Оксалиплатин Сандоз® концентрат 50 мг / 10 мл

1 мл препарата содержит активное вещество - оксалиплатин 5,0 мг, вспомогательные вещества - вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФА) показан для: • Адъювантное лечение рака толстой кишки III стадии (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли • Лечение метастатического колоректального рака.

• Механизм действия • Оксалиплатин является противоопухолевым активным веществом, относящимся к классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и группой оксалата. • Оксалиплатин является единственным энантиомером, (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN´] этандиоато(2-)-kO1, kO2 платиной. • Оксалиплатин обладает широким спектром как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных системах моделей опухолей, в том числе и в моделях колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, резистентных к цисплатину клеточных линиях. Синергическое цитотоксическое действие наблюдалось в случае комбинации с 5-фторурацилом как in vitro так и in vivo. • Исследования по изучению механизма действия оксалиплатин, подтверждают гипотезу о том, что водные производные, полученные в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК для образования перекрёстных связей, как между молекулярных цепочек, так и внутри них, результатом чего является нарушение синтеза ДНК, приводящее к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам. • Клиническая эффективность и безопасность • У пациентов с метастатическим колоректальным раком эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 повторяется каждые две недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-FU/FA) сообщается в трех клинических исследованиях: • При первичном лечении в сравнительном исследовании III фазы с двумя группами (de Gramont, A et al., 2000) рандомизировано 420 пациентов, принимавших только 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) или комбинацию оксалиплатина с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210). • В сравнительном исследовании III фазы у предварительно получавших лечение пациентов (Rothenberg, ML et al., 2003) рандомизировано 821 пациента, рефрактерных к комбинации иринотекана (CPT-11) + 5-FU/FA либо только к 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), одиночный агент оксалиплатина (N= 275) или комбинация оксалиплатина с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271). • Наконец, неконтролируемое исследование фазы II (André, T. et al., 1999) включало пациентов, рефрактерных к только 5-FU/FA, которые лечились оксалиплатином и комбинацией 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57). • Два рандомизированных клинических испытания первой линии терапии (de Gramont, A et al.) у предварительно получавших лечение пациентов (Rothenberg ML et al.) продемонстрировали значительно более высокую частоту ответа и длительную выживаемость без прогрессирования (PFS)/время до прогрессирования (TTP) по сравнению с лечением только 5-FU/FA. В исследовании Rothenberg et al. у рефрактерных пациентов, получавших предварительное лечение, разница в средней общей выживаемости (ОВ) между комбинацией оксалиплатина и 5-FU/FA по сравнению с 5-FU/FA не достигла статистической значимости. Частота ответов при FOLFOX 4 по сравнению с LV5FU2 Частота ответов, % (95% ДИ) независимый радиологический обзор Анализ ИТТ — LV5FU2 — FOLFOX4 — Оксалиплатин Единственный агент Первоначальное лечение (de Gramont, A et al., 2000) Оценка ответа каждые 8 недель — 22 — 49 — НП * (16-27) — (42-56) P value = 0.0001 Предварительно пролеченные пациенты (Rothenberg, ML et al., 2003) (рефрактерные к CPT-11 + 5-FU/FA) Оценка ответа каждые 6 недель — 0.7 — 11.1 — 1.1 (0.0-2.7) — (7.6-15.5) — (0.2-3.2) P value < 0.0001 Предварительно пролеченные пациенты (André, T et al., 1999) (рефрактерные к 5-FU/FA) Оценка ответа каждые 12 недель — НП * — 23 — НП * (13-36) *НП – не применимо Средняя выживаемость без прогрессирования (ВБП)/Среднее время до прогрессирования (ВДП) FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2 Медиана PFS/TTP, мес (95% ДИ) независимый рентгенологический обзор Анализ ITT — LV5FU2 — FOLFOX4 — Оксалиплатин Единственный агент Первоначальное лечение (de Gramont, A et al., 2000) (PFS) — 6.0 — 8.2 — НП* (5.5-6.5) — (7.2-8.8) Логарифмическое значение P = 0.0003 Предварительно пролеченные