводить:
– до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;
– затем – два раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);
– затем 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.
При отсутствии хирургического вмешательства или травмы (в течение 3 месяцев) необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов с соблюдением таких же инструкций, как и в отношении хирургических вмешательств и травм (см. выше), в следующих случаях:
– при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ в течение последние 6 месяцев, учитывая, что частота заболеваемости ГИТ составляет > 0.1 % или даже > 1 %;
– при наличии сопутствующих заболеваний – ввиду потенциального риска возникновения ГИТ у таких пациентов.
В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (< 0.1 %), контроль уровня тромбоцитов можно проводить следующим образом:
– до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;
– при появлении специфических клинических признаков ГИТ (любые новые артериальные и/или венозные тромбоэмболические осложнения, любые болезненные поражения кожи в месте инъекции, признаки аллергии и анафилаксии во время лечения). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных симптомов и необходимости обратиться к врачу в случае их появления;
– возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня < 150 000/мм3 (или 150*109/л), и/или на 30-50 % по сравнению с исходным значением;
– пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу не требуется (см. раздел «Рекомендации по применению»).
Признаки ГИТ, имеющие вероятную иммуноаллергическую природу, обычно отмечаются между 5-21 днем после начала терапии (обычно приблизительно на 10 день). Однако она может проявляться и значительно раньше при наличии в анамнезе пациента тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином, и, в единичных случаях – и после 21 дня.
При наличии в анамнезе тромбоцитопении (за исключением ГИТ II типа, см. раздел «Противопоказания») вызванной введением гепарина (НФГ или НМГ), терапия надропарином может быть назначена в случае необходимости. В таком случае обязателен тщательный клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное определение уровня тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении прием надропарина следует немедленно прекратить.
В случае развития тромбоцитопении на фоне введения гепаринов (в том числе НМГ) следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие антикоагулянты недоступны, при необходимости терапии гепарином допустимо назначение другого НМГ. При этом следует ежедневно контролировать уровень тромбоцитов. Новый тип терапии следует по возможности прекратить как можно раньше, так как ранее сообщалось о случаях сохранения признаков тромбоцитопении после смены препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Перед началом терапии необходимо установить наличие в анамнезе тромбоцитопении при введении гепаринов.
При любых обстоятельствах появление признаков ГИТ представляет собой неотложное состояние и требует оказания специализированной помощи пациенту.
Любое значительное падение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) требует срочного внимания, еще до того, как уровень достигнет критических пороговых значений. В случае снижения количества тромбоцитов, необходимо:
1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;
2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении.
Взятие крови для исследования агрегации тромбоцитов in vitro и выполнения иммунологического анализа следует выполнять с использованием цитратной пробирки. Однако в таких ситуациях неотложные меры не зависят от результатов исследования агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку эти анализы проводятся специализированными лабораториями, и, в лучшем случае, результаты могут быть получены лишь через несколько часов. Несмотря на это анализы необходимо выполнить для точной диагностики осложнения, т.к. при продолжении гепариновой терапии риск тромбоза очень велик;
3) осуществить профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.
Если требуется продолжить лечение антикоагулянтами, гепарин следует заменить антикоагулянтом другого класса: данапароидом натрия или лепирудином, назначенным в профилактических или терапевтических дозах, в зависимости от ситуации.
Замену на антагонисты витамина К (АВК) можно проводить только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском усиления тромботического эффекта, оказываемого АВК.
• Замена гепарина антагонистом витамина К
Следует обеспечить тщательный контроль клинических и лабораторных показателей (протромбиновое время, выраженное в виде МНО) для контроля за действием АВК.
Поскольку полное действие АВК проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для поддержания допустимого при данном показании уровня МНО в двух последовательных анализах.
• Контроль анти-Ха факторной активности
Поскольку большинство клинических исследований, продемонстрировавших эффективность НМГ, проводилось в дозах, установленных с учетом массы тела пациента и без специального лабораторного мониторинга, применимость такого типа исследований для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг путем определения анти-Ха факторной активности может быть полезен при риске кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто сопряженных с повышенным риском передозировки. Эти ситуации касаются, в основном, показаний для терапевтического применения НМГ, в связи с примененными дозами и в следующих случаях:
– при почечной недостаточности легкой и умеренной степени (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, на уровне 30-60 мл/мин): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ выводятся в основном почками, и сниженная функция почек может привести к относительной передозировке. Что касается почечной недостаточности тяжелой степени, она является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»);
– при экстремальных значениях массы тела (пониженная масса тела, кахексия, ожирение);
– при необъяснимом кровотечении.
При этом лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз НМГ, если лечение соответствует рекомендациям (особенно в отношении продолжительности) и при гемодиализе.
Для выявления возможной кумуляции после нескольких введений рекомендуется взятие образцов крови при максимальной активности лекарственного препарата (в соответствии с имеющимися данными), а именно:
– примерно через 4 часа после третьего введения, если препарат вводится п/к 2 раза в сутки;
– примерно через 4 часа после второго введения, если препарат вводится п/к 1 раз в сутки.
