Нинларо® капсулы 4 мг

Одна капсула дозировкой 2,3 мг содержит активное вещество – иксазомиба цитрат 3,29 мг, соответствует иксазомибу 2,3 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), чернила черные 10А21 следовые количества. Одна капсула дозировкой 3 мг содержит активное вещество – иксазомиба цитрат 4,3 мг, соответствует иксазомибу 3 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), чернила черные 10А21 следовые количества. Одна капсула дозировкой 4 мг содержит активное вещество – иксазомиба цитрат 5,7 мг, соответствует иксазомибу 4 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), чернила черные 10А21 следовые количества. 1 Чернила черные 10А2 содержат: шеллак, пропиленгликоль, калия гидроксид, крепкий раствор аммиака, железа оксид черный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Дозировка 2.3 мг: твердые желатиновые капсулы №4, корпус капсулы светло-розового цвета, крышечка капсулы светло-розового цвета, с надписями “Takeda” на крышечке капсулы и “2.3 mg” на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами. Дозировка 3 мг: твердые желатиновые капсулы №4, корпус капсулы светло-серого цвета, крышечка капсулы светло-серого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «3 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами; Дозировка 4 мг: твердые желатиновые капсулы №3, корпус капсулы светло-оранжевого цвета, крышечка капсулы светло-оранжевого цвета, с надписями «Takeda» на крышечке капсулы и «4 mg» на корпусе капсулы, нанесенными черными чернилами. Содержимое капсул – порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Препарат Нинларо® показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получавших ранее не менее одного курса предшествующей терапии.

Механизм действия Иксазомиба цитрат, неактивная форма лекарственного препарата, является веществом, которое быстро гидролизуется в физиологических условиях в свою биологически активную форму, иксазомиб. Иксазомиб является пероральным, высокоселективным и обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и ингибирует химотрипсинподобную активность бета-5 субъединицы протеасомы 20S. Иксазомиб вызывал апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб демонстрировал in vitro цитотоксичность в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с рецидивом после нескольких предшествующих терапий, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида показала синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы. В условиях in vitro иксазомиб воздействовал на типы клеток, обнаруженных в микросреде костного мозга, в т.ч. эндотелиальные клетки сосудов, остеокласты и остеобласты. Кардиоэлектрофизиология Иксазомиб не удлинял интервал QT в рамках клинически значимого воздействия на основе результатов фармакокинетического и фармакодинамического анализа данных о 245 пациентах. При дозе 4 мг среднее изменение, по сравнению с исходным состоянием интервала QT с корректировкой Фридериция, составило 0,07 мсек (90 % ДИ; -0,22, 0,36) согласно анализу, основанному на модели. Не наблюдалось видимой зависимости между концентрацией иксазомиба и интервалом RR, что предполагает отсутствие клинически значимого действия иксазомиба на ритм сердца. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность иксазомиба совместно с леналидомидом и дексаметазоном была проанализирована в ходе международного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого, мультицентрового исследования по доказательству более высокой эффективности 3 фазы (C16010) у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, которые уже получили не менее одного курса химиотерапии. Всего 722 пациента (популяция больных, включённых в испытание - ITT-популяция) были распределены по группам случайным образом в соотношении 1:1 для проведения курса лечения в виде комбинации иксазомиба, леналидомида и дексаметазона (N = 360; схема лечения с иксазомибом) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (N = 362; схема лечения с плацебо) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У пациентов, включенных в исследование, наблюдалась рефрактерная множественная миелома, в т.