пациенты (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (рефрактерные к CPT-11 + 5-FU/FA) 2.6 — 5.3 — 2.1 (1.8-2.9) — (4.7-6.1) — (1.6-2.7) Логарифмическое значение P < 0.0001 (Предварительно пролеченные пациенты (André, T et al., 1999) (рефрактерные к 5-FU/FA) НП* — 5.1 — НП* (3.1-5.7) *НП – не применимо Средняя общая выживаемость (OS) при FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2 Медиана ОС, месяцы (95% ДИ) ITT-анализ — LV5FU2 — FOLFOX4 — Оксалиплатин Единый агент Первоначальное лечение (de Gramont, A et al., 2000) — 14.7 — 16.2 — НП* (13.0-18.2) — (14.7-18.2) Логарифмическое значение P = 0.12 Предварительно пролеченные пациенты (Rothenberg, ML et al., 2003) — 8.8 — 9.9 — 8.1 (7.3-9.3) — (9.1-10.5) — (7.2-8.7) (TTP) (невосприимчив к CPT-11 + 5-FU/FA) — Логарифмическое значение P = 0.09 Предварительно пролеченные пациенты (André, T et al., 1999) (refractory to 5-FU/FA) — НП* — 10.8 — НП* (9.3-12.8) *НП – не применимо У пациентов, прошедших предварительное лечение (Rothenberg, ML et al., 2003), у которых изначально были симптомы заболевания, у высокой доли пациентов, получавших оксалиплатин и 5-FU/FA, наблюдалось значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, по сравнению с теми, кто получал только 5-FU/FA (27,7% против 14,6%, р =0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (de Gramont, A et al., 2000), не было обнаружено статистически значимой разницы между двумя группами лечения ни по одному из показателей качества жизни. Однако, показатели качества жизни, как правило, были лучше в контрольной группе по оценке глобального состояния здоровья и боли и хуже в группе оксалиплатина по параметрам тошноты и рвоты. В адъювантном режиме в исследовании MOSAIC comparative phase III рандомизировали 2246 пациентов (899 пациентов II стадии/Duke's B2 и 1347 пациентов III стадии/Duke's C) для дальнейшей полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки на группу, получавших только5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675), либо комбинацию оксалиплатина и 5-FU/FA (FOLFOX 4, N=1123 (B2/C) = 451/672). MOSAIC-3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ ITT)* для всего населения. Метод лечения — LV5FU2 — FOLFOX4 Процент 3-летней безрецидивной выживаемости (95% ДИ) — 73.3 (70.6-75.9) — 78.7 (76.2-81.1) Соотношение рисков (95% ДИ) — 0.76 (0.64-0.89) Стратифицированный логарифмический ранговый тест — P = 0.0008 * медиана наблюдения 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет) Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество в 3-летней безрецидивной выживаемости для комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФА (FOLFOX 4) по сравнению с 5-ФУ/ФА в монотерапии (LV5FU2). MOSAIC-3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ ITT)* в зависимости от стадии заболевания Стадия пациента — Этап II (Duke's B2) — Этап III (Duke's C) Метод лечения — LV5FU2 — FOLFOX4 — LV5FU2 — FOLFOX4 Процент 3-летней безрецидивной выживаемости (95% ДИ) — 84.3 (80.9-87.7) — 87.4 (84.3-90.5) — 65.8 (62.2-69.5) — 72.8 (69.4-76.2) Соотношение рисков (95% ДИ) — 0.79 (0.57-1.09) — 0.75 (0.62-0.90) Стратифицированный логарифмический ранговый тест — P = 0.151 — P = 0.002 * медиана наблюдения 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет) На момент анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, которая была первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов были живы в группе FOLFOX 4 по сравнению с 83,8% в группе LV5FU2. Это привело к общему снижению риска смертности на 10% в пользу того, что FOLFOX 4 не достиг статистической значимости (отношение рисков = 0,90). Эти показатели составили 92,2% против 92,4% в подгруппе II стадии (Duke's B2) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4% против 78,1% в подгруппе III стадии (Duke's C) (соотношение рисков = 0,87) для FOLFOX 4 и LV5FU2 соответственно. Педиатрическое население Однократное применение оксалиплатина было оценено в педиатрической популяции в 2 исследованиях I фазы (69 пациентов) и 2 исследованиях II фазы (166 пациентов). В общей сложности было пролечено 235 педиатрических пациентов (7 месяцев-22 года) с солидными опухолями. Эффективность одного препарата оксалиплатина в педиатрической популяции, получавшей лечение, не была установлена. Накопление в обоих исследованиях фазы II было прекращено из-за отсутствия ответа на опухоль.

