Окревус® раствор 920 мг

Один флакон содержит активное вещество - окрелизумаб 920 мг, вспомогательные вещества: гиалуронидаза человеческая рекомбинантная (rHuPH20), α,α-Трегалоза дигидрат, ледяная уксусная кислота, L-метионин, полисорбат 20, натрия ацетат, тригидрат, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-коричневого цвета раствор.

Препарат Окревус® показан для лечения взрослых пациентов с ремиттирующими формами рассеянного склероза (РРС) в активной фазе, подтвержденной клиническими данными или результатами МРТ. Препарат Окревус® показан для лечения взрослых пациентов с ранним первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) с подтвержденным результатами МРТ воспалительным процессом, а также с учетом продолжительности заболевания и степени инвалидизации.

Механизм действия Окрелизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20. CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-B-клетках, зрелых В-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных и плазматических клетках. Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при РС, полностью не установлен; предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ), антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ) и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток. Лекарственная форма окрелизумаба в форме для подкожного введения содержит человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения дисперсии и абсорбции активной субстанции при подкожном введении. Фармакодинамические эффекты Лечение окрелизумабом приводит к быстрому истощению пула CD19+ B-клеток в крови к 14 дню после лечения (первая временная точка оценки) - ожидаемому фармакологическому эффекту. Истощение сохранялось на протяжении всего периода лечения. Для подсчета количества B-клеток используется CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа. В исследованиях III фазы в периодах между введениями каждой дозы внутривенного окрелизумаба у до 5% пациентов наблюдалось восстановление пула В-клеток (> нижней границы нормы (НГН) или до исходного значения) как минимум в одной временной точке. Степень и длительность истощения пула B-клеток в исследованиях при ППРС и РРС были сходными. По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии (фаза II исследования WA21493, N=51) медиана периода восстановления пула В-клеток (возвращение к исходному значению/НГН в зависимости от того, что произошло раньше) составила 72 недели (27-175 недель). У 90% пациентов пул B-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата. Клиническая эффективность и безопасность Лекарственная форма для подкожного введения OCARINA II Исследование CN42097 (OCARINA II), многоцентровое рандомизированное открытое параллельное исследование, проведенное с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности, иммуногенности, радиологических и клинических эффектов лекарственной формы окрелизумаба для подкожного введения у пациентов с РРС или ППРС. Дизайн исследования OCARINA II был разработан для демонстрации не меньшей эффективности терапии окрелизумабом в лекарственной форме для подкожных (п/к) инъекций по сравнению с терапией окрелизумабом в лекарственной форме для внутривенных (в/в) инфузий на основании первичной конечной точки фармакокинетики – площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на протяжении до 12 недель после инъекции/инфузии (AUCw1-12). В общей сложности 236 пациентов с РРС или ППРС (213 пациентов с РРС, 23 пациента с ППРС) были рандомизированы в соотношении 1:1 на терапию п/к или в/в окрелизумабом. Во время контролируемого периода (от Дня 0 до Недели 24) пациенты получили либо 920 мг в виде подкожной инъекции в День 1 исследования, либо 2 внутривенные инфузии по 300 мг в Дни 1 и 14. После контролируемого периода у всех пациентов была возможность в последующем получать п/к инъекции окрелизумаба 920 мг на Неделе 24 и 448 (Дозы 2 и 3, соответственно). Пациенты были исключены из исследования, если ранее они получали лечение анти-CD-20 антителами в течение предыдущих 24 месяцев, включая лечение окрелизумабом. На момент скрининга возраст пациентов составлял 18-65 лет с оценкой состояния по EDSS от 0 до 6.5. Демографические показатели были сходными и хорошо сбалансированными в обеих группах лечения. Средний возраст составил 39.9 лет в группе п/к окрелизумаба и 40.0 лет в группе в/в окрелизумаба. Доля мужчин составляла 34.7% в группе п/к окрелизумаба и 40.7% в группе в/в окрелизумаба. Средняя/медиана продолжительности заболевания с момента постановки диагноза РС составила 5.70/3.10 лет в группе п/к окрелизумаба и 4.78/2.35 лет в группе в/в окрелизумаба. Не меньшая