ч. первичная рефрактерная, миелома, которая рецидивировала после предшествующей терапии или рецидивировала и была рефрактерной к любой предшествовавшей терапии. В исследовании могли принять участие пациенты, у которых изменились схемы лечения до прогрессирования заболевания, а также те, у кого наблюдались контролируемые сердечно-сосудистые заболевания. Из исследования 3 фазы исключались пациенты, которые были невосприимчивыми к леналидомиду или ингибиторам протеасом, и пациенты, которые получили более трех предшествующих курсов терапии. Согласно целям данного испытания рефрактерное заболевание было определено как прогрессирование заболевания при лечении или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после приема последней дозы леналидомида или ингибитора протеасом. Так как данные по этим пациентам ограничены, рекомендуется внимательная оценка соотношения пользы и риска перед началом применения схемы лечения с иксазомибом. Всем пациентам обеих групп лечения была рекомендована тромбопрофилактика согласно инструкции по медицинскому применению леналидомида. Комплексная терапия такими лекарственными препаратами как противорвотные, противовирусные и антигистаминные назначалась пациентам на усмотрение врача в качестве профилактики и/или лечения симптомов. Пациенты принимали иксазомиб 4 мг или плацебо в 1, 8 и 15 дни совместно с леналидомидом (25 мг) в дни с 1 по 21 и с дексаметазоном (40 мг) в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты с почечной недостаточностью получили начальную дозу леналидомида согласно его инструкции по медицинскому применению. Курс лечения продолжался до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В двух исследовательских схемах лечения исходные демографические данные и характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы. Средний возраст составил 66 лет, возрастной диапазон 38 - 91 год; 58 % пациентов были старше 65 лет. Пятьдесят семь процентов пациентов были мужского пола. Восемьдесят пять процентов популяции были представителями белой расы, 9 % – азиатской расы и 2 % – чернокожими. Общее состояние онкологического больного по шкале ECOG у девяноста трех процентов пациентов составляло 0 - 1, и согласно Международной системе стадирования (ISS, international system of staging) 12 % пациентов в начале исследования имели заболевание 3ей стадии (N = 90). У двадцати пяти процентов пациентов клиренс креатинина составлял < 60 мл/мин. У двадцати трех процентов пациентов наблюдалась болезнь легких цепей, и у 12 % пациентов наблюдалась измеряемая болезнь только при определении свободных легких цепей. У девятнадцати процентов наблюдались цитогенетические аномалии высокого риска (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N = 137), 10 % имели del(17) (N = 69) и 34 % имели амплификацию 1q (1q21) (N = 247). Пациенты получили от одного до трех предшествующих курсов терапии (в среднем 1), в т.ч. предшествующий курс лечения бортезомибом (69 %), карфилзомибом (< 1 %), талидомидом (45 %), леналидомидом (12 %), мелфаланом (81 %). Пятидесяти семи процентам пациентов ранее была проведена трансплантация стволовых клеток. Семьдесят семь процентов пациентов имели рецидив после предшествующего лечения и 11 % были рефрактерны к предшествующему лечению. У 6 % пациентов наблюдалась первичная резистентность, определяемая как стабилизация заболевания (как лучшая ответная реакция) или прогрессирование заболевания при всех предшествующих курсах терапии. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) согласно единым критериям ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG - International Myeloma Working Group) 2011 года согласно оценке независимого наблюдательного комитета (IRC - independent review committee) на основе результатов центральной лаборатории. Эффективность лечения оценивалась каждые 4 недели до прогрессирования заболевания. При первичном анализе (медиана наблюдения 14,7 месяцев, и медиана циклов 13), ВБПЗ статистически значимо отличалась между группами лечения. Обобщенные результаты ВБПЗ приведены в Таблице 4 и на Рис. 1. Улучшения в ВБПЗ при схеме лечения с иксазомибом были подтверждены улучшениями в суммарной эффективности терапии. Таблица 4. Результаты ВБПЗ и эффективности лечения пациентов с множественной миеломой, получивших курс лечения иксазомиба или плацебо совместно с леналидомидом и дексаметазоном (ITT-популяция, первичный анализ) иксазомиб+леналидомид и дексаметаззон (N = 360) — Плацебо+леналидомид и