Режим дозирования Приготовление цитотоксических растворов для инъекций должно всегда выполняться обученным квалифицированным персоналом, обладающим знаниями об используемых лекарственных препаратах, в условиях, обеспечивающих целостность лекарственного препарата, защиту окружающей среды и, в частности, защиту персонала, работающего с лекарственными препаратами согласно больничной практике. Для приготовления растворов цитотоксических веществ требуется отдельное помещение, в котором запрещается курить, употреблять пищу или напитки. • Только для взрослых. • Рекомендованная доза Оксалиплатин Сандоз® при адъювантном лечении составляет 85 мг/м2 внутривенно, повторяется каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендованная доза Оксалиплатин Сандоз® при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно, повторяемая каждые две недели до начала прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Дозу необходимо корректировать в зависимости от переносимости. Оксалиплатин Сандоз® всегда следует вводить до фторопиримидинов, т.е. до введения 5-фторурацила. • Оксалиплатин Сандоз® вводится в виде 2-6-часовых внутривенных инфузий в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), чтобы получить концентрацию в диапазоне между 0,2 мг/мл и 0,7 мг/мл, концентрация 0,7 мг/мл эквивалентна самой высокой концентрации, применяемой в клинической практике для дозы оксалиплатина в 85 мг/м2. • Оксалиплатин Сандоз® используется преимущественно в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила. В двухнедельной лечебной схеме использовались режимы 5-фторурацила, совмещающие болюсное и непрерывное инфузионное введение. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью • Оксалиплатин Сандоз® не должен назначаться пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью. • У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2. Пациенты с нарушением функции печени • У пациентов с различными степенями нарушения функции печени частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений были связаны с прогрессированием заболевания и исходными патологическими отклонениями в функции печени. Во время клинического развития коррекция дозы для пациентов с нарушенной функцией печени не проводилось. Пациенты пожилого возраста • Не наблюдалось усиления тяжёлой токсичности у больных старше 65 лет при применении его в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Педиатрическая популяция Оксалиплатин Сандоз® не показан для применения у детей. Эффективность Оксалиплатин Сандоз® в качестве средства монотерапии солидных опухолей в педиатрической популяции не установлена. Способ применения • Оксалиплатин Сандоз® вводят путем внутривенной инфузии. • Введение оксалиплатина не требует гипергидратации. • Оксалиплатин Сандоз®, разбавленный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не меньше 0,2 мг/мл, нужно вводить в центральную венозную систему или в периферическую вену в течение 2-6 часов. Инфузия Оксалиплатин Сандоз® всегда должна предшествовать введению 5-фторурацила. • В случае экстравазации нужно немедленно прекратить введение препарата. • Инструкция для использования • Перед использованием Оксалиплатин Сандоз® нужно разбавить. Для разбавления концентрата для инфузионного раствора можно использовать исключительно 5% раствор глюкозы (50 мг/мл). • Особые меры предосторожности при введении • Не применять инъекционное оборудование, содержащее алюминий. • Не вводить неразбавленным. • Для разбавления применять только 5% раствор глюкозы. Готовя инфузию, Не разбавлять с помощью растворов натрия хлорида или растворов, содержащих хлорид. • НЕ смешивать с другими лекарственными препаратами в одной и той же инфузионной ёмкости и НЕ вводить одновременно через одну и ту же систему вливания. • НЕ смешивать со щелочными лекарственными препаратами или растворами, в особенности с 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, солями трометамола других лекарственных препаратов. Щелочные лекарственные препараты и растворы негативно повлияют на стабильность Оксалиплатин Сандоз®. Инструкции по применению с фолиновой кислотой (в форме кальция фолината или динатрия фолината) Внутривенная инфузия 85 мг/м2 оксалиплатина в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) вводится одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл), на протяжении 2-6 часов, с использованием Y-образной системы вливания, размещённой непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных препарата не следует смешивать в одной инфузионной ёмкости. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разбавляться исключительно 5% раствором глюкозы (50 мг/мл), но ни в коем случае со щелочными растворами или растворами, содержащими хлорид. Инструкции по применению с 5-фторурацилом Оксалиплатин Сандоз® всегда следует вводить до введения фторпиримидинов, т.