эффективность окрелизумаба после подкожного введения 920 мг окрелизумаба по сравнению с внутривенным введением 600 мг окрелизумаба была продемонстрирована на основании первичной конечной точки фармакокинетики, AUC на протяжении до 12 недель (AUCw1-12) после инъекции (см. раздел 5.2). Лекарственная форма для внутривенного введения Рецидивирующие формы рассеянного склероза (РРС) Эффективность и безопасность окрелизумаба оценивали в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с двойной имитацией и активным контролем (WA21092 и WA21093), с идентичным дизайном, у пациентов с рецидивирующими формами РС (согласно критериям МакДональда 2010) в активной фазе (подтвержденной клиническими данными или результатами МРТ) в течение двух предыдущих лет. Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в Таблице 2. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в двух группах лечения. Пациенты из группы А получали окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев (Доза 1 в виде двух внутривенных инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели, последующие дозы вводили в виде однократной внутривенной инфузии 600 мг). Пациенты из группы B получали интерферон бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю в виде подкожной инъекции. Таблица 2. Дизайн исследования, демографические и исходные характеристики Исследование 1 — Исследование 2 Название исследования — WA21092 (OPERA I) (n=821) — WA21093 (OPERA II) (n=835) Дизайн исследования Популяция исследования — Пациенты с рецидивирующими формами РС Анамнез заболевания на момент скрининга — Как минимум два рецидива в течение предыдущих двух лет или один рецидив в течение прошлого года; оценка по EDSS* от 0 до 5.5 баллов, включительно Длительность исследования — 2 года Группы лечения — Группа А: Окрелизумаб 600 мг Группа В: интерферон бета-1а 44 мкг подкожно (IFN) Исходные характеристики — Окрелизумаб 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окрелизумаб 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Средний возраст (годы) — 37.1 — 36.9 — 37.2 — 37.4 Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование — 18-56 — 18-55 — 18-55 — 18-55 Распределение по полу (% мужчин/% женщин) — 34.1/65.9 — 33.8/66.2 — 35.0/65.0 — 33.0/67.0 Средняя/медиана продолжительности заболевания с момента постановки диагноза (годы) — 3.82/1.53 — 3.71/1.57 — 4.15/2.10 — 4.13/1.84 Пациенты, которые прежде не получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) (%)** — 73.4 — 71.0 — 72.7 — 74.9 Среднее количество рецидивов за последний год — 1.31 — 1.33 — 1.32 — 1.34 Доля пациентов с Т1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на MPT — 42.5 — 38.1 — 39.0 — 41.4 Средняя оценка по EDSS* — 2.82 — 2.71 — 2.73 — 2.79 *Expanded Disability Status Scale (расширенная шкала оценки степени инвалидизации) **Пациенты, которые в течение 2 лет до рандомизации не принимали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). Основные клинические результаты и результаты MPT приведены в Таблице 3 и на Рисунке 1. Результаты данных исследований продемонстрировали, что по сравнению с интерфероном бета-1а (в дозе 44 мкг подкожно) окрелизумаб значительно снижал частоту рецидивов, субклиническую активность заболевания, подтвержденную результатами МРТ, а также прогрессирование заболевания. Таблица 3. Основные клинические и MPT-данные конечных точек в исследованиях WA21092 и WA21093 (РРС) Конечные точки — Исследование 1: WA21092 (OPERA I) — Исследование 2: WA21093 (OPERA II) Окрелизумаб 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окрелизумаб 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Клинические конечные точки Количество рецидивов за год (ARR - Annualised Relapse Rate) (первичная конечная точка)8 — 0.156 — 0.292 — 0.155 — 0.290 Относительное снижение — 46% (p<0.0001) — 47% (p<0.0001) Доля пациентов с 12-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации3 — 9.8% Окрелизумаб vs 15.2% IFN 40% (p=0.0006)7 Снижение риска (объединенный анализ1) Снижение риска (индивидуальный анализ2) — 43 % (p=0.0139)7 — 37 % (p=0.0169)7 Доля пациентов с 24-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации3 — 7.6% Окрелизумаб vs 12.0% IFN 40% (p=0.0025)7 Снижение риска (объединенный анализ1) Снижение риска (индивидуальный анализ2) — 43 % (p=0.0278)7 — 37 % (p=0.0370)7 Доля пациентов с минимальным 12-недельным подтвержденным улучшением инвалидизации4 — 20.7% Окрелизумаб vs 15.6% IFN Относительное увеличение (объединенный анализ1) — 33% (p=0.0194) Относительное увеличение (индивидуальный анализ2) — 61% (p=0.0106) — 14% (p=0.4019) Доля пациентов без рецидивов на 96 неделе2 — 