Повторное определение анти-Ха факторной активности для измерения концентрации гепарина в крови, например каждые 2 или 3 дня) следует рассматривать в каждом отдельном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа и предполагаемого изменения дозировки НМГ.
Для каждого НМГ и для каждого терапевтического режима генерируемая анти-Ха факторная активность различна.
Согласно имеющимся данным, средняя анти-Ха факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая через 4 часа после введения надропарина в дозе:
– 83 МЕ/кг на одну инъекцию 2 раза в сутки, составляла 1.01 ± 0.18 МЕ;
– 166 МЕ/кг на одну инъекцию 1 раз в сутки, составляла 1.34 ± 0.15 МЕ.
Эти средние значения наблюдались в ходе клинических испытаний по определению анти-Ха факторной активности, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ. При отсутствии установленной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основании этих данных не является целесообразным.
Проведение спинальной/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ
При применении НМГ, а также других антикоагулянтов, при проведении спинальной или эпидуральной анестезии отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, ведущей к длительному или стойкому параличу.
Риск возникновения инстраспинальной гематомы выше при длительном использовании эпидурального катетера, а также при совместном применении препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты и другие антикоагулянты. Кроме того, риск также увеличивается при повторном или неудачном проведении люмбальной пункции.
Поэтому вопрос о комбинированном применении спинальной/эпидуральной анестезии и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после тщательной оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:
– у пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
– у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.
Если необходимо предоперационное лечение НМГ (в случае длительной иммобилизации или травмы) и преимущества спинальной или эпидуральной анестезии либо люмбальной пункции соотнесены с риском, следует соблюдать интервал между последней инъекцией надропарина и применением анестезии или введением или извлечением катетера – не менее 12 часов (для профилактических доз) или 24 часов (для терапевтических доз), с учетом особенностей конкретного препарата и конкретного пациента.
Для пациентов с почечной недостаточностью этот интервал необходимо увеличить.
Почти во всех случаях применение НМГ в профилактических дозах может быть начато по истечении 6-8 часов после применения спинальной/эпидуральной анестезии или извлечения катетера при условии осуществления контроля неврологического статуса.
Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.
Далее необходимо осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью своевременного выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, например, боли в спине, нарушения чувствительности или двигательных нарушений (онемения и слабость нижних конечностей), нарушений в работе кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении неврологических нарушений требуется оказать пациенту неотложную помощь.
Медицинский персонал должен быть обучен выявлению перечисленных признаков и симптомов. Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщить лечащему врачу о возникновении указанных признаков или симптомов неврологических нарушений.
При подозрении на интраспинальную гематому следует незамедлительно провести диагностику и начать лечение, в том числе принять меры по снижению давления на спинной мозг.
При возникновении очевидного или значительного кровотечения, обнаруженного во время установки катетера, перед началом или возобновлением терапии гепарином необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (а именно, НПВП или аспирином).
Ситуации, представляющие риск
Ввиду повышенного риска кровотечений необходимо особенно тщательное наблюдение за состоянием пациента при применении надропарина в следующих случаях:
– при печеночной недостаточности;
– при тяжелой артериальной гипертензии;
– при наличии в анамнезе язв желудочно-кишечного тракта или иных органических поражений, обуславливающих вероятность кровотечений;
– при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;
– в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
– при гиперкалиемии;
– возможность выполнения люмбальной пункции следует обсуждать с учетом риска интраспинального кровотечения, проведение этой процедуры, если возможно, следует отложить.
Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов, имеющих факторы риска гиперкалиемии (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, метаболический ацидоз или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию, такие как ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента) и НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим. В случае продолжительного лечения, у пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.
Применение салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и антиагрегантов
При профилактике или лечении венозной тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови во время гемодиализа, не рекомендуется одновременное применение аспирина, других салицилатов, НПВП или антиагрегантов, поскольку это может увеличить риск развития кровотечений. Когда данной комбинации избежать невозможно, необходимо установить тщательный клинический и лабораторный мониторинг состояния пациента.
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q, надропарин назначали совместно с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами)».
Некроз кожи
Отмечались очень редкие случаи некроза кожи при применении надропарина, этим реакциям предшествовали инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура, с сопутствующими общими симптомами или без них. В таких случаях лечение Надропарином кальция должно быть немедленно прекращено.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Ввиду отсутствия данных, применение НМГ у детей не рекомендуется.
Применение во время беременности или лактации
Беременность
Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.
Профилактическое применение в I триместре беременности и терапевтическое применение
Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения надропарина в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.
Применение для профилактики тромбозов во II и III триместрах беременности
При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять надропарин в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.
При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановить профилактическое применение гепарина не менее чем за 12 часов до анестезии.
Кормление грудью
В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина в грудное молоко, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим допустимо применение надропарина в период грудного вскармливания.
Фертильность
Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Нет данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