е. 5-фторурацила. После введения Оксалиплатин Сандоз® систему следует промыть и затем вводить 5-фторурацил. Дополнительную информацию по лекарственным препаратам, комбинируемым с Оксалиплатин Сандоз®, смотрите в обзоре характеристик препарата соответствующего производителя. ИСПОЛЬЗУЙТЕ ТОЛЬКО рекомендуемые растворители (указанные ниже). Любой восстановленный раствор, в котором обнаруживаются следы осадка, нельзя вводить и необходимо удалить в соответствие с нормативными требованиями по удалению токсичных отходов (см. ниже). Восстановление раствора • Для восстановления раствора необходимо использовать воду для инъекций или 5% раствор глюкозы (50 мг/мл) • 20-мг флакон: добавьте 4 мл растворителя, чтобы получилась концентрация 5 мг/мл • 50-мг флакон: добавьте 10 мл растворителя, чтобы получилась концентрация 5 мг/мл • 100-мг флакон: добавьте 20 мл растворителя, чтобы получилась концентрация 5 мг/мл С микробиологической и химической точки зрения восстановленный раствор необходимо сразу разбавлять в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл). • Перед использованием внимательно осмотрите его. Следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие включений. • Лекарственный препарат предназначен исключительно для однократного применения. Любое количество неиспользованного концентрата следует уничтожить. Разведение для внутривенной инфузии • Извлечь из флакона требующееся количество концентрата и затем разбавить 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), чтобы получить концентрацию оксалиплатина между 0,2 мг/мл и 0,7 мг/мл. Диапазон концентраций, при которых доказана физико-химическая стабильность оксалиплатина находится между 0,2 мг/мл и 2,0 мг/мл. Вводить во внутривенной инфузии. • Физико-химическая стабильность после разбавления 5% раствором глюкозы была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре от + 2 ºС до + 8 ºС или 24 часов при + 25 ºС. С микробиологической точки зрения этот инфузионный препарат следует использовать сразу же. • Если препарат не использован сразу, ответственность за продолжительность хранения препарата и за условия хранения перед применением лежит на пользователе; хранение не должно превышать 24 часа при + 2 ºС - + 8 ºС, если разбавление производится не в контролируемых и валидированных асептических условиях. • Перед использованием внимательно осмотрите его. Использовать следует только прозрачные растворы без частиц. • Лекарственный препарат предназначен исключительного для однократного применения. Любое количество неиспользованного раствора должно быть уничтожено. • Никогда не используйте для растворения натрия хлорид или растворы, содержащий хлорид. • Совместимость раствора Оксалиплатин Сандоз® для инфузии тестировали с типичными комплектами для вливания на основе ПВХ. • Инструкция для медперсонала • Обращение медицинского персонала с этим цитотоксическим веществом требует соблюдения строгих мер предосторожности, чтобы гарантировать защиту работающего с ним человека и его окружения. Приготовление инъекционных растворов цитотоксических веществ должно производиться специально обученными специалистами, знакомыми с используемыми лекарственными препаратами, в условиях, гарантирующих целостность препарата, защиту окружающей среды и, в особенности, защиту персонала, работающего с лекарственными препаратами, а также в соответствии с госпитальной методикой. Для этого требуется помещение, специально отведённое для этой цели. В этом помещении запрещается курить, есть и пить. Персонал должен быть обеспечен соответствующей защитной одеждой, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными перчатками одноразового пользования, стерильными простынями для рабочего стола, контейнерами и мешками для сбора отходов. С экскрементами и рвотными массами нужно обращаться с осторожностью. Беременных женщин следует предупреждать, что им нужно избегать работы с цитотоксическими веществами. Со всеми повреждёнными контейнерами нужно обращаться, соблюдая те же самые меры предосторожности, что и с загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы следует сжигать в пригодных для этого твердых контейнерах, снабжённых соответствующими надписями. В случае контакта концентрата или раствора Оксалиплатин Сандоз® для инфузии с кожей или со слизистыми оболочками незамедлительно тщательно промывайте их водой. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

