Нусинерсен раствор 2,4 мг/мл

Один мл раствора содержит активное вещество - нусинерсен (в виде натриевой соли) 2.4 мг, вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, динатрия гидрофосфат безводный, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорида дигидрат, магния хлорида гексагидрат, 1 М раствор натрия гидроксида, 1 М раствор хлороводородной кислоты, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, бесцветный раствор, свободный от нерастворенных частиц.

Препарат Нусинерсен показан для лечения спинальной мышечной атрофии 5q у взрослых и детей. Перечень, сведений необходимых до начала применения

Код AТХ M09AX07 Механизм действия Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), предназначенный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5q. Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron 1), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN отвечает также ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Тяжесть СМА зависит от возраста дебюта заболевание и количества копий гена SMN2. Нусинесен увеличивает долю транскриптов информационной мРНК с включением экзона 7 гена выживаемости мотонейронов 2 (SMN2), связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (Intronic splice silencing site - ISS-N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК гена SMN2; следовательно, при выработке мРНК гена SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с симптомами СМА Манифестация в младенческом возрасте Для оценки влияния нусинерсена на двигательную функцию и выживаемость было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, проведенное с участием 121 пациента младенческого возраста (≤ 7 месяцев на момент введения первой дозы) с симптомами и диагностированной СМА (симптомы начали проявляться в возрасте до 6 месяцев). При рандомизации, пациентов распределили в соотношении 2:1 для введения нусинерсена (в соответствии с утвержденной схемой применения) или плацебо. Продолжительность лечения составила от 6 до 442 дней. Медианный возраст начала клинических признаков и симптомов СМА составил 6,5 недель для пациентов, получавших нусинерсен, и 8 недель для пациентов, получавших плацебо. У 99% пациентов было 2 копии гена SMN2, и поэтому считались наиболее склонными к развитию СМА I типа. На основании имеющихся данных считалось, что у пациентов наиболее высока вероятность развития СМА I типа. Средний возраст на момент введения первой дозы составил 164,5 дня пациентов, получавших лечение, и 205 дней для пациентов, получавших плацебо. При проведении контролируемого исследования характеристики заболевания в исходном состоянии (клиническая картина заболевания на момент включения в исследование) были по большей части аналогичны как у пациентов, принимавших нусинерсен, так и у пациентов контрольной группы, принимавших плацебо, за исключением того факта, что у пациентов, принимавших нусинерсен, в исходном состоянии наблюдался более высокий процент пациентов с парадоксальным дыханием (89 % по сравнению с 66 %), симптомами пневмонии или других заболеваний органов дыхания (35 % по сравнению с 22 %), проблемами с глотанием или кормлением (51 % по сравнению с 29 %) и потребностями в использовании аппаратов для поддержки дыхания (26 % по сравнению с 15 %) в сравнении с пациентами контрольной группы, принимавшими плацебо. Результаты заключительного анализа показали, что улучшения (достижения контрольных показателей моторного развития) наблюдались у статистически значимо большего процента пациентов, получавших нусинерсен (51 %), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (0%) (p <0,0001). Время до смерти или постоянного подключения к аппарату вентиляции легких (вентиляция ≥16 часов/ сутки непрерывно в течение >21 дня при отсутствии острого обратимого явления или трахеостомии) оценивались как первичная конечная точка. Статистически значимое влияние на бессобытийную выживаемость, общую выживаемость, долю пациентов, достигших контрольных показателей моторного развития, и процент пациентов, у которых было отмечено улучшение, как минимум, на 4 пункта по шкале CHOP INTEND (тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорождённых) по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось у пациентов, получавших нусинерсен, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В ходе анализа эффективности 18 пациентам (25%) в группе нусинерсена и 12 пациентам, получавшим плацебо, требовалась постоянная вентиляция легких. Из них 6 (33%) пациентов в группе нусинерсена и 0 (0%) пациентов в контрольной группе соответствовали установленным в протоколе критериям, касающимся контрольных показателей моторного развития. Чтобы обеспечить долгосрочное наблюдение за этими пациентами, 89 пациентов были