дексаметаззон (N = 362) Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) Случаи ВБПЗ, n (%) — 129 (36) — 157 (43) Медиана (месяцы) — 20,6 — 14,7 Значение р* — 0,012 Соотношение рисков† (95% ДИ) — 0,74 (0,59; 0,94) Общая частота ответа‡, n (%) — 282 (78,3) — 259 (71,5) Категория ответа, n (%) Полный ответ — 42 (11,7) — 24 (6,6) Очень хороший частичный ответ — 131 (36,4) — 117 (32,3) Частичный ответ — 109 (30,3) — 118 (32,6) Время до наступления ответа, месяцы Медиана — 1,1 — 1,9 Продолжительность ответа§, месяцы Медиана — 20,5 — 15,0 * Значение р основано на стратифицированном лог-ранговом критерии. † Соотношение рисков основано на стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса. Соотношение рисков меньше чем 1 указывает на превосходство схемы с иксазомибом. ‡ Общая частота ответа = Полный ответ + Очень хороший частичный ответ + Частичный ответ § На основе ответивших на терапию в популяции, подлежащей оценке по восприимчивости к лечению. Рис. 1. График Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования заболевания у ITT-популяции ( первичный анализ) Второй неинференциальный анализ ВБПЗ был проведен с медианой наблюдения 23 месяца. При этом анализе, расчетная медиана ВБПЗ у ITT-популяции составила 20 месяцев при схеме лечения с иксазомибом и 15,9 месяцев при схеме лечения с плацебо (ОР(отношения рисков)=0,82[95% ДИ(доверительный интервал) (0,67; 1,0)]). Для пациентов с одной предшествующей терапией медиана ВБПЗ составила 18,7 месяца в режиме иксазомиба и 17,6 месяца в режиме плацебо (ОР = 0,99). Для пациентов с 2 или 3 предшествующими курсами лечения ВБП составила 22,0 месяца при лечении иксазомибом и 13,0 месяцев при лечении плацебо (ОР = 0,62). При окончательном анализе ОВ при медиане продолжительности наблюдения около 85 месяцев медиана ОВ в популяции ITT составила 53,6 месяца для пациентов, получавших иксазомиб, и 51,6 месяца для пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,94 [95% ДИ : 0,78, 1,13; р=0,495]). Для пациентов с одной предшествующей терапией медиана ОВ составила 54,3 месяца в режиме иксазомиба и 58,3 месяца в режиме плацебо (ОР = 1,02 [95% ДИ: 0,80, 1,29]). Для пациентов с 2 или 3 предшествующими курсами лечения медиана ОВ составила 53,0 месяца в режиме иксазомиба и 43,0 месяца в режиме плацебо (ОР = 0,85 [95% ДИ: 0,64, 1,11]). Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы было проведено в Китае (N = 115) с аналогичным дизайном исследования и критериями отбора. Многие из пациентов, включенных в исследование, имели при первоначальном диагнозе распространенное заболевание со стадией III по Durie-Salmon (69 %), получали, по меньшей мере, 2 предшествующие линии терапии (60 %) и были рефрактерными к талидомиду (63 %). При первичном анализе (медиана наблюдения 8 месяцев и медиана 6 циклов) медиана ВБПЗ составляла 6,7 месяца при схеме лечения с иксазомибом и 4 месяца при схеме лечения с плацебо (p = 0,035, ОР = 0,60). При окончательном анализе ОВ (общая выживаемость) при медиане наблюдения 19,8 месяцев ОВ была лучше у пациентов, получавших лечение с использованием иксазомиба, по сравнению со схемой лечения с использованием плацебо [p = 0,0014, ОР = 0,42, 95 % ДИ: (0,242; 0,726)]. Так как множественная миелома является гетерогенным заболеванием, благоприятный эффект может быть разным в подгруппах данного исследования 3 фазы (С16010) (см. Рис. 2). Рис. 2. Форест-диаграмма выживаемости без прогрессирования заболевания в подгруппах НО – не определено. В исследовании 3 фазы (С16010) у 10 пациентов (по 5 в каждой группе схемы лечения) в начале испытания наблюдалась тяжелая степень почечной недостаточности. Из 5 пациентов при схеме лечения с иксазомибом у одного пациента наблюдался подтвержденный частичный ответ и у 3 пациентов наблюдалась подтвержденная стабилизация заболевания (однако, у 2 из них наблюдался неподтвержденный частичный ответ и у 1 неподтвержденный очень хороший частичный ответ). Из 5 пациентов при схеме лечения с плацебо у 2 наблюдался очень хороший частичный ответ. Качество жизни, определяемое при помощи методов оценки общего здоровья (опросник QLQ-C30 и MY-20 Европейской организации по исследованию и лечению онкологических заболеваний (EORTC)), поддерживалось в течение лечения и было сходным в данном исследовании 3 фазы при обеих схемах лечения (С16010).

Лечение должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы. Режим дозирования Рекомендуемые начальные дозы Нинларо® составляют 4 мг один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения. Схема применения иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном 28-дневный цикл (4-недельный цикл) 1 неделя — 2 неделя — 3 неделя — 4 неделя 1 день — 2-7 дни — 8 день — 9-14 дни — 15 день — 16-21 дни — 22 день — 23-28 дни Иксазомиб — V — V — V Леналидомид — V — V еже-дневно — V — V еже-дневно — V — V еже-дневно Дексаметазон — V — V — V — V V - прием лекарственного препарата Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению. Перед началом нового цикла терапии: • Абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1 000 /мм3 • Количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75 000 /мм3 • Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Лечение иксазомибом в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном продолжительностью более 24 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке риска и пользы, так как данные о переносимости и токсичности при применении лекарственного средства продолжительностью более 24 циклов ограничены. Указания при пропуске дозы В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо® следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥ 72 часов. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 часа перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы. В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы. Указания по изменению дозы Последовательность уменьшения дозы Нинларо® представлена в таблице 1. Табл. 1. Снижение дозы Нинларо® вследствие нежелательных реакций Рекомендуемая начальная доза* — Первое уменьшение дозы до — Второе уменьшение дозы до — Отмена препарата 4 мг — 3 мг — 2,3 мг * Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа. Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы для иксазомиба и леналидомида в случае перекрывающихся профилей токсичности при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи. В случае перекрывающихся профилей токсичности первым этапом по изменению дозы является отмена/снижение дозы леналидомида. Следует обратиться к общей характеристике лекарственного препарата Нинларо® и инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется коррекция дозы икзасомиба и снижение дозы леналидомида. Сопутствующая терапия Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих иксазомиб, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса. Профилактика тромбоза рекомендована пациентам, получающим лечение иксазомибом совместно с леналидомидом и дексаметазоном, и она должна быть основана на оценке основных рисков и клинического состояния пациента. В отношении иного сопутствующего лечения, которое может потребоваться, необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона. Метод и путь введения Нинларо® предназначен для приема внутрь. Нинларо® следует принимать приблизительно в одно и то же время в 1, 8 и 15 дни каждого цикла лечения за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать. Иксазомиб является цитотоксическим. Капсулу необходимо вынимать из упаковки непосредственно перед приемом. Не следует открывать или разрушать капсулы. Необходимо избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае вскрытия капсулы необходимо избегать образования пыли в воздухе во время уборки. При контакте тщательно смыть водой с мылом. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ Так как Нинларо® применяется совместно с леналидомидом и дексаметазоном, для получения дополнительной информации о противопоказаниях необходимо обратиться к их инструкциям по медицинскому применению.

Нежелательные реакции при применении Нинларо® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени) Нежелательные реакции (все степени тяжести) Очень часто: - инфекция верхних дыхательных путей - бронхит - тромбоцитопения - нейтропения - периферические нейропатии - диарея - запор - тошнота - рвота - сыпь - боль в спине - артралгия - периферический отек - пирексия Часто: - опоясывающий герпес Редко: - тромботическая микроангиопатия - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - анафилактическая реакция - ангионевротический отек - синдром лизиса опухоли - синдром задней обратимой энцефалопатии - поперечный миелит - синдром Стивенса-Джонсона - острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз - токсический эпидермальный некролиз Нежелательные реакции 3 степени тяжести Очень часто: - тромбоцитопения - нейтропения Часто: - инфекция верхних дыхательных путей - бронхит - опоясывающий герпес - периферические нейропатии - диарея - тошнота - сыпь - артралгия - периферический отек Нечасто: - запор - рвота - боль в спине - пирексия Редко: - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - ангионевротический отек - синдром лизиса опухоли - синдром задней обратимой энцефалопатии - поперечный миелит - синдром Стивенса-Джонсона - острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз Очень редко: - анафилактическая реакция Нежелательные реакции 4 степени тяжести Часто: - тромбоцитопения - нейтропения Редко: - тромботическая микроангиопатия - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - синдром лизиса опухоли - синдром задней обратимой энцефалопатии - токсический эпидермальный некролиз Очень редко: - анафилактическая реакция При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о передозировке у пациентов, принимавших Нинларо®. Симптомы передозировки обычно соответствуют известным рискам препарата Нинларо® (см. раздел «Нежелательные реакции). Передозировка 12 мг (принятая за один раз) привела к таким серьезным побочным явлениям, как сильная тошнота, аспирационная пневмония, полиорганная недостаточность и смерть. Специфического антидота для применения при передозировке иксазомиба не существует. В случае передозировки необходимо внимательно следить за появлением нежелательных реакций у пациента и осуществлять соответствующую симптоматическую терапию. Иксазомиб не выводится во время диализа. Наиболее часто передозировка встречается у пациентов, впервые принимающих Нинларо®. Важность тщательного соблюдения всех инструкций по дозировке следует обсудить с пациентами, начинающими лечение. Проинструктируйте пациентов о необходимости принимать только рекомендованную назначенную дозу, так как передозировка может привести к смерти. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность применения препарата Нинларо® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов старше 65 лет отсутствует. Пациенты с почечной недостаточностью Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Иксазомиб не подвергается диализу и поэтому может применяться независимо от времени его проведения. Относительно рекомендаций по применению у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида. Пациенты с печеночной недостаточностью Отсутствует необходимость в коррекции дозы Нинларо® у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (далее - ВГН) и аспартатаминотрансфераза (далее - АСТ) > ВГН или общий билирубин > 1-1,5 х ВГН и любой уровень АСТ). Сниженная доза 3 мг рекомендуется пациентам со средней (общий билирубин > 1,53 х ВГН) или тяжелой (общий билирубин > 3 х ВГН) степенью печеночной недостаточности.

Тромбоцитопения Имеются сообщения о развитии тромбоцитопении при применении иксазомиба, с минимальным числом тромбоцитов, как правило, между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. Во время лечения иксазомибом количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в месяц. Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению леналидомида. Тромбоцитопения корригируется путем модификации дозы и переливанием тромбоцитарной массы согласно стандартным клиническим рекомендациям. Желудочно-кишечная токсичность При применении иксазомиба сообщалось о развитии диареи, запора, тошноты и рвоты, которые в редких случаях требовали применения противодиарейных и противорвотных средств, а также поддерживающей терапии. Необходимо корректировать дозу лекарственного средства при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести. В случае развития тяжелых желудочно-кишечных реакций рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия. Периферическая нейропатия Имеются сообщения о развитии периферической нейропатии при применении иксазомиба. Следует проверять пациентов на наличие симптомов периферической нейропатии. Пациентам, у которых появились симптомы периферической нейропатии или ухудшилось течение уже имеющейся периферической нейропатии, может потребоваться модификация дозы. Периферический отек Сообщалось о развитии периферических отеков при применении иксазомиба. Следует оценить первопричины и назначить, при необходимости, поддерживающее лечение. При симптомах степени 3 или 4 корректировать дозу дексаметазона согласно его инструкции по медицинскому применению или дозу иксазомиба. Кожные реакции Сообщалось о развитии сыпи при применении иксазомиба. В случае развития сыпи 2 степени тяжести или выше данная реакция купируется путем назначения поддерживающей терапии или модификации дозы. В связи с лечением иксазомибом также редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCARs), включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивенса Джонсона (ССД), которые могут быть опасными для жизни или фатальными (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, иксазомиб следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как ССД или ТЭН, при применении иксазомиба, лечение иксазомибом не следует возобновлять у этого пациента в любое время. Тромботическая микроангиопатия Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), у пациентов, получавших иксазомиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Следует контролировать признаки и симптомы ТМА. Если есть подозрение на диагноз, необходимо прекратить прием иксазомиба и обследовать пациента на предмет возможной ТМА. Если диагноз ТМА исключен, прием иксазомиба можно возобновить. Безопасность возобновления терапии иксазомибом у пациентов, ранее перенесших ТМА, неизвестна. Гепатотоксичность Сообщалось о редких случаях развития лекарственного поражения печени, гепатоцеллюлярного повреждения, жировой дистрофии печени, холестатического гепатита и гепатотоксичности у пациентов, получавших иксазомиб. Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и скорректировать дозу при развитии симптомов 3 или 4 степени тяжести. Беременность Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период применения иксазомиба. Если иксазомиб применяется в период беременности или беременность наступает во время его применения, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать методы эффективной контрацепции в период лечения иксазомибом и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Синдром задней обратимой энцефалопатии Имеются сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (далее - ЗОЭ) при применении иксазомиба. Синдром ЗОЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, при котором могут наблюдаться судороги, гипертензия, головная боль, нарушение сознания и нарушение зрения. Для подтверждения диагноза проводится томография головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (далее - МРТ). Необходимо отменить схему лечения с иксазомибом при развитии синдрома ЗОЭ. Мощные индукторы изофермента CYP3A Мощные индукторы могут снизить эффективность иксазомиба, по этой причине следует избегать совместного применения таких сильных индукторов изофермента CYP3A, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой (Hypericum perforatum) (см. разделы 4.5 и 5.2). При отсутствии альтернативы комбинированного применения с мощными индукторами изофермента CYP3A, следует осуществлять тщательный мониторинг эффективности контроля заболевания. Специальные предупреждения Женщины репродуктивного возраста (контрацепция у мужчин и женщин) Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него. Поскольку Нинларо® применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Иксазомиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. В клинических исследованиях наблюдалась усталость и головокружение. Если пациенты испытывают какие-либо из этих симптомов, управлять транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.

Иксазомиб не рекомендован во время беременности, так как он может оказать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. По этой причине женщины должны избегать наступления беременности в период лечения иксазомибом. Данные о применении иксазомиба у беременных женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли иксазомиб и его метаболиты в грудное молоко. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание, так как риск для новорожденных/ младенцев не может быть исключен. Так как иксазомиб принимается совместно с леналидомидом, грудное вскармливание должно быть прекращено из-за применения леналидомида. Фертильность Испытания фертильности с иксазомибом не проводились.

Ингибиторы изоферментов CYP Комплексное применение иксазомиба с кларитромицином, сильным ингибитором изофермента CYP3A, не приводит к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Показатель Cmax (максимальная концентрация) иксазомиба снизился на 4 % и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») увеличилась на 11 %. Таким образом, коррекция дозы не требуется при комплексной терапии иксазомибом с сильными ингибиторами изофермента CYP3A. На основе результатов анализа фармакокинетики в популяции комплексное применение иксазомиба с сильными ингибиторами изоферманта CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению в системном воздействии иксазомиба. Таким образом, коррекция дозы иксазомиба не требуется при совместном назначении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A2. Индукторы изофермента CYP Комплексная терапия иксазомиба с рифампицином снизила Сmax иксазомиба на 54 % и AUC на 74 %. Таким образом, комплексная терапия с применением сильных индукторов изофермента CYP3A с иксазомибом не рекомендуется (см. раздел 4.4). Влияние иксазомиба на другие лекарственные средства Иксазомиб не является обратимым или зависящим от времени ингибитором изофермента CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5. Иксазомиб не индуцировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или соответствующие иммунореактивные белковые уровни. Не ожидается, что иксазомиб будет вызывать лекарственные взаимодействия через ингибирование или индуцирование изоферментов CYP. Взаимодействия, связанные с переносчиком гликопротеина-Р Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 (белок множественной резистентности и выведения токсинов) или MATE2-K. При применении иксазомиба не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками. Пероральные контрацептивы При одновременном применении иксазомиба с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке непосредственно до приема каждой капсулы.