• гиперчувствительность к оксалиплатину в анамнезе • миелосупрессия до начала первого курса лечения (нейтрофилы 2109/л и/или числом тромбоцитов 100109/л • периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до первого курса лечения • тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин) • кормление грудью • детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто - инфекции - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения - аллергия/аллергические реакции2 - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, нарушения чувствительности, дисгевзия - диспноэ, кашель, носовое кровотечение - диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор - повреждение кожи, алопеция - боли в спине - лихорадка3, реакции в месте введения4, усталость, слабость, боль - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение содержания билирубина и лактатдегидрогеназы, повышение печеночных ферментов, повышение массы тела (при адъювантной терапии) Часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис - фебрильная нейтропения1 - дегидратация, гипокальциемия - депрессия, бессонница - головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм - конъюнктивит, нарушение зрения - кровотечение, приливы, тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления - икота, легочная эмболия - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение - шелушение кожи ладоней и стоп (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей - боли в костях, артралгия - гематурия, дизурия, нарушения частоты мочеиспускания - повышение уровня креатинина, снижение массы тела (при терапии метастатического колоректального рака) - падения Нечасто - сепсис1 - метаболический ацидоз - нервозность - ототоксичность - кишечная непроходимость - илеус Редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения - дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ или СЗОЭ)** - транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения (обратимая после прекращения лечения) - глухота - острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз** - колит, включая диарею вызванную Clostridium difficile, панкреатит * См. Подробную информацию в разделе ниже ** См.раздел необходимые меры предосторожности при применении 1Часто: нейтропенический сепсис, включая летальные исходы. 2Очень часто: Аллергия/аллергические реакции, возникающие в основном во время инфузии, в том числе с летальным исходом. Часто: аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит. Часто: анафилактические или анафилактоидные реакции включают бронхоспазм, ангиодистрофию, боль в груди при гипотонии и анафилактический шок. Сообщалось об отсроченной реакции гиперчувствительности через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина. 3Очень часто: повышение температуры, тремор, связанные с инфекцией (с лихорадочной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры с иммунологическим механизмом. 4Сообщалось о реакциях в месте инъекции, включающих боль в месте инъекции, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация может приводить к боли в месте инъекции и воспалению, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно если оксалиплатин вводится в периферическую вену. Описание отдельных нежелательных реакций Инфекции и инвазии Частота (по количеству пациентов в %), по степени тяжести Оксалиплатин 85 мг/м2 и 5-фторурацил/фолиновая кислота каждые 2 недели — Для лечения метастатического рака — Для адъювантной терапии Все степени — Все степени Сепсис (в том числе сепсис и нейтропенический сепсис) — 1.5 — 1.7 Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Септический шок, включая летальные исходы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Частота (по количеству пациентов в %), по степени тяжести Оксалиплатин и 5-фторурацил/фолиновая кислота 85 мг/м2 каждые 2 недели — Для лечения метастатического рака — Для адъювантной терапии Все степени — Степень 3 — Степень 4 — Все степени — Степень 3 — Степень 4 Анемия — 82.2 — 3 — < 1 — 75.6 — 0.7 — 0.1 Нейтропения — 71.4 — 28 — 14 — 78.9 — 28.8 — 12.3 Тромбоцитопения — 71.6 — 4 — < 1 — 77.4 — 1.5 — 0.2 Фебрильная нейтропения — 5.0 — 3.6 — 1.4 — 0.7 — 0.7 — 0.0 Редко • Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), включая летальные исходы. Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз. Нарушения со стороны иммунной системы Частота аллергических реакций по количеству пациентов (%) по степени тяжести Оксалиплатин и 5-фторурацил/фолиновая кислота 85 мг/м2 каждые 2 недели — Для лечения метастатического рака — Для адъювантной терапии Все степени — Степень 3 — Степень 4 — Все степени — Степень 3 — Степень 4 Аллергические реакции/аллергия — 9.1 — 1.0 — < 1 — 10.3 — 2.3 — 0.6 Нарушения со стороны нервной системы Нейротоксичность является нежелательной реакцией, ограничивающей дозу. Симптомы сенсорной нейропатии, характеризующиеся дизестезией и/или парестезией конечностей (сопровождающиеся судорогами или без судорог), часто провоцируются холодом. Данные симптомы встречаются у 95% пролеченных пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые ослабевают в перерывах между курсами, увеличивается с увеличением количества курсов терапии оксалиплатином. При возникновении боли и/или функциональных нарушений требуется коррекция дозы или отмена лечения в зависимости от длительности проявления симптомов. Функциональные нарушения, выражающиеся в затруднении выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы оксалиплатина 850 мг/м2 (10 курсов) составляет примерно 10%, достигая 20% в случае кумулятивной дозы оксалиплатина 1020 мг/м2 (12 курсов). В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или исчезают после прекращения терапии. Через 6 месяцев после прекращения адьювантной терапии рака ободочной кишки у 87% пациентов проявления нейротоксичности не наблюдаются или слабо выражены. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдаются устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечаются острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникают в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцируются холодом. Они характеризуются преходящими парестезиями, дизестезией или гипестезией, редко (1–2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии, который проявляется субъективным чувством дисфагии и одышки/удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Обычно эти симптомы быстро купируются как введением антигистаминных и бронхорасширяющих средств, так и без проведения терапии. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома. Иногда наблюдаются такие симптомы, как спазм жевательных мышц, подергивания мышц/миоклонус, нарушение координации, нарушение походки, атаксия или расстройство равновесия, ощущение сдавливания в глотке или грудной клетке, ощущение дискомфорта, боль. Кроме того, дисфункция черепных нервов может быть связана с вышеперечисленными осложнениями, а также может развиваться отдельно в виде птоза, диплопии, афонии/дисфонии/охриплости, иногда описываемых как паралич голосовых связок, дизестезия языка или дизартрия, иногда описываемых как афазия, невралгия тройничного нерва/лицевые боли/глазная боль, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения. Помимо этого, во время лечения оксалиплатином сообщалось о развитии таких симптомов, как дизартрия, выпадение глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Имеются сообщения об отдельных случаях неврита зрительного нерва. Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Судороги, ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения Нарушения со стороны сердца Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • удлинение интервала QT, которое может привести к желудочковым аритмиям, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», которые могут быть летальными. • острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда и коронарный атероспазм, и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ и бевацизумабом. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частота по количеству пациентов (%), по степени тяжести Оксалиплатин и 5-фторурацил/фолиновая кислота 85 мг/м2 каждые 2 недели — Для лечения метастатического рака — Для адъювантной терапии Все степени — Степень 3 — Степень 4 — Все грейды — Степень 3 — Степень 4 Тошнота — 69.9 — 8 — < 1 — 73.7 — 4.8 — 0.3 Диарея — 60.8 — 9 — 2 — 56.3 — 8.3 — 2.5 Рвота — 49.0 — 6 — 1 — 47.2 — 5.3 — 0.5 Мукозит, стоматит — 39.9 — 4 — < 1 — 42.1 — 2.8 — 0.1 При развитии желудочно-кишечной непереносимости необходимо профилактическое и лечебное назначение противорвотных средств. Тяжелая диарея/рвота могут вызвать развитие дегидратации, паралитического илеуса, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушение функции почек, особенно при совместном назначении оксалиплатина с 5-фторурацилом. Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • ишемия кишечника, включая летальные исходы. • язва желудочно-кишечного тракта и перфорация, которые могут иметь летальный исход. • эзофагит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко (<1/10,000): • Синдром синусоидальной обструкции печени, также известный как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления, связанные с таким типом нарушения печени, включая пелиоз печени, регенеративную узловую гиперплазию, перисинусоидальный фиброз. Клинические проявления могут привести к портальной гипертензии и/или повышению трансаминаз. Неизвестно • Очаговая узловая гиперплазия Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Фокальная нодулярная гиперплазия Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Аллергический васкулит Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной тканей Неизвестно (по данным пострегистрационного применения) • Рабдомиолиз, включая случаи летального исхода. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень редко (<1/10,000): • Острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz.

• Симптомы: усиление побочных эффектов. • Лечение: следует начать мониторинг гематологических параметров вместе с симптоматическим лечением других токсичностей. Антидот неизвестен.