80.4% — 66.7% — 78.9% — 64.3% (p<0.0001) — (p<0.0001) Доля пациентов без признаков активности заболевания (NEDA)5 — 48% — 29% — 48% — 25% Относительное увеличение2 — 64% (p<0.0001) — 89% (p<0.0001) MPT конечные точки Среднее число Т1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием на MPT — 0.016 — 0.286 — 0.021 — 0.416 Относительное снижение — 94% (p<0.0001) — 95% (p<0.0001) Среднее число новых и/или увеличивающихся гиперинтенсивных Т2-очагов на МРТ — 0.323 — 1.413 — 0.325 — 1.904 Относительное снижение — 77% (p<0.0001) — 83% (p<0.0001) Процентное изменение объема мозга с 24 по 96 неделю — -0.572 — -0.741 — -0.638 — -0.750 Относительное снижение потери объема мозга — 22.8% (p=0.0042)6 — 14.9% (p=0.0900) 1 Объединенные проспективные данные из Исследований 1 и 2 2 p-значение не достигло статистической значимости при анализе; не входит в область предварительно заданного многоуровневого критерия 3 Определено как увеличение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем 5.5 балла или меньше, или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла, оценка Каплана-Майера на Неделе 96 4 Определено как уменьшение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем ≥2 и ≤5.5 баллов или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла. Пациенты с исходным уровнем <2 балла не были включены в анализ. 5 NEDA (No Evidence of Disease Activity - отсутствие признаков активности заболевания) определено как отсутствие определенных в протоколе рецидивов, 12-недельного CDP (Confirmed Disability Progression - Подтвержденное Прогрессирование Инвалидизации), а также отсутствие какой-либо активности на МРТ (отсутствие Т1-очагов, накапливающих контраст при проведении МРТ с контрастированием гадолинием, отсутствие новых или увеличившихся Т2-очагов) в течение 96-недельного периода лечения. Эксплоративный результат на основании полной ITT-популяции. 6 p-значение не достигло статистической значимости; тестирование многоуровневого критерия прекращено до достижения конечной точки 7 Лог-ранговый критерий 8 Подтвержденные рецидивы (сопровождающиеся клинически значимыми изменениями согласно оценке по EDSS) Рисунок 1. Кривая Каплана-Майера времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидизации, сохраняющегося как минимум 12 недель с начальным событием неврологического ухудшения, случившегося в период двойного слепого лечения (объединенная ITT-популяция из исследований WA21092 и WA21093)* Объединенный анализ: WA21092 и WA21093 40% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.60 (0.45, 0.81)(p=0.0006)40% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.60 (0.45, 0.81)(p=0.0006)*Предварительно определенный объединенный анализ WA21092 и WA21093 Результаты предварительно определенных объединенных анализов времени до CDP, сохраняющегося как минимум 12 недель (40% снижение риска при лечении окрелизумабом по сравнению с интерфероном бета-1a (p=0.0006)), были в значительной степени сопоставимы с результатами, полученными в течение как минимум 24 недель (40% снижение риска при лечении окрелизумабом по сравнению с интерфероном бета-1а, р=0.0025). В исследования были включены пациенты с активным заболеванием. В их число входили пациенты, ранее не получавшие активное лечение, и пациенты, ранее получавшие лечение с отсутствием адекватного ответа, подтвержденным клиническими данными или результатами МРТ. Результаты анализа популяций пациентов с различными показателями активности заболевания на исходном уровне, включая активное и высокоактивное заболевание, продемонстрировали, что эффективность окрелизумаба относительно показателей ARR и 12-недельного CDP соответствовала таковой в общей популяции. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС) Эффективность и безопасность окрелизумаба также оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим РС (исследование WA25046) на ранней стадии, согласно основным критериям включения, а именно: возраст 18-55 лет включительно; оценка по EDSS на этапе скрининга от 3.0 до 6.5 баллов; продолжительность периода заболевания с момента манифестации РС менее 10 лет у пациентов с оценкой по EDSS на этапе скрининга ≤5.0 баллов или менее 15 лет у пациентов с оценкой по EDSS на этапе скрининга >5.0 баллов. Что касается активности заболевания, проявления, характерные для воспалительной активности, даже при прогрессирующем РС, могут быть связаны с визуализацией (т. е. Т1-очаги, накапливающие контраст при контрастировании гадолинием и/или активные [новые или увеличивающиеся] Т2-очаги). Для подтверждения воспалительной активности у всех пациентов следует основываться на данных МРТ. Пациенты в возрасте старше 55 лет в исследовании не участвовали. Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в Таблице 4. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в двух группах лечения. Результаты МРТ головного мозга продемонстрировали характерные для воспалительной активности признаки в виде T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием, или Т2-очагов. Во время исследования фазы III при ППРС пациенты получали окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев в виде двух инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели в течение всего периода лечения. При проведении инфузий препарата в дозе 600 мг для лечения РРС и 2×300 мг инфузий для лечения ППРС была продемонстрирована сопоставимость фармакокинетического/фармакодинамического профилей. Профили инфузионных реакций были также сопоставимы независимо от режима введения дозы 600 мг (в виде однократной внутривенной инфузии или двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели (см. разделы 4.8 и 5.2)), однако ввиду большего общего количества инфузий при режиме введения 2×300 мг, общее количество инфузионных реакций было выше. Поэтому после введения Дозы 1 рекомендуется введение дозы 600 мг в виде однократной инфузии (см. раздел 4.2) для снижения общего количества инфузий (с сопутствующим применением в профилактических целях метилпреднизолона и антигистаминного препарата) и связанных с ними инфузионных реакций. Таблица 4. Дизайн исследования, демографические и исходные характеристики исследования WA25046 Название исследования — Исследование WA25046 ORATORIO (n=732) Дизайн исследования Популяция исследования — Пациенты с первично-прогрессирующей формой РС Длительность исследования — Управляемое событиями (Минимум 120 недель и 253 подтвержденных случая прогрессирования инвалидизации) (Медиана времени последующего наблюдения: Окрелизумаб 3.0 года, плацебо 2.8 года) Анамнез заболевания на момент скрининга — Возраст 18-55 лет, оценка по EDSS от 3.0 до 6.5.баллов Группы лечения — Группа А: Окрелизумаб 600 мг Группа В: плацебо, рандомизация 2:1 Исходные характеристики — Окрелизумаб 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Средний возраст (годы) — 44.7 — 44.4 Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование — 20-56 — 18-56 Распределение по полу (% мужчин/% женщин) — 51.4/48.6 — 49.2/50.8 Средняя/медиана продолжительности заболевания с момента постановки диагноза ППРС (годы) — 2.9/1.6 — 2.8/1.3 Средняя оценка по EDSS — 4.7 — 4.7 Основные клинические результаты эффективности и результаты эффективности MPT приведены в Таблице 5 и на Рисунке 2. Результаты данного исследования указывают на то, что окрелизумаб значительно замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение скорости ходьбы по сравнению с плацебо. Таблица 5. Основные клинические и MPT конечные точки в исследовании WA25046 (ППРС) Конечные точки — Исследование 3 WA25046 (Oratorio) Окрелизумаб 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Клинические конечные точки Первичная конечная точка эффективности Доля пациентов с 12-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 (первичная конечная точка) — 30.2% — 34.0% Снижение риска — 24% (p=0.0321) Доля пациентов с 24-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 — 28.3% — 32.7% Снижение риска — 25% (p=0.0365) Процентное изменение времени прохождения расстояния 25 футов от исходного уровня до 120 недели — 38.9 — 55.1 Относительное снижение скорости увеличения времени ходьбы — 29.4% (p=0.0404) MPT конечные точки Процентное изменение объема гиперинтенсивных Т2-очагов от исходного уровня до 120 недели — -3.4 — 7.4 (p<0.0001) Процентное изменение объема мозга с 24 по 120 неделю — -0.902 — -1.093 Относительное снижение потери объема мозга — 17.5% (p=0.0206) 1Определено как увеличение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем 5.5 балла или меньше, или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла, оценка Каплана-Майера на Неделе 120 Рисунок 2. Кривая Каплана-Майера времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидизации, сохраняющегося как минимум 12 недель с начальным событием неврологического ухудшения, случившегося в период двойного слепого лечения (ITT-популяция, исследование WA25046)* 24% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321)24% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321) * Все пациенты в данном анализе подвергались последующему наблюдению в течение как минимум 120 недель. Первичный анализ основан на всех произошедших событиях. Предварительно определенный подгрупповой анализ первичной конечной точки указывает на то, что более молодые пациенты или пациенты