включены в открытое дополнительное исследование для пациентов с СМА, которые ранее участвовали в других клинических исследованиях нусинерсена. В ходе данного исследования все пациенты получали нусинерсен; на момент проведения промежуточного анализа продолжительность лечения составляла от 65 до 592 дней (в среднем 289 дней). Улучшения в двигательной функции наблюдались у пациентов, продолжавших получать нусинерсен, а также у тех, кто начал принимать нусинерсен в данном исследовании. При этом наибольшие улучшения наблюдались у пациентов, начавших терапию нусинерсеном ранее. Полученные результаты были подтверждены результатами открытого исследования фазы 2, проведенным у пациентов с симптомами СМА. Считалось, что у пациентов в этом исследовании наиболее вероятно развитие СМА I типа. Средний возраст на момент введения первой дозы составлял 162 дня. Первичной конечной точкой было улучшение по одной или нескольким категориям контрольных показателей моторного развития. В ходе исследования двенадцать из 20 пациентов (60%) достигли первичной конечной точки: у них наблюдалось улучшение среднего показателя моторного развития. Улучшение среднего балла по шкале CHOP INTEND наблюдалось, начиная с момента начала исследования (исходный уровень) до 1072 дня. В целом, 11 из 20 пациентов (55%) достигли конечной точки увеличения общего балла по шкале CHOP INTEND (≥4 баллов) на момент последнего контрольного визита. На момент последнего контрольного визита 11 (55%) пациентов из 20 зарегистрированных участников были живы и им не требовалась постоянная вентиляция легких. Четырем пациентам требовалась постоянная вентиляция легких, и пять пациентов умерли во время исследования. С поздним началом Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 было проведено с участием 126 пациентов, страдающих СМА с поздним началом (симптомы появились после 6-месячного возраста). Посредством рандомизации пациентов распределили в соотношении 2:1 для введения нусинерсена (3 нагрузочные дозы и поддерживающие дозы каждые 6 месяцев) или плацебо. Продолжительность лечения составила от 324 до 482 дней. Средний возраст при скрининговом визите составлял 3 года, а средний возраст появления клинических признаков и симптомов СМА составлял 11 месяцев. На момент включения в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки двигательных функций Хаммерсмита (HFMSE) у пациентов составлял 21,6, средний показатель по пересмотренному модулю RULM (шкала оценки функциональной активности верхних конечностей) - 19,1. Все пациенты могли самостоятельно сидеть, и ни один из них не мог самостоятельно ходить. Клиническая картина заболевания на момент включения в исследование была схожа у всех пациентов, за исключением дисбаланса в доле пациентов, которые когда-либо достигали способности самостоятельно стоять (13% пациентов в группе нусинерсена и 29% в группе плацебо) или ходить с посторонней помощью (24% пациентов в группе нусинерсена и 33% в группе плацебо). В ходе заключительного анализа было отмечено статистически значимое улучшение показателя HFMSE с начала исследования до 15-го месяца в группе нусинерсена по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. У пациентов, начавших терапию на ранней стадии заболевания, наблюдалось более раннее и значительное улучшение двигательных функций, чем у пациентов, начавших лечение позднее; однако, в обеих группах наблюдались значительные улучшения по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. После завершения рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы 125 пациентов были включены в дополнительное исследование, в котором все пациенты получали нусинерсен. На момент проведения промежуточного анализа продолжительность лечения составляла от 74 до 474 дней (в среднем 250 дней). У большинства пациентов, получавших нусинерсен, отмечалась стабилизация или улучшение двигательных функций, при этом наибольшие улучшения наблюдались у пациентов, начавших лечение на ранних стадиях заболевания. В ходе дополнительного исследования у всех пациентов, начиная с момента включения в исследование до 265-го дня исследования, наблюдалась стабилизация или дополнительные улучшения средних показателей HFMSE. Для пациентов, которые не соответствовали критериям включения и ввиду этого они не включались в предыдущие исследования, было разработано дополнительное клиническое исследование, которое представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 фазы. В данном исследовании приняли участие пациенты с симптомами и диагностированной СМА, начавшейся в младенческом возрасте (≤6 месяцев), и пациенты со СМА с поздним началом, у которых было обнаружено 2 или 3 копии SMN2 (1-ая часть), после которого было проведено дополнительное открытое долгосрочное исследование (2-ая часть). В первой части данного исследования наблюдение за пациентами осуществлялось в среднем в течение 302 дней. На момент раннего прекращения 1-ой части исследования все пациенты, получившие нусинерсен, были живы, однако один пациент в контрольной группе умер на 289 день исследования. Кроме того, ни одному пациенту из группы получающих нусинерсен или контрольной группы, в которой пациенты принимали плацебо, не требовалось постоянное подключение аппарата искусственной вентиляции легких. Из 13 пациентов, у которых симптомы СМА проявились в младенческом возрасте, у 7 из 9 пациентов в группе нусинерсена и у 0 из 4 пациентов в группе плацебо наблюдалось улучшение контрольных показателей моторного развития. При этом улучшение у такого пациента должно было наблюдаться по большему количеству категорий, чем ухудшение. Из 8 пациентов со СМА с поздним началом, у 4 из 5 пациентов в группе нусинерсена и у 2 из 3 в группе плацебо наблюдался такой же терапевтический эффект. Взрослые Имеющиеся данные клинической практики, подтверждают эффективность нусинерсена в достижении стабилизации или улучшения двигательной функции у некоторых взрослых пациентов со СМА типа II и III. К 14 месяцу лечения нусинерсеном количество пациентов с клинически значимым улучшением от исходного уровня по HFMSE (≥ 3 балла) составило 53 из 129 пациентов, количество пациентов с клинически значимым улучшением по шкале RULM (≥ 2 баллов) – 28 из 70 и среди способных ходить 25 из 49 по результатам теста с 6-минутной ходьбой (6MWT) (≥ 30 метров). Данные по безопасности во взрослой популяции соответствуют известному профилю безопасности нусинерсена и сопутствующих осложнений, связанных с развитием основного заболевания, СМА. Пациенты младенческого возраста на предсимптоматической стадии Имеются данные открытого исследования, в котором приняли участие пациенты младенческого возраста, находящиеся на предсимптоматической стадии, которым диагноз СМА был поставлен на основе результатов генетических исследований. Возраст пациентов на момент включения в исследование составил ≤6 месяцев. Считалось, что у пациентов в этом исследовании наиболее вероятно развитие СМА I или II типа. Средний возраст на момент введения первой дозы составлял 22 дня. Промежуточный анализ был проведен, когда срок участия пациентов в исследовании в среднем составлял 27,1 месяца (15,1–35,5 месяцев), а их средний возраст при последнем контрольном визите составлял 26,0 месяцев (14,0-34,3 месяца). На момент проведения промежуточного анализа все 25 пациентов (2 копии гена SMN2: n = 15; 3 копии гена SMN2: n = 10) были живы, и им не требовалась постоянная вентиляция легких. Пациенты достигли контрольных показателей, которые не ожидаются при СМА I или II типа и в большой мере соответствуют нормальному развитию. На момент проведения промежуточного анализа все 25 (100%) пациентов достигли такого этапа моторного развития (по ВОЗ), как способность самостоятельно сидеть, а 22 (88%) пациента смогли ходить с посторонней помощью. 17 из 22 (77%) пациентов, возраст которых выходит за рамки т.н. «окна достижения» (по ВОЗ) (95-й процентиль), достигли этапа самостоятельной ходьбы. На момент проведения последней оценки все пациенты обладали способностью к сосанию и глотанию, при этом 22 (88%) ребенка получили максимальный балл в соответствии с разделом 1 HINE. Оценка пациентов с клиническими проявлениями СМА проводилась с использованием данных по пациентам, которые на момент проведения промежуточного анализа проходили лечение в течение 700 дней (n = 16). В соответствующем протоколе были определены критерии к клиническим проявлениям СМА, которые включали вес ниже пятого перцентиля по ВОЗ (скорректированный по возрасту), снижение на ≥2 перцентиля массы тела по отношению к длине тела/росту, установку желудочного зонда (чрескожно) и/или неспособность достичь ожидаемых по возрасту этапов моторного развития по ВОЗ (сидение без поддержки, стояние с поддержкой, ползание на четвереньках, ходьба с поддержкой, самостоятельное стояние и самостоятельная ходьба). На 700 день у 7 из 11 пациентов (64%) с 2 копиями гена SMN2 и 0 из 5 пациентов (0%) с 3 копиями гена SMN2 было отмечено соответствие установленным протоколом критериям к клиническим проявлениям СМА, однако у этих пациентов также наблюдался набор массы тела и достижение этапов моторного развития по ВОЗ, что не согласовалось со СМА I типа. Фармакодинамические эффекты Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена. Образцы тканей спинного мозга в грудных отделах, полученные при вскрытии младенцев, получавших терапию, содержали более высокие уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 с экзоном 7, по сравнению с младенцами с СМА, не получавшими такую терапию.

Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Нусинерсен составляет 12 мг. Препарат Нусинерсен вводят: • в первый день терапии, день 0; • затем в день 14, день 28 и день 63; • далее один раз каждые 4 месяца. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (≥65) Опыт применения у пожилых пациентов старше 65 лет отсутствует. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью Нусинерсен не изучался у пациентов с нарушением функции печени и почек. Влияние печёночной или почечной недостаточности не удалось полностью оценить в популяционной фармакокинетической модели, учитывая редкость пациентов с клинически значимой печёночной или почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидной корреляции между клиническими биохимическими маркерами печени и почек и межиндивидуальной вариабельностью. При назначении Нусинерсена, пациентам с печёночной или почечной недостаточностью рекомендуется особенно тщательное наблюдение. Метод и путь введения Для интратекального введения путем люмбальной пункции. Введение препарата должны проводить медицинские работники, имеющие опыт выполнения люмбальной пункции. Препарат Нусинерсен вводят путем интратекальной болюсной инъекции в течение 1–3 минут, используя иглу для спинальной анестезии. Инъекцию нельзя выполнять на участках кожи, на которых имеются признаки инфекции или воспаления. Перед введением препарата Нусинерсен рекомендуется извлечь объем спинномозговой жидкости (СМЖ), эквивалентный объему вводимого препарата Нусинерсен. Для введения препарата Нусинерсен может потребоваться седация, если это показано по клиническому состоянию пациента. Для контроля интратекального введения Нусинерсена может использоваться ультразвук (или другой метод визуализации). Следует учитывать метод визуализации, особенно у молодых пациентов и у пациентов с сколиозом. Инструкция по подготовке лекарственного препарата перед применением • Приготовление и введение препарата Нусинерсен должны осуществляться в асептических условиях. • Необходимо визуально оценить состояние раствора до применения. Использовать можно только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых частиц. Использовать внешние фильтры не требуется. • Перед введением флакон следует достать из холодильника и согреть до комнатной температуры без использования внешних источников тепла. • Если флакон не был открыт, и раствор не использовался, флакон может быть помещен обратно в холодильник. После извлечения из холодильника и картонной пачки флакон может храниться при температуре не выше 25 ºС в течение не более 30 часов. • Непосредственно перед применением удаляют пластиковую крышку и вставляют иглу шприца во флакон через центр обжимного колпачка для извлечения соответствующего объема препарата. Раствор разводить не требуется. Если раствор, набранный в шприц, не используется в пределах 6 часов, его следует утилизировать. • Неиспользованный препарат или связанные с ним отходы необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями. Длительность лечения Информация об эффективности длительного лечения для данного лекарственного препарата отсутствует. Необходимость продолжения терапии следует пересматривать регулярно и анализировать на индивидуальной основе в зависимости от клинической картины пациента и ответа на лечение. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы лекарственного препарата Нусинерсен необходимо проконсультироваться с лечащим врачом, чтобы получить инъекцию препарата Нусинерсен как можно скорее. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас есть какие-либо вопросы о том, как вводят препарат Нусинерсен, задайте их своему лечащему врачу.

Гиперчувствительность к нусинерсену или к любому из компонентов этого лекарственного препарата.

Подобно всем лекарственным препаратам, данный препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Нежелательные реакции, связанные с люмбальной пункцией, могут возникать во время или после введения препарата Нусинерсен. Большинство из этих реакций отмечались в течение 72 часов после процедуры. Очень часто • боль в спине • головная боль • рвота Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • тяжелые инфекции, связанные с люмбальной пункцией (например, менингит) • гидроцефалия (накопление избыточного количества жидкости вокруг головного мозга) • неинфекционный менингит (воспаление мембраны вокруг спинного и головного мозга, которое может проявляться в виде скованности в области шеи, головной боли, лихорадки, тошноты и рвоты) • гиперчувствительность (аллергическая или подобная аллергии реакция, включающая отек лица, губ или языка, сыпь или зуд). • арахноидит (воспаление оболочки, окружающей головной и спинной мозг), которое может вызывать боль в пояснице или боль, онемение или слабость в ногах. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Не сообщалось о случаях передозировки, сопровождающихся нежелательными реакциями. В случае передозировки препарата Нусинерсен пациенту или его представителю следует обратиться за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.

Существует риск возникновения нежелательных реакций после люмбальной пункции препарата Нусинерсен, в частности – головная боль, рвота и боль в спине. Также могут возникать сложности при введении препарата данным способом у детей и пациентов со сколиозом (скрученный и искривленный позвоночник). Другие препараты из той же группы, что и препарат Нусинерсен, оказывали воздействие на клетки крови, способствующие ее свертыванию. Перед введением препарата Нусинерсен лечащий врач может принять решение о необходимости проведения анализа на свертываемость крови. Возможно данная процедура будет необходима не перед каждым введением препарата Нусинерсен. Другие препараты, принадлежащие к той же группе лекарственных препаратов что и препарат Нусинерсен, влияют на почки. Перед введением препарата Нусинерсен лечащий врач может принять решение о необходимости проведения анализа мочи, чтобы убедиться в отсутствии нарушения функции почек. Возможно данная процедура будет необходима не перед каждым введением препарата Нусинерсен. Получено незначительное количество сообщений о случаях гидроцефалии (избыточное накопление жидкости в пространствах головного мозга) после введения препарата Нусинерсен. Некоторым пациентам для лечения гидроцефалии был имплантирован вентрикуло-перитонеальный шунт. Если наблюдаются такие изменения как: увеличение размеров головы, снижение сознания, постоянная тошнота, рвота, головные боли или другие симптомы, вызывающие беспокойство, сообщите лечащему врачу для получения своевременного лечения. Преимущества и риски продолжения терапии препаратом Нусинерсен при наличии вентрикуло-перитонеального шунта в настоящее время неизвестны. Сообщите лечащему врачу о всех принимаемых лекарственных препаратах, а также, о тех, которые принимались в прошлом или возможно будут приниматься в будущем. Специальные предупреждения Содержание натрия Содержание натрия составляет менее 1 ммоль (23 мг) на флакон препарата объемом 5 мл, т.е. препарат практически не содержит натрия. Содержание калия Содержание калия составляет менее 1 ммоль (39 мг) на флакон препарата объемом 5 мл, т.е. препарат практически не содержит калия. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нусинерсен не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Данные о применении нусинерсена у женщин во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения нусинерсена во время беременности. Данные о применении нусинерсена у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Решение относительно прекращения грудного вскармливания или прекращения/прерывания терапии нусинерсеном должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Исследования in vitro показали, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного CYP450. Исследования in vitro показывают, что вероятность взаимодействий других лекарственных препаратов с нусинерсеном, обусловленных конкурентным связыванием с белками плазмы, конкуренцией или ингибированием транспортеров, низкая.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в холодильнике при температуре 2 – 8 °C в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте! Допускается хранение в оригинальной упаковке (пачке картонной) при температуре не выше 30 °C в течение не более 14 дней. В случае неиспользования в течение этих 14 дней повторное хранение при температуре 2 - 8 °C не допускается.