Оксалиплатин Сандоз® должен использоваться только в отделениях, специализирующихся по введению цитотоксических препаратов, и должен вводиться под наблюдением врача компетентного в применении химиотерапевтических средств от онкологических заболеваний • Пациенты с почечной недостаточностью • Пациенты с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени выраженности должны находиться под строгим мониторингом, и коррекция дозы должна проводиться на основании токсичности. • Реакции гиперчувствительности Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует строго контролировать. В случае анафилактической реакции на Оксалиплатин Сандоз®, инфузию следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Возобновление введения Оксалиплатин Сандоз® противопоказано. Перекрестные реакции, иногда даже фатальные, сообщались в отношении всех продуктов, содержащих платину. • В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию и начать обычное, местное симптоматическое лечение. • Неврологические симптомы • Неврологическая токсичность Оксалиплатин Сандоз® должна строго контролироваться, особенно если препарат вводится вместе с другими лекарственными препаратами со специфической неврологической токсичностью. Неврологическое обследование следует проводить перед началом каждого введения, а впоследствии - периодически. • Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатин Сандоз® следует производить на протяжении 6 часов. • Периферическая нейропатия • Если появляются неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), последующая рекомендуемая коррекция дозы Оксалиплатин Сандоз® должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: • если симптомы сохраняются больше семи дней и причиняют неудобство, последующую дозу Оксалиплатин Сандоз® нужно снизить с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или до 75 мг/м2 (адъювантная схема лечения) • если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующую дозу Оксалиплатин Сандоз® нужно снизить с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или до 75 мг/м2 (адъювантная схема) • если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, Оксалиплатин Сандоз® следует отменить • если эти симптомы ослабевают после отмены терапии Оксалиплатин Сандоз®, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии. • Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Локализованные умеренные парестезии или парестезии, которые могут препятствовать функциональной активности, могут персистировать до 3 лет после окончания лечения, проводившегося по адъювантной схеме. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (или синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) у пациентов, получающих оксалиплатин в сочетании с химиотерапией. СОЗЛ представляет собой редкое обратимое нарушение с быстрой неврологической прогрессией, которая может включать эпилептические припадки, гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные или неврологические нарушения (см. «Нежелательных реакций»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью визуализации мозга, желательно посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ). • Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические нарушения • Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, служит обоснованием для профилактической и/или лечебной противорвотной терапии («Нежелательных реакций»). • Обезвоживание может быть вызвано тяжёлой диареей или рвотой, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и нарушение функции почек возникают особенно при комбинации оксалиплатина с 5-фторурацилом. • В случае появления гематологической токсичности [число нейтрофилов 1,5109/л и/или число тромбоцитов 50109/л] проведение следующего курса терапии следует отложить до тех пор, пока гематологические параметры не вернутся на приемлемые уровни. Полную картину крови следует определять до начала терапии и перед каждым последующим курсом. • Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными к эффектам сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией подвергаются высокому риску инфекционных осложнений. Сообщалось о сепсисе, нейтропеническом сепсисе и септическом шоке у пациентов, получавших оксалиплатин, включая летальные исходы. Если происходит какое-либо из этих событий, оксалиплатин следует прекратить. • Необходимо соответствующим образом проинформировать пациентов о риске диареи или рвоты, мукозита или стоматита и нейтропении после введения Оксалиплатин Сандоз® и 5-фторурацила для того, чтобы они могли в срочном порядке обратиться к своему лечащему врачу за соответствующим лечением. • Если возникает мукозит или стоматит с нейтропенией или без таковой, то в таком случае следующее лечение следует отложить до тех пор, пока выраженность мукозита (или стоматита) не снизится до 1 степени или меньшей стадии и/или число нейтрофилов не восстановится до значений ≥1,5109/л. • Что касается Оксалиплатин Сандоз®, комбинированного с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без неё), то следует произвести коррекцию обычной дозы ввиду токсичности, связанной с 5-фторурацилом. • При возникновении диареи 4 степени, нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов 1109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов 50109/л) дозу оксалиплатина нужно снизить с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или до 75 мг/м2 (адъювантная схема) в дополнение необходимо снижение дозы 5-фторурацила. • Респираторные нарушения • В случае респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, хрипы или легочные инфильтраты на рентгенограмме, следует приостановить лечение Оксалиплатин Сандоз® до тех пор, пока в ходе дальнейшего обследования лёгких не будет исключена интерстициальная болезнь лёгких или легочный фиброз (см. «Побочные действия»). • Расстройства крови • Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом (частота неизвестна). • Оксалиплатин следует отменить при первых любых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня сывороточного билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой при прекращении терапии, и может потребоваться диализ. • Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдроме), включая летальные исходы, в связи с лечением оксалиплатином. При наличии ДВС-синдрома лечение оксалиплатином следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Следует соблюдать осторожность у пациентов с расстройствами, связанными с ДВС-синдромом, такими как инфекции, сепсис и т.