с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне, получают лучший лечебный эффект, чем пациенты более старшего возраста или пациенты без T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием (≤45 лет: ОР 0.64 [0.45, 0.92], >45 лет: ОР 0.88 [0.62, 1.26]; с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне: ОР 0.65 [0.40-1.06], без T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне: ОР 0.84 [0.62-1.13]). Более того, результаты ретроспективных анализов свидетельствуют о том, что у более молодых пациентов с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне, отмечается больший лечебный эффект (≤45 лет: ОР 0.52 [0.27-1.00]; ≤46 лет [медиана возраста в исследовании WA25046]; ОР 0.48 [0.25-0.92]; <51 года: ОР 0.53 [0.31-0.89]). Ретроспективные анализы проводили в ходе расширенного контролируемого исследования (РКИ), которое включало лечение в двойном слепом режиме и приблизительно 9 месяцев дополнительного контролируемого наблюдения перед переходом к участию в открытом дополнительном исследовании (ОДИ) или до завершения лечения в рамках исследования. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 24 недель с оценкой по EDSS ≥7.0 (24W-CDP с оценкой по EDSS ≥7.0, «время до инвалидной коляски», time to wheelchair) составляла 9.1% в группе плацебо по сравнению с 4.8% в группе окрелизумаба на 144 неделе, что привело к 47% снижению риска по отношению к показателю «время до инвалидной коляски» (ОР 0.53, [0.31, 0.92]) во время РКИ. Поскольку данные результаты носили исследовательский характер и включали данные после расслепления, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Иммуногенность Лекарственная форма для подкожного введения В исследованиях OCARINA I и OCARINA II ни у одного пациента не выявлены антитела к (АТА) к окрелизумабу. Пациенты в исследовании OCARINA II на протяжении исследования проходили обследование на обнаружение АТА на исходном уровне, а также каждые 6 месяцев после терапии. По этой причине преходящее появление АТА в промежутках между этими временными точками могло быть не зарегистрировано. Частота выявления анти-rHuPH20 антител (антител к гиалуронидазе) у пациентов, получавших терапию подкожным окрелизумабом в исследовании OCARINA I составила 2.3% (3/132). В исследовании OCARINA II анти-rHuPH20 антитела не были обнаружены ни у одного пациента. Лекарственная форма для внутривенного введения У пациентов, участвующих в исследованиях при РС (WA21092, WA21093 и WA25046), проводили тестирование на наличие антител к лекарственному препарату в нескольких временных точках (на исходном уровне и каждые 6 месяцев после завершения терапии в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, положительный результат тестирования на наличие антител к лекарственному препарату отмечался у 12 пациентов (~1%), из которых у 2 пациентов положительный результат тестирования отмечался на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения антител к лекарственному препарату на безопасность и эффективность терапии не представляется возможным из-за низкой частоты антител к лекарственному препарату, ассоциированных с окрелизумабом. Иммунизация В рандомизированном открытом исследовании пациентов с РРС (N=102), процент пациентов с положительным ответом на столбнячный анатоксин через 8 недель после вакцинации составил 23.9% в группе окрелизумаба по сравнению с 54.5% в контрольной группе (без лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, за исключением интерферон-бета). Среднее геометрическое значение титров специфических антител к столбнячному анатоксину на 8 неделе составило 3.74 и 9.81 МЕ/мл, соответственно. Положительный ответ на ≥5 серотипов 23-валентного пневмококкового полисахарида через 4 недели после вакцинации составил 71.6% в группе окрелизумаба и 100% в контрольной группе. У пациентов, получавших окрелизумаб, ревакцинация (13-валентным пневмококковым полисахаридом) через 4 недели после вакцинации 23-валентным пневмококковым полисахаридом существенно не усилила ответ на 12 серотипов, общих с 23-валентным пневмококковым полисахаридом. Доля пациентов с серопротективными титрами против пяти штаммов вируса гриппа варьировала в пределах 20.0-60.0% и в пределах 16.7-43.8% до вакцинации и на 4 неделе после вакцинации в пределах 55.6-80.0% у пациентов, получавших лечение в/в окрелизумабом и в пределах 75.0-97.0% в контрольной группе, соответственно. См. разделы 4.4 и 4.5. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований по применению препарата Окревус в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения рассеянного склероза. Информацию о применении препарата у детей см. в разделе 4.2.

Лекарственные препараты, которые Вам назначат перед инъекцией препарата Окревус® Перед тем, как Вы получите инъекцию препарата Окревус®, Вы получите другие препараты для предотвращения или уменьшения побочных эффектов, таких как инъекционные реакции (для информации об инъекционных реакциях см. «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»). Перед каждой инъекцией Вам будут назначены кортикостероид и антигистаминный препарат, а также Вам могут быть назначены препараты от повышения температуры тела. Режим дозирования Вам будут вводить дозу 920 мг каждые 6 месяцев. Метод и путь введения • Инъекции препарата Окревус® выполняют врач или медицинская сестра. Препарат вводят путем инъекции в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки (подкожная инъекция). • Инъекции делают в область живота на протяжении приблизительно 10 минут. • При введении лечащий врач или медицинская сестра удостоверятся, что на коже в месте инъекции отсутствуют покраснения и синяки, а также в том, что препарат не вводится в участки с чувствительной кожей, с уплотнениями или в родимые пятна или шрамы. • Вы будете находиться под наблюдением во время выполнения инъекции, а также на протяжении не менее 1 часа после первой инъекции. Это необходимо на случай развития любого нежелательного явления, такого как инъекционные реакции. В случае развития инъекционной реакции, в зависимости от серьезности реакции, инъекция может быть приостановлена или полностью прекращена (для информации об инъекционных реакциях см. «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»). Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Если Вы пропустили инъекцию, сообщите об этом врачу и безотлагательно запишитесь на прием для введения пропущенной дозы. Не следует ждать запланированной даты следующей инъекции. • Для обеспечения эффективности лечения важно не пропускать инъекции. Если Вы прекратили лечение препаратом Окревус® • Важно продолжать терапию до тех пор, пока Вы и Ваш лечащий врач считаете, что она Вам помогает. • Некоторые нежелательные эффекты могут быть следствием низкого уровня В-клеток. После прекращения терапии препаратом Окревус® до того, как уровень В-клеток вернется к норме, Вы еще будете чувствовать нежелательные эффекты. Уровень В-клеток будет постепенно повышаться до нормальных значений. Этот процесс может занять от 6 месяцев до 2.5 лет или, в редких случаях, до нескольких лет. • Перед тем, как начать прием других препаратов, проинформируйте Вашего врача о дате введения последней дозы препарата Окревус®. При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • активный инфекционный процесс • тяжелое иммунодефицитное состояние • известные активные злокачественные новообразования

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Подобно всем лекарственным препаратам данный препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Сообщалось о следующих нежелательных эффектах, связанных с лечением препаратом Окревус®: Серьезные нежелательные реакции: Инъекционные реакции • Инъекционные реакции – самый частый нежелательный эффект лечения препаратом Окревус® в виде подкожных инъекций (очень часто: могут возникать у более чем 1 человека из 10). В большинстве случаев это были легкие или умеренные реакции, однако при введении препарата Окревус® в вену (внутривенные инфузии) наблюдались серьезные реакции. • Немедленно сообщите лечащему врачу, если у Вас возникли какие-либо симптомы инъекционной реакции во время выполнения инъекции или в течение 24 часов после инъекции. Симптомы могут включать, но ограничиваться, следующие признаки: • кожный зуд • сыпь • крапивница • покраснение кожи • боль или отек в месте инъекции • першение или боль в горле • одышка • отек гортани • приливы • снижение артериального давления • повышение температуры тела • чувство усталости • головная боль • головокружение • тошнота • ускоренный пульс. • При развитии инъекционной реакции Вам назначат препараты для ее лечения, кроме того возможно потребуется приостановить инъекцию. При развитии жизнеугрожающей инъекционной реакции лечащий врач отменит лечение препаратом. Инфекции • Во время лечения препаратом Вы более подвержены инфекции. При применении препарата Окревус® для лечения рассеянного склероза наблюдались следующие инфекции: • Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10) • боль в горле и насморк (инфекции верхних дыхательных путей) • грипп • Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • синусит (воспаление придаточных пазух носа) • бронхит • герпетическая инфекция (простой герпес или опоясывающий лишай) • инфекции желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит) • инфекции дыхательных путей • вирусная инфекция • воспаление подкожной клетчатки Некоторые из перечисленных реакций могут быть серьезными. • Немедленно сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре, если Вы заметите какой-либо из следующих признаков инфекции: • повышение температуры тела или озноб • непроходящий кашель • герпес (простой герпес, опоясывающий лишай или генитальный герпес) Другие нежелательные реакции: Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10) • снижение уровня отдельных протеинов (иммуноглобулинов), которые помогают защите от инфекции Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) • выделения из глаз, сопровождающиеся зудом, покраснением и отеком (конъюнктивит) • кашель • густое слизистое отделяемое из носа, глотки или груди • снижение уровня белых кровяных телец (нейтропения) Неизвестно (частота развития данных нежелательных реакций неизвестна) • отсроченное снижение уровня белых кровяных телец При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Перед применением препарата внимательно прочтите листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения. • Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз. • Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу. • Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в этом листке-вкладыше. • Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими. Сообщите лечащему врачу до начала приема препарата Окревус®, если что-либо из нижеперечисленного имеет отношение к Вам. Ваш лечащий врач может принять решение отложить терапию или отменить лечение в следующих случаях: • если у Вас инфекция. Лечащий врач отложит начало лечения препаратом Окревус® до разрешения инфекционного процесса. • ранее Вы перенесли гепатит В или являетесь носителем вируса гепатита В. Некоторые препараты, такие как Окревус®, могут вызвать повторную активацию вируса гепатита В. Перед началом терапии Ваш лечащий врач проверит наличие риска развития гепатита В. Пациентам, которые перенесли гепатит В или являются носителем вируса гепатита В, назначат анализ крови, и они будут находиться под наблюдением на случай развития признаков гепатита В. • у Вас рак или Вы перенесли рак в прошлом. Лечащий врач может принять решение об отсрочке терапии. Влияние на иммунную систему: • Заболевания, которые могут оказывать влияние на Вашу иммунную систему: если у Вас имеется другое заболевание, которое влияет на иммунную систему. Это может означать, что лечение препаратом Окревус® Вам не показано. • Препараты, которые могут оказывать влияние на Вашу иммунную систему: если Вы когда-либо принимали, принимаете или планируете прием препаратов, которые влияют на иммунную систему – такие как препараты химиотерапии, иммуносупрессанты или другие препараты для лечения рассеянного склероза. Лечащий врач может принять решение об отсрочке терапии препаратом Окревус® или отменить терапию этими препаратами перед началом терапии препаратом Окревус®. Для информации см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами» ниже. Инъекционные реакции • Инъекционные реакции – самый частый побочный эффект лечения препаратом Окревус® в виде инъекций под кожу (подкожных инъекций). • Немедленно сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре, если у Вас развилась любая инъекционная реакция (см. «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»). Инъекционные реакции могут развиться во время инъекции или в течение 24 часов после инъекции. • Для снижения риска развития инъекционных реакций перед каждой инъекцией препарата Окревус® лечащий врач назначит Вам другие препараты, а также Вы будете находиться под наблюдением во время выполнения инъекции и, по меньшей мере, в течение 1 часа после первой инъекции. Инфекции • Сообщите лечащему врачу перед началом терапии препаратом Окревус®, если Вы думаете, что у Вас инфекция. Лечащий врач отложит начало лечения препаратом Окревус® до разрешения инфекционного процесса. • Во время лечения препаратом Окревус® Вы подвержены инфекциям. Это связано с тем, что иммунные клетки, на которые воздействует Окревус®, также помогают бороться с инфекцией. • Перед началом терапии препаратом Окревус®, а также перед последующими инъекциями, лечащий врач может направить Вас на анализ крови, чтобы проверить состояние иммунной системы, потому что в случае серьезных проблем с иммунной системой инфекции развиваются чаще. • Если Вы получаете Окревус® для лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза, и Вы испытываете трудности при глотании, Окревус® может повысить риск развития тяжелой пневмонии. • Немедленно сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре, если во время или после терапии препаратом Окревус® у Вас наблюдаются следующие признаки инфекции: • лихорадка или озноб • непроходящий кашель • герпес (простой герпес, опоясывающий лишай, генитальный герпес) • Немедленно сообщите Вашему лечащему врачу или медицинской сестре, если Вы думаете, что рассеянный склероз усугубляется или если Вы заметили любые новые симптомы. Это связано с тем, что очень симптомы рассеянного склероза могут быть схожими с симптомами редкой жизнеугрожающей инфекции головного мозга, так называемой «прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии» (ПМЛ). ПМЛ может развиться у пациентов, получающих Окревус®. • Сообщите Вашему партнеру или лицу, осуществляющему уход, о терапии препаратом Окревус®. Они смогут заметить симптомы ПМЛ, которые могут быть незаметны для Вас, такие как провалы в памяти, трудности с мышлением, затруднения при ходьбе, потеря зрения, изменения речи, о которых необходимо знать лечащему врачу для последующего выяснения причин. Вакцинация • Сообщите Вашему лечащему врачу, если Вы недавно получили или планируете в скором времени получить какую-либо вакцину. • Во время лечения препаратом Окревус® Вам нельзя получать живые или живые аттенуированные вакцины (например, вакцина БЦЖ против туберкулеза или вакцины против желтой лихорадки). • Лечащий врач может рекомендовать Вам вакцину против сезонного гриппа. • Ваш лечащий врач может проверить, если перед началом терапии препаратом Окревус® Вам необходима вакцинация. Вакцинацию следует провести, как минимум, за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Окревус® не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет. Это связано с тем, что действие препарата у этой возрастной группы не изучено. Контрацепция Женщины, способные к деторождению, должны использовать контрацепцию: • во время лечения препаратом Окревус® и • в течение 12 месяцев после введения последней дозы препарата Окревус®. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами О влиянии препарата Окревус® на способность управлять транспортными средствами и механизмами неизвестно. Лечащий врач сообщит Вам, как рассеянный склероз способен влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Содержание натрия в составе препарата Окревус® Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 г) натрия на дозу, т. е. практически свободен от натрия.

• Если Вы беременны или кормите грудью, если думаете, что беременны или планируете забеременеть, перед началом лечения проконсультируйтесь с лечащим врачом. Это связано с тем, что Окревус® может проникать через плаценту и оказывать влияние на ребенка. • Если Вы беременны, не принимайте Окревус®, предварительно не получив консультацию лечащего врача по этому поводу. Ваш лечащий врач рассмотрит целесообразность терапии препаратом Окревус® с учетом пользы для Вас и риска для Вашего ребенка. • Проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом перед тем, как Ваш ребенок получит прививку. Следует прекратить грудное вскармливание на время терапии препаратом Окревус®. Это связано с тем, что Окревус® может проникать в грудное молоко.

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. В частности, сообщите врачу, если: • Вы принимали, принимаете в данный момент или планируете принимать препараты, оказывающие влияние на иммунную систему – такие как препараты химиотерапии, иммуносупрессанты или другие препараты для лечения рассеянного склероза. Данные препараты в сочетании с препаратом Окревус® могут оказывать значительное влияние на иммунную систему. Лечащий врач принять решение об отсрочке терапии препаратом Окревус® или может потребоваться прекратить прием перечисленных препаратов перед началом лечения препаратом Окревус®. Если что-либо из вышеприведенного имеет к Вам отношение (или Вы не уверены), перед началом лечения проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Срок хранения Невскрытый флакон 24 месаца Разбавленный раствор для подкожного введения • Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 30 часов при температуре 2-8 °C и дополнительно 8 часов в незащищённом от света месте при температуре ≤30 °С. • С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению сразу после переноса из флакона в шприц. Если препарат не введен немедленно, время и условия хранения до введения является ответственностью пользователя. Готовый раствор можно хранить не более 24 часов при температуре 2-8 °C, за исключением случаев, когда подготовка проходила в контролируемых и валидируемых условиях асептики. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать! Не встряхивать! Допустимый период нахождения невскрытого флакона при температуре ≤25 °С составляет до 12 часов. Хранить в недоступном для детей месте!