д. • Удлинение интервала QT • Удлинение интервала QT может привести к повышенному риску желудочковых аритмий, включая torsades de pointes, которые могут привести к летальному исходу. Интервал QT следует тщательно контролировать на регулярной основе до и после введения оксалиплатина. Следует соблюдать осторожность у пациентов с анамнезом или предрасположенностью к удлинению интервала QT, у тех, кто принимает лекарственные средства, которые, как известно, увеличивают интервал QT, а также у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить. • Рабдомиолиз • Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, получавших оксалиплатин, включая летальные исходы. В случае мышечной боли и отека в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемневшей мочой лечение оксалиплатином следует прекратить. Если рабдомиолиз подтвержден, следует принять соответствующие меры. Рекомендуется соблюдать осторожность, если лекарственные средства, связанные с рабдомиолизом, назначаются одновременно с оксалиплатином. • Язва желудочно-кишечного тракта/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация • Лечение оксалиплатином может вызвать язву желудочно-кишечного тракта и потенциальные осложнения, такие как: желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, которые могут привести к летальному исходу. В случае язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином следует прекратить и принять соответствующие меры. • Нарушение функции печени • В случае патологических результатов анализа функции печени или при портальной гипертензии, которые не являются очевидным результатом печёночных метастазов, возможны очень редко встречающиеся сосудистые нарушения печени лекарственного происхождения. • Эффекты иммунодепрессантов/Повышенная восприимчивость к инфекциям • Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом из-за химиотерапевтических препаратов может привести к серьезным или смертельным инфекциям. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живой вакциной. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины; однако реакция на такие вакцины может быть снижена. • Контрацепция для мужчин и женщин детородного возраста • В связи с возможным генотоксическим действием оксалиплатина необходимо использовать соответствующие меры контрацепции во время и после окончания терапии. • Учитывая длительное выведение активного вещества, для профилактики рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после окончания лечения у женщин детородного возраста и в течение 12 месяцев после окончания лечения у мужчин. • Фертильность у мужчин и женщин • Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о сохранении спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым. В этом случае, рекомендуется до начала лечения подумать о криоконсервации (заморозке) спермы. • При внутрибрюшинном введении оксалиплатина (не по назначению) может произойти перитонеальное кровотечение. Специальные предупреждения Беременность На сегодняшний день нет доступной информации о безопасности применения у беременных женщин. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, оксалиплатин не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих противозачаточные средства. Применение оксалиплатина следует рассматривать только после соответствующей оценки пациентом риска для плода и с согласия пациента. Соответствующие меры контрацепции должны быть приняты во время и после прекращения терапии в течение 4 месяцев для женщин. Кормление грудью Экскреция с грудным молоком не изучалась. Грудное вскармливание противопоказано во время терапии оксалиплатином. • Фертильность • В доклинических исследованиях оксалиплатин наблюдались генотоксические эффекты. Вследствие этого мужчинам, лечащимся оксалиплатин, рекомендуется воздерживаться от зачатия во время лечения и на протяжении 6 месяцев после окончания лечения, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы ещё до начала лечения, потому что оксалиплатин может вызывать бесплодие, которое может оказаться необратимым. • Женщинам следует избегать беременности во время лечения оксалиплатин и использовать эффективный метод контрацепции. • Соответствующие меры контрацепции нужно применять во время терапии и после прекращения терапии: женщинам на протяжении 4 месяцев, а мужчинам - 6 месяцев. оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. Во время лечения оксалиплатин кормление грудью противопоказано. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований эффектов, оказываемых на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами, не проводилось. Тем не менее, лечение оксалиплатин, ведущее к увеличению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, может оказывать слабое или умеренно выраженное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами. Нарушения зрения, в частности преходящая потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут повлиять на способность пациента управлять автомобилем и рабочими механизмами. Вследствие этого следует предупреждать пациентов о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

В инструкции не указано.

• У пациентов, получивших однократную 85 мг/м2 дозу оксалиплатин непосредственно перед введением 5-фторурацила, изменений в уровне экспозиции 5-фторурацилом не наблюдалось. • Не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатин из связи с плазменными белками in vitro при применении следующих соединений: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QT. В случае комбинации с такими лекарственными средствами следует тщательно контролировать интервал QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, связаны с рабдомиолизом. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или ослабленными живыми вакцинами.

Срок хранения 2 года Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте!