Олумиант™ таблетки 4 мг

Одна таблетка активное вещество – барицитиниб, 2 мг или 4 мг вспомогательное вещество – маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат. состав оболочки: вода очищенная, смесь красителей, розовый 85G140008, смесь красителей, розовый 85G140009 состав смеси красителей розовой 85G140008: спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, лецитин соевый (Е322), железа оксид красный (Е172) состав смеси красителей розовой 85G140009: спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, тальк, лецитин соевый (Е322), железа оксид красный (Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Светло-розовые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «2» на другой стороне (для дозировки 2 мг). Розовые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «4» на другой стороне (для дозировки 4 мг).

Ревматоидный артрит Препарат Олумиант™ показан для лечения активного ревматоидного артрита умеренной и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами. Олумиант™ можно применять в режиме монотерапии или в сочетании с метотрексатом. Атопический дерматит Препарат Олумиант™ показан для лечения атопического дерматита от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на системную терапию. Очаговая алопеция Препарат Олумиант™ показан для лечения тяжелой формы очаговой алопеции у взрослых пациентов. Ювенильный идиопатический артрит Препарат Олумиант™ показан для лечения активного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте 2 лет и старше, у которых отмечалась непереносимость или недостаточный ответ на один или несколько стандартных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП) или биологических препаратов при следующих формах: - полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (полиартикулярный ревматоидный фактор положительный [RF+] или отрицательный [RF-], расширенный олигоартикулярный), - артрит, связанный с энтезитом, и - ювенильный псориатический артрит. Препарат Олумиант™ может применяться в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Код ATХ L04AF02 Механизм действия Барицитиниб является ингибитором янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) селективного и обратимого действия. При проведении ряда изолированных ферментных анализов барицитиниб ингибировал активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы 2 и JAK3 при значениях IC50, составляющих 5.9, 5.7, 53 и >400 нМ, соответственно. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, трансдуцирующие внутриклеточные сигналы от рецепторов клеточной поверхности для ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунной функции. В рамках внутриклеточного сигнального пути JAK фосфорилируют и активируют переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT), активирующие экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные пути, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, снижая таким образом фосфорилирование и активацию STAT. Фармакодинамические эффекты Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 Применение барицитиниба привело к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 в цельной крови здоровых субъектов, при этом максимальное ингибирование наблюдалось через 2 часа после применения препарата и возвращалось к уровню, близкому к исходному, через 24 часа. Иммуноглобулины Через 12 недель после начала терапии наблюдалось снижение среднего значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови, которое стабильно оставалось ниже исходного, как минимум, на протяжении 104 недель. У большинства пациентов изменение уровня иммуноглобулинов происходило в пределах нормы. Лимфоциты В течение 1 недели после начала терапии наблюдалось увеличение среднего абсолютного числа лимфоцитов, которое к 24 неделе возвращалось к исходному значению и затем сохранялось стабильным на протяжении, как минимум, 104 недель. У большинства пациентов изменение числа лимфоцитов происходило в пределах нормы. C-реактивный белок У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации C-реактивного белка (CRP) в сыворотке крови наблюдалось уже через 1 неделю после начала терапии и сохранялось сниженным в течение всего периода лечения. Креатинин В клинических исследованиях прием барицитиниба приводил к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови, в среднем, на 3,8 ммоль/л после двух недель терапии, и затем сохранялся стабильным. Данное увеличение может быть обусловлено ингибирующим действием барицитиниба на секрецию креатинина в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе уровня креатинина в сыворотке крови может быть несколько ниже без фактического ухудшения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек. При очаговой алопеции средний уровень креатинина в сыворотке крови продолжал увеличиваться до 52-й недели. При атопическом дерматите и очаговой алопеции прием барицитиниба был связан со снижением уровня цистатина С (также используемого для оценки скорости клубочковой фильтрации) на 4 неделе без дальнейшего снижения. Модели кожи in vitro В in vitro модели эквивалента кожи человека, обработанной провоспалительными цитокинами (например, IL-4, IL-13, IL-31), барицитиниб снижал экспрессию pSTAT3 эпидермальных кератиноцитов и увеличивал экспрессию филаггрина, белка, который играет роль в барьерной функции кожи и в патогенезе атопического дерматита. Исследование вакцин Влияние барицитиниба на гуморальный ответ на введение неживых вакцин оценивали у 106 пациентов с ревматоидным артритом на терапии барицитинибом в дозе 2 или 4 мг, получивших инактивированную пневмококковую или противостолбнячную вакцину. Большинство этих пациентов (n=94) одновременно получали метотрексат. Во всей популяции удовлетворительный иммунный ответ (IgG) после пневмококковой вакцинации удалось получить у 68,0% (95% ДИ: 58,4%, 76,2%) пациентов. У 43,1% (95% ДИ: 34,0%, 52,8%) пациентов удалось получить удовлетворительный иммунный ответ (IgG) после введения вакцины против столбняка. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит Эффективность и безопасность препарата Олумиант при приеме один раз в день были оценены в 4 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с умеренно или тяжело выраженным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями ACR/EULAR 2010 (см. Таблицу 3). На начало исследования у пациентов должно было быть не менее 6 болезненных и 6 отекших суставов. Все пациенты, завершившие данные исследования, подходили для участия в долгосрочном расширенном исследовании дополнительной терапии продолжительностью до 7 лет. Таблица 3. Сводный обзор клинических исследований Название исследования (Продолжительность) — Популяция (Количество) — Группы терапии — Краткий обзор показателей оценки основных исходов RA-BEGIN (52 недели) — Пациенты, ранее не получавшие MTX1 (584) — •Олумиант 4 мг, один раз в сутки •Олумиант 4 мг, один раз в сутки + MTX •MTX — •Первичная конечная точка: ACR20 на 24-й неделе •Функциональный статус (HAQ-DI) •Рентгенологическое прогрессирование (mTSS) •Низкая активность заболевания и ремиссия (SDAI) RA-BEAM (52 недели) — MTX-IR2 (1305) — •Олумиант 4 мг, один раз в сутки •Адалимумаб 40 мг, п/к, один раз в две недели •Плацебо Все пациенты в качестве базовой терапии получали MTX — •Первичная конечная точка: ACR20 на 12-й неделе •Функциональный статус (HAQ-DI) •Рентгенологическое прогрессирование (mTSS) •Низкая активность заболевания и ремиссия (SDAI) •Утренняя скованность суставов RA-BUILD (24 недели) — Традиционный БМАРП-IR3 (684) — •Олумиант 4 мг, один раз в сутки •Олумиант 2 мг, один раз в сутки •Плацебо Пациенты в качестве базовой терапии получали традиционные БМАРП5, если стабильно принимали традиционный БМАРП на момент включения в исследование — •Первичная конечная точка: ACR20 на 12-й неделе •Функциональный статус (HAQ-DI) •Низкая активность заболевания и ремиссия (SDAI) •Рентгенологическое прогрессирование (mTSS) •Утренняя скованность суставов RA-BEACON (24 недели) — TNF-IR4 (527) — •Олумиант 4 мг, один раз в сутки •Олумиант 2 мг, один раз в сутки •Плацебо Пациенты в качестве базовой терапии получали традиционные БМАРП5 — •Первичная конечная точка: ACR20 на 12-й неделе •Функциональный статус (HAQ-DI) •Низкая активность заболевания и ремиссия (SDAI) Сокращения: п/к = подкожно; ACR = Американская коллегия ревматологии; IR = отсутствие адекватного ответа; SDAI = упрощённый индекс активности заболевания; HAQ-DI = Опросник оценки состояния здоровья: индекс инвалидизации; mTSS = модифицированная суммарная шкала Шарпа (рентгенологический показатель состояния суставов). 1Пациенты, получившие менее 3 доз метотрексата (MTX); ранее не получавшие другие традиционные или биологические БМАРП. 2Пациенты, у которых не удалось добиться удовлетворительного ответа на применение MTX (с другими традиционными БМАРП или без таковых); пациенты, ранее не принимавшие биологические препараты. 3Пациенты, у которых был получен неудовлетворительный ответ или наблюдалась непереносимость при применении 1 или нескольких традиционных БМАРП; пациенты, ранее не принимавшие биологические препараты. 4Пациенты, у которых был получен неудовлетворительный ответ или наблюдалась непереносимость при применении 1 или нескольких биологических БМАРП; включая, как минимум, один ингибитор TNF. 5Наиболее распространенные традиционные БМАРП, которые пациенты получали совместно с препаратом Олумиант или плацебо, включая метотрексат, гидроксихлорохин, лефлуномид и сульфасалазин. Клинический ответ Во всех исследованиях у пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг один раз в сутки, через 12 недель наблюдался более выраженный (с точки зрения статистической значимости) ответ по шкале ACR20, ACR50 и ACR70 в сравнении с плацебо, MTX или адалимумабом (см. Таблицу 4). Время до начала проявления эффекта было коротким по всем критериям, со значительно более выраженным ответом, наблюдаемым уже на 1-й неделе. Далее наблюдался продолжающийся долговременный ответ, при этом улучшение по шкале ACR20/50/70 сохранялось не менее двух лет, в том числе при проведении долгосрочного дополнительного исследования. Применение препарата Олумиант в дозе 4 мг, в режиме монотерапии или в комбинации с традиционными БМАРП, привело к значительному улучшению показателей по всем отдельным компонентам по шкале ACR, включая число болезненных и отекших суставов, по общим оценкам пациента и врача, по шкале HAQ-DI, по оценке выраженности боли и СРБ, в сравнении с плацебо, монотерапией метотрексатом или адалимумабом. Каких-либо значимых отличий, связанных с эффективностью и безопасностью в подгруппах, определенных по типам совместно принимаемых БМАРП, используемых в сочетании с барицитинибом, не выявлено. Ремиссия и низкая активность заболевания Доля пациентов в группе, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, которым удалось достичь ремиссии (SDAI ≤ 3,3 и CDAI ≤ 2,8), либо низкой активности заболевания или ремиссии (DAS28 ESR или DAS28 hsCRP ≤ 3,2 и DAS28 ESR или DAS28 hsCRP < 2,6), на 12-ой и 24-ой неделях была статистически выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо или метотрексат (см. Таблицу 3). Более высокий показатель ремиссии в сравнении с плацебо наблюдался уже на 4-й неделе. Ремиссия и низкая активность заболевания сохранялись на протяжении, как минимум, 2-х лет. Данные из долгосрочного расширенного исследования с наблюдением до 6 лет показывают устойчиво низкие показатели активности заболевания/ремиссии. Таблица 4: Ответ, ремиссия и функциональный статус Исследование — RA-BEGIN Пациенты, ранее не получавшие MTX — RA-BEAM Пациенты с неудовлетворительным ответом на MTX — RA-BUILD Пациенты с неудовлетворительным ответом на традиционные БМАРП — RA-BEACON Пациенты с неудовлетворительным ответом на TNF Группа терапии — MTX — OLU 4 мг — OLU 4 мг + MTX — PBO — OLU 4 мг — ADA 40 мг 1 раз две недели — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг Количество (N) — 210 — 159 — 215 — 488 — 487 — 330 — 228 — 229 — 227 — 176 — 174 — 177 ACR20: Неделя 12 — 59% — 79%*** — 77%*** — 40% — 70%***† — 61%*** — 39% — 66%*** — 62%*** — 27% — 49%*** — 55%*** Неделя 24 — 62% — 77%** — 78%*** — 37% — 74%***† — 66%*** — 42% — 61%*** — 65%*** — 27% — 45%*** — 46%*** Неделя 52 — 56% — 73%*** — 73%*** — 71%†† — 62% ACR50: Неделя 12 — 33% — 55%*** — 60%*** — 17% — 45%***†† — 35%*** — 13% — 33%*** — 34%*** — 8% — 20%** — 28%*** Неделя 24 — 43% — 60%** — 63%*** — 19% — 51%*** — 45%*** — 21% — 41%*** — 44%*** — 13% — 23%* — 29%*** Неделя 52 — 38% — 57%*** — 62%*** — 56%† — 47% ACR70: Неделя 12 — 16% — 31%*** — 34%*** — 5% — 19%***† — 13%*** — 3% — 18%*** — 18%*** — 2% — 13%*** — 11%** Неделя 24 — 21% — 42%*** — 40%*** — 8% — 30%***† — 22%*** — 8% — 25%*** — 24%*** — 3% — 13%*** — 17%*** Неделя 52 — 25% — 42%*** — 46%*** — 37% — 31% DAS28-hsCRP ≤ 3,2: Неделя 12 — 30% — 47%*** — 56%*** — 14% — 44%***†† — 35%*** — 17% — 36%*** — 39%*** — 9% — 24%*** — 32%*** Неделя 24 — 38% — 57%*** — 60%*** — 19% — 52%*** — 48 %*** — 24% — 46%*** — 52%*** — 11 % — 20%*** — 33%*** Неделя 52 — 38% — 57%*** — 63%*** — 56 %† — 48 % SDAI ≤ 3,3: Неделя 12 — 6% — 14%* — 20%*** — 2% — 8%*** — 7%*** — 1% — 9%*** — 9%*** — 2% — 2% — 5% Неделя 24 — 10% — 22%** — 23%*** — 3% — 16%*** — 14%*** — 4% — 17%*** — 15%*** — 2% — 5% — 9%** Неделя 52 — 13% — 25%** — 30%*** — 23% — 18% CDAI≤ 2,8: Неделя 12 — 7% — 14%* — 19%*** — 2% — 8%*** — 7%** — 2 % — 10%*** — 9%*** — 2% — 3% — 6% Неделя 24 — 11 % — 21%** — 22%** — 4 % — 16%*** — 12%*** — 4% — 15%*** — 15%*** — 3% — 5% — 9%* Неделя 52 — 16% — 25%* — 28%** — 22% — 18% HAQ-DI Минимальная клинически значимая разница (снижение показателя HAQ-DI на 0,30 или более): Неделя 12 — 60% — 81%*** — 77%*** — 46% — 68%*** — 64%*** — 44% — 60%*** — 56%** — 35% — 48%* — 54%*** Неделя 24 — 66% — 77%* — 74% — 37% — 67%***† — 60%*** — 37% — 58%*** — 55%*** — 24% — 41%*** — 44%*** Неделя 52 — 53% — 65%* — 67%** — 61% — 55% Примечание: Доля пациентов, у которых наблюдался ответ на терапию в каждой временной точке, с учетом количества пациентов, изначально рандомизированных для получения препарата (N). Пациенты, которые после этого прекратили прием препарата или которым был назначен резервный вариант лечения, учитывались как пациенты, не ответившие на терапию. Сокращения: ADA = адалимумаб, MTX = метотрексат; OLU = Олумиант; PBO = Плацебо * p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001 в сравнении с плацебо (или в сравнении с MTX в исследовании RA-BEGIN) † p≤0,05; †† p≤0,01; ††† p≤0,001 в сравнении с адалимумабом. Рентгенографически подтвержденный ответ Влияние препарата Олумиант на прогрессирование структурного поражения сустава оценивали рентгенологически в исследованиях RA-BEGIN, RA-BEAM и RA-BUILD, а также с использованием модифицированной суммарной шкалы Шарпа (mTSS) и его компонентов, оценки эрозии и оценки сужения суставной щели. Применение препарата Олумиант в дозе 4 мг приводило к статистически значимому ингибированию прогрессирования структурного поражения суставов (см. Таблицу 5). Результаты анализов показателей эрозии и сужения суставной щели соответствовали общим оценкам. На 24 и 52 неделях доля пациентов без рентгенологически установленного прогрессирования (изменение mTSS ≤0) среди пациентов, получавших препарат Олумиант, была значительно выше, чем среди пациентов, получавших плацебо. Таблица 5. Рентгенографически подтвержденные изменения Исследование — RA-BEGIN Пациенты, ранее не получавшие MTX — RA-BEAM Пациенты с неудовлетворительным ответом на MTX — RA-BUILD Пациенты с неудовлетворительным ответом на традиционные БМАРП Группа терапии — MTX — OLU 4 мг — OLU 4 мг + MTX — PBOa — OLU 4 мг — ADA 40 мг Один раз в 2 недели — PBO — OLU 2 мг — OLU 4 мг Модифицированная суммарная шкала Шарпа, среднее изменение относительно исходных показателей: Неделя 24 — 0,61 — 0,39 — 0,29* — 0,90 — 0,41*** — 0,33*** — 0,70 — 0,33* — 0,15** Неделя 52 — 1,02 — 0,80 — 0,40** — 1,80 — 0,71*** — 0,60*** Доля пациентов без рентгенологически установленного прогрессированияb: Неделя 24 — 68% — 76% — 81%** — 70% — 81%*** — 83%*** — 74% — 72% — 80% Неделя 52 — 66% — 69% — 80%** — 70% — 79%** — 81%** Сокращения: ADA = адалимумаб; MTX = метотрексат; OLU = Олумиант, PBO = Плацебо a Данные по пациентам, получавшим плацебо, на 52-й неделе, полученные путем линейной экстраполяции b Не выявлено прогрессирование как изменение mTSS ≤ 0. * p≤0,05; ** p≤0,01; *** p≤0,001 в сравнении с плацебо (или в сравнении с MTX в исследовании RA-BEGIN) Изменение функционального статуса и исходы, связанные с состоянием здоровья Применение препарата Олумиант в дозе 4 мг в режиме монотерапии или в комбинации с традиционными БМАРП приводило к значительному улучшению функционального статуса (HAQ DI) и уменьшению боли (0-100 визуальная аналоговая шкала оценки) относительно всех препаратов сравнения (плацебо, MTX, адалимумаб). Улучшения отмечались уже на 1 неделе, а в исследованиях RA-BEGIN и RA-BEAM они сохранялись до 52 недель. В исследованиях RA-BEAM и RA-BUILD применение препарата Олумиант в дозе 4 мг приводило к значительному улучшению показателей средней продолжительности и степени тяжести эпизодов утренней тугоподвижности суставов в сравнении с плацебо или адалимумабом, по результатам оценки с использованием данных электронных дневников, которые пациенты вели каждый день. Во всех исследованиях пациенты, получавшие препарат Олумиант, сообщали об улучшении качества жизни (по оценке пациентов), оценку которого проводили с использованием индекса физического здоровья, компонента краткого опросника оценки общего состояния здоровья, состоящего из 36 вопросов (SF-36), и утомляемости - по шкале функциональной оценки терапии хронического заболевания - подшкалы утомляемости (FACIT-F). Сравнение применения препарата Олумиант в дозах 4 мг и 2 мг Разница между эффективностью доз 4 мг и 2 мг была наиболее заметна у пациентов, у которых не удалось получить ответ на терапию биологическими БМАРП (исследование RA-BEACON), у которых статистически значимое улучшение по таким компонентам ACR, как число отекших суставов, число болезненных суставов и СОЭ наблюдалось у пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, в сравнении с плацебо на 24-ой неделе, а у пациентов, получавших препарат Олумиант в дозе 2 мг, такого улучшения относительно пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось. Кроме того, и в исследовании RA-BEACON и в исследовании RA-BUILD начало терапевтической эффективности наблюдалось раньше и эффект был в целом более выраженным у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг. В долгосрочном дополнительном исследовании пациенты, которые участвовали в исследованиях RA-BEAM, RA-BUILD и RA-BEACON и у которых удалось достичь устойчивого снижения активности заболевания или ремиссии (CDAI ≤10), как минимум, через 15 месяцев лечения препаратом Олумиант в дозе 4 мг один раз в сутки, были рандомизированы в соотношении 1:1 в двойном слепом режиме на группы, в одной из которых пациенты должны были продолжать принимать препарат в дозе 4 мг один раз в день, а в другой – пациенты должны были перейти на дозу 2 мг один раз в день. У большинства пациентов удалось сохранить низкую активность заболевания или ремиссию, о чем свидетельствуют результаты оценки CDAI: • На 12-й неделе: 451 из 498 (91 %) пациентов, продолжавших принимать препарат в дозе 4 мг, в сравнении с 405/498 (81 %) пациентов, перешедших на дозу 2 мг (p≤0,001) • На 24-ой неделе: 434 из 498 (87 %) пациентов, продолжавших принимать препарат в дозе 4 мг, в сравнении с 372 из 498 (75 %) пациентов, перешедших на дозу 2 мг (p≤0.001) • На 48-ой неделе: 400 из 498 (80 %) пациентов, продолжавших принимать препарат в дозе 4 мг, в сравнении с 343 из 498 (69 %) пациентов, перешедших на дозу 2 мг (p≤0.001) • На 96-й неделе: 347 из 494 (70 %) пациентов, продолжавших принимать препарат в дозе 4 мг, в сравнении с 297 из 496 (60 %), перешедших на дозу 2 мг (p ≤ 0,001) Большинству пациентов, у которых снова повысилась активность заболевания или был утрачен статус ремиссии после снижения дозы, удалось снова добиться контроля над заболеванием после увеличения дозы до 4 мг. Атопический дерматит у взрослых Эффективность и безопасность препарата Олумиант в монотерапии или в комбинации с кортикостероидами для местного применения были оценены в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы длительностью 16 недель (BREEZE-AD1, -AD2 и -AD7). В исследования были включены 1568 пациентов с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой степени, определенным по шкале Общей Оценки Исследователя (IGA) ≥3, по Индексу площади поражения и степени тяжести экземы (EASI) ≥ 16 и поражению площади поверхности тела (BSA) ≥10%. В исследования были допущены пациенты старше 18 лет, у которых отсутствовал терапевтический ответ на терапию кортикостероидами местного применения или наблюдалась их непереносимость. Пациентам было разрешено получать лечение экстренной помощи (которое включало местную или системную терапию), во время которого они считались пациентами, не отвечающими на терапию. В контрольной группе исследования BREEZE-AD7 все пациенты получали сопутствующую терапию кортикостероидами для местного применения, также пациентам разрешалось использовать местные ингибиторы кальциневрина. Все пациенты, завершившие данные исследования, подходили для участия в долгосрочном расширенном исследовании непрерывной терапии (BREEZE AD 3) продолжительностью до 4-х лет. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BREEZE AD4 фазы III в течение 52 недель оценивалась эффективность барицитиниба в комбинации с кортикостероидами для местного применения у 463 пациентов с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом, у которых наблюдалась неэффективность, непереносимость терапии пероральными циклоспоринами или ее противопоказание. Исходные характеристики В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (BREEZE-AD1, -AD2, AD7 и -AD4) во всех группах лечения 37% составляли женщины, 64% были европеоидной расы, 31% были азиатами и 0,6% были чернокожими, средний возраст составлял 35.6 лет. В данных исследованиях от 42% до 51% пациентов имели исходный балл IGA 4 (тяжелый атопический дерматит) и от 54% до 79% пациентов ранее получали системное лечение атопического дерматита. Исходный средний балл EASI ранжировался от 29.6 до 33,5, исходный недельный средний показатель зуда NRS ранжировался от 6,5 до 7.1, исходное среднее значение DLQI ранжировался от 13.6 до 14,9, исходное среднее значение депрессии и тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS ранжировался от 10,9 до 12.1. Клинический ответ 16-недельное исследование монотерапии (BREEZE-AD1, -AD2) и в комбинации с кортикостероидами для местного применения (TCS) (BREEZE-AD7) Значительно большая часть пациентов, рандомизированных для приема барицитиниба в дозе 4 мг, на 16 неделе достигла ответа IGA 0 или 1 (первичный результат), EASI75 или улучшения на ≥4 балла по шкале NRS зуда по сравнению с плацебо (таблица 6). На рисунке 1 показано среднее процентное изменение от исходного уровня в EASI до 16 недели. Значительно большая часть пациентов, рандомизированных для приема барицитиниба в дозе 4 мг, достигла быстрого улучшения по Количественной шкале оценки (NRS) зуда в сравнении с плацебо (в течение первой недели терапии в BREEZE-AD1 и AD2, и уже на 2 неделе лечения BREEZE-AD7; р<0,002). Эффекты лечения в подгруппах (вес, возраст, пол, раса, тяжесть заболевания и предыдущее лечение, включая иммунодепрессанты) соответствовали результатам в общей популяции исследования. Таблица 6 Эффективность барицитиниба на 16 неделе (FASa) Монотерапия — В комбинации с TCS Исследование — BREEZE- AD1 — BREEZE-AD2 — BREEZE- AD7 Группа лечения — PBO — BARI 2 мг — BARI 4 мг — PBO — BARI 2 мг — BARI 4 мг — PBO + TCS — BARI 2 мг + TCS — BARI 4 мг + TCS N — 249 — 123 — 125 — 244 — 123 — 123 — 109 — 109 — 111 IGA 0 or 1, % респондентыb, c — 4.8 — 11.4** — 16.8** — 4.5 — 10.6** — 13.8** — 14.7 — 23.9 — 30.6** EASI-75, % респондентыc — 8.8 — 18.7** — 24.8** — 6.1 — 17.9** — 21.1** — 22.9 — 43.1* — 47.7** Itch NRS (≥ 4 точка улучшения), %респондентовc, d — 7.2 — 12.0 — 21.5** — 4.7 — 15.1** — 18.7** — 20.2 — 38.1* — 44.0** BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо * статистически значимо по сравнению с плацебо без поправки на множественность; *** статистически значимо по сравнению с плацебо с поправкой на множественность. a Анализ с полной выборкой (FAS), включая всех рандомизированных пациентов. b Респондент был определен как пациент с IGA 0 или 1 (“ясно” или “почти ясно”) c уменьшением баллов ≥ 2 на шкале IGA 04. c Условная оценка пациентов без ответа на терапию: Пациенты, получавшие экстренную терапию или у которых отсутствовали данные, считались пациентами без ответа на терапию. d Результаты показаны в подгруппе пациентов, подходящих для оценки (пациенты с ≥ 4 по Количественной шкале оценки (NRS) зуда на момент включения в исследование). Рисунок 1. Среднее процентное изменение по Индексу площади поражения и степени тяжести экземы по сравнению с исходным уровнем (EASI) (FAS)a LS = метод наименьших квадратов; *статистически значимо по сравнению с плацебо без поправки на множественность; **статистически значимо по сравнению с плацебо с поправкой на множественность a Анализ с полной выборкой (FAS) включая всех рандомизированных пациентов. Данные, собранные после терапии экстренной помощи или после окончательного прекращения приема лекарственного препарата, считались отсутствующими. Средние значения LS взяты из анализа MMRM, который включает множественную условную оценку для отсутствующих данных. Поддержание ответа Чтобы оценить поддержание ответа 1398 испытуемых субъектов, получавшие барицитиниб в течение 16 недель в BREEZE-AD1 (N=566),BREEZE-AD2 (N=540) и BREEZE-AD7 (N=292), имели право участвовать в долгосрочном расширенном исследовании BREEZE-AD3. Имеются данные до 4 лет (216 недель) кумулятивной терапии. Продолжительный ответ наблюдался у пациентов с хотя бы некоторым ответом (IGA 0, 1 или 2) после начала приема барицитиниба. Снижение дозы В долгосрочном расширенном исследовании BREEZE-AD3 пациенты, у которых наблюдалась чистая кожа, почти чистая кожа или легкое заболевание (IGA 0, 1 или 2) при приеме барицитиниба в дозе 4 мг один раз в сутки, были повторно рандомизированы на 52-й неделе для продолжения приема 4 мг один раз в сутки или снижения дозы до 2 мг один раз в сутки. Среди пациентов, снизивших дозу до 2 мг, 37 % достигли ответа IGA 0, 1 или 2, а 52 % достигли ответа EASI75 на 200-й неделе. У 47 % пациентов этой группы отмечалось улучшение показателя зуда (Itch NRS) на ≥ 4 балла на 52-й неделе, а у 40 % — на 68-й неделе. Доля пациентов с рецидивом (IGA ≥ 3) была ниже в подгруппе пациентов с чистой или почти чистой кожей (IGA 0 или 1) на момент начала снижения дозы. У тех пациентов, у которых после снижения дозы наблюдался рецидив (IGA ≥ 3), большинство восстановили контроль над заболеванием при возобновлении лечения барицитинибом в дозе 4 мг. Качество жизни/Результаты лечения по оценке пациентов с атопическим дерматитом В обоих исследованиях монотерапии (BREEZE-AD1 и BREEZE-AD2) и в исследовании комбинированной терапии с TCS (BREEZE-AD7) барицитиниб в дозе 4 мг значительно улучшил результаты лечения по оценке пациентов через 16 недель по сравнению с плацебо, включая зуд NRS, сон (ADSS), кожную боль (кожная боль NRS) и качество жизни (DLQI) и симптомы тревоги и депрессии (HADS), которые не были откорректированы на множественность (см. таблицу 7). Таблица 7. Качество жизни/Результаты лечения по оценке пациентов при терапии барицитиниба в режиме монотерапии и в комбинации с TCS на 16 неделе (FAS)a Монотерапия — Комбинация с TCS Исследование — BREEZE-AD1 — BREEZE-AD2 — BREEZE-AD7 Группы лечения — PBO — BARI 2мг — BARI 4мг — PBO — BARI 2мг — BARI 4мг — PBO + TCS — BARI 2мг + TCS — BARI 4мг + TCS N — 249 — 123 — 125 — 244 — 123 — 123 — 109 — 109 — 111 пункт 2 ADSS ≥2-точка улучшения, % респондентовc,d — 12.8 — 11.4 — 32.7* — 8.0 — 19.6 — 24.4* — 30.6 — 61.5* — 66.7* Изменение кожной боли по шкале NRS, значение (SE)b — -0.84 (0.24) — -1.58 (0.29) — -1.93** (0.26) — -0.86 (0.26) — 2.61** (0.30) — -2.49** (0.28) — -2.06 (0.23) — -3.22* (0.22) — -3.73* (0.23) Изменения в DLQI, значение (SE)b — -2.46 (0.57) — -4.30*(0.68) — -6.76* (0.60) — -3.35(0.62) — -7.44*(0.71) — -7.56*(0.66) — -5.58(0.61) — -7.50*(0.58) — -8.89*(0.58) Изменения в HADS, значение (SE)b — -1.22(0.48) — -3.22*(0.58) — -3.56* (0.52) — -1.25 (0.57) — -2.82(0.66) — -3.71*(0.62) — -3.18(0.56) — -4.75*(0.54) — -5.12*(0.54) BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо *статистически значимо по сравнению с плацебо без поправки на множественность; **статистически значимо по сравнению с плацебо с поправкой на множественность a Анализ с полной выборкой (FAS) включая всех рандомизированных пациентов. b Показанные результаты представляют собой изменение среднего LS по сравнению с исходным уровнем (SE). Данные, собранные после терапии экстренной помощи или после окончательного прекращения приема лекарственного препарата, считались отсутствующими. Средние LS взяты из анализа смешанной модели с анализами повторных измерений (MMRM). c пункт 2 ADSS: количество пробуждений в ночное время из-за зуда. d Условная оценка пациентов без ответа на терапию: Пациенты, получавшие экстренную терапию или у которых отсутствовали данные, считались пациентами без ответа на терапию. Результаты показаны в подгруппе пациентов, подходящих для оценки (пациенты с пунктом 2 по шкале ADSS ≥2 на исходном уровне). Клинический ответ у пациентов, имеющих опыт терапии циклоспорином или ее противопоказание (исследование BREEZE-AD4) В исследование были включены 463 пациента, у которых либо не удалось (n=173), либо у которых была непереносимость (n=75) или противопоказания (n=126) к циклоспорину для перорального применения. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших EASI-75 на 16 неделе. Основные и некоторые из наиболее важных вторичных конечных точек на 16 неделе суммированы в таблице 8. Таблица 8. Эффективность барицитиниба в комбинации с TCSa на 16 неделе в исследовании BREEZE-AD4 (FAS)b Исследование — BREEZE- AD4 Группа лечения — PBOa — BARI 2 мгa — BARI 4 мгa N — 93 — 185 — 92 EASI-75, % респондентовc — 17.2 — 27.6 — 31.5** IGA 0 or 1, % респондентовc, e — 9.7 — 15.1 — 21.7* Зуд NRS (≥ 4 точка улучшения), % респондентовc, f — 8.2 — 22.9* — 38.2** Изменение в значении DLQI (SE)d — -4.95 (0.752) — -6.57 (0.494) — -7.95* (0.705) BARI = Барицитиниб; PBO = Плацебо *статистически значимо по сравнению с плацебо без поправки на множественность; **статистически значимо по сравнению с плацебо с поправкой на множественность a Все пациенты получали сопутствующую терапию кортикостероидами для местного применения, также пациентам разрешалось использовать местные ингибиторы кальциневрина. bАнализ с полной выборкой (FAS) включая всех рандомизированных пациентов. сУсловная оценка пациентов без ответа на терапию: Пациенты, получавшие экстренную терапию или у которых отсутствовали данные, считались пациентами без ответа на терапию. dДанные, собранные после терапии экстренной помощи или после окончательного прекращения приема лекарственного препарата, считались отсутствующими. Средние LS взяты из анализа смешанной модели с повторными измерениям и анализами повторных измерений (MMRM) e Респондент был определен как пациент с IGA 0 или 1 (“ясно” или “почти ясно”) c уменьшением баллов ≥2 на шкале IGA 0 4. fРезультаты показаны в подгруппе пациентов, подходящих для оценки (пациенты с ≥4 по Количественной шкале оценки (NRS) зуда на момент включения в исследование). Очаговая алопеция Эффективность и безопасность барицитиниба в режиме приема один раз в сутки оценивались в одном адаптивном исследовании фазы II/III (BRAVE-AA1) и в одном исследовании фазы III (BRAVE-AA2). Фаза III части исследования BRAVE AA1 и исследование фазы III BRAVE AA2 представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продолжительностью 36 недель с продленными периодами продолжительностью до 200 недель. В обоих исследованиях фазы III пациенты были рандомизированы на группы плацебо, 2 мг или 4 мг барицитиниба в соотношении 2:2:3. В исследования вовлекались взрослые мужчины в возрасте от 18 до 60 лет и взрослые женщины в возрасте от 18 до 70 лет, у которых текущий эпизод тяжелой очаговой алопеции (потеря волос на не менее 50% волосистой части кожи головы) продолжался более 6 месяцев. Пациенты, у которых текущий эпизод алопеции длился более 8 лет, не могли принимать участие в исследованиях, за исключением случаев, когда в течение прошлых 8 лет на пораженных участках черепа отмечались признаки повторного роста волос. Единственными препаратами от очаговой алопеции, которые могли приниматься во время исследования, были финастерид (или другие ингибиторы 5-альфа-редуктазы), миноксидил для перорального или местного применения и офтальмологический раствор биматопрост для ресниц, при условии применения стабильной дозы на момент вовлечения в исследование. В обоих исследованиях в качестве первичной конечной точки оценивалась доля испытуемых, у которых удалось достичь показателя SALT (Показатель тяжести алопеции) ≤ 20 (волосы покрывают не менее 80% волосистой части кожи головы) на 36-й неделе. Дополнительно в обоих исследованиях выполнялась клиническая оценка выпадения бровей и ресниц по 4 балльной шкале (Шкала оценки выпадения бровей ClinRO™, Шкала оценки выпадения ресниц ClinRO™). Исходные характеристики Фаза III исследования BRAVE AA1 и исследование фазы III BRAVE AA2 включали 1200 взрослых пациентов. Во всех группах терапии средний возраст равнялся 37,5 лет, 61% пациентов были женщинами. Средняя длительность очаговой алопеции с момента появления первых симптомов и средняя длительность текущего эпизода выпадения волос составили 12,2 и 3,9 года, соответственно. Медиана показателя SALT в исследованиях равнялась 96 (это соответствует отсутствию волос на 96% черепа), и примерно 44% пациентов сообщили о генерализованной алопеции. У 69% участников исследований было выявлено значительное или полное выпадение бровей до начала лечения, а у 58% участников отмечалось значительное или полное выпадение ресниц, что соответствовало 2 или 3 баллам по Шкалам оценки ClinRO для бровей и ресниц. Приблизительно 90% пациентов прошли по меньшей мере один тип лечения очаговой алопеции в любой момент времени до вовлечения в исследования, и 50% получали как минимум один иммуносупрессант для системного применения. Об одновременном применении одобренных препаратов от очаговой алопеции во время исследования сообщили только 4,3% пациентов. Клиническая эффективность В обоих исследованиях показателя SALT ≤ 20 на 36-й неделе удалось добиться у значительно большей доли пациентов, рандомизированных на 4 мг барицитиниба один раз в сутки, по сравнению с группой плацебо, начиная с 8-й недели в исследовании BRAVE AA1 и с 12-й недели в исследовании BRAVE AA2. Стабильные показатели эффективности отмечались в отношении большинства вторичных конечных точек (Таблица 9). На Рисунке 2 показана доля пациентов, достигших SALT ≤ 20 в разные моменты времени до 36-й недели. Эффекты лечения в подгруппах (пол, возраст, вес, рСКФ, раса, географический регион, тяжесть заболевания, длительность текущего эпизода очаговой алопеции) согласовались с результатами, полученными в общей популяции исследования на 36-й неделе. Таблица 9. Эффективность барицитиниба на протяжении 36 недель, определенная на основании объединенных данных из исследований (Объединенная выборка оценки эффективности на 36-й неделеa) Объединенные данные исследований BRAVE-AA1 (подисследование фазы III исследования фазы II/III) и BRAVE-AA2 (исследование фазы III)* Плацебо N = 345 — Барицитиниб 2 мг N = 340 — Барицитиниб 4 мг N = 515 SALT ≤ 20 на 36-й неделе — 4,1% — 19,7%** — 34,0 %** SALT ≤ 20 на 24-й неделе — 3,2 % — 11,2 % — 27,4 %** 0 или 1 балл по Шкале ClinRO для оценки выпадения бровей на 36-й неделе с улучшением по меньшей мере на 2 балла по сравнению с исходным показателемb — 3,8 % — 15,8 % — 33,0 %** 0 или 1 балл по Шкале ClinRO для оценки выпадения ресниц на 36-й неделе с улучшением по меньшей мере на 2 балла по сравнению с исходным показателемb — 4,3 % — 12,0 % — 33,9 %** Изменение в количестве баллов в домене эмоционального состояния шкалы Skindex16, адаптированной для очаговой алопеции, среднее (SE)c — -11,33 (1,768) — -19,89 (1,788) — -23,81 (1,488) Изменение в количестве баллов в домене функционального состояния шкалы Skindex16, адаптированной для очаговой алопеции, среднее (SE)c — -9,26 (1,605) — -13,68 (1,623) — -16,93 (1,349) ClinRO = зарегистрированный клинический исход; SE = стандартная ошибка a Объединенная выборка оценки эффективности на 36-й неделе: Все пациенты, вовлеченные в подисследование фазы III исследования BRAVE AA1 и в исследование фазы III BRAVE AA2. * Результаты анализа объединенных данных согласуются с полученными для отдельных исследований ** В каждом исследовании по отдельности достигает статистической значимости при внесении поправок на множественность сравнений с использованием графического подхода. b Пациенты, которые до начала лечения набрали ≥ 2 баллов по шкале ClinRO для оценки выпадения бровей: 236 (плацебо), 240 (барицитиниб 2 мг), 349 (барицитиниб 4 мг). Пациенты, которые до начала лечения набрали ≥ 2 баллов по шкале ClinRO для оценки выпадения ресниц: 186 (плацебо), 200 (барицитиниб 2 мг), 307 (барицитиниб 4 мг). Оба инструмента оценки ClinRO используют 4 балльную шкалу характеристик, охватывающую диапазон от деления в 0 баллов, которое указывает на отсутствие проблемы выпадения волос, до деления в 3 балла, которое показывает, что заметных бровей/ресниц не осталось. c Размеры выборок для анализа по шкале Skindex-16, адаптированной для очаговой алопеции, на 36-й неделе: n = 256 (плацебо), 249 (барицитиниб 2 мг), 392 (барицитиниб 4 мг). Рисунок 2: Доля пациентов с показателем SALT ≤ 20 на 36-й неделе **Значение p для сравнения барицитиниба с плацебо ≤ 0,01; ***Значение p для сравнения барицитиниба с плацебо ≤ 0,001. Эффективность в течение до 52 недель На фоне применения барицитиниба доля пациентов с показателем SALT ≤ 20 продолжала увеличиваться по прошествии 36 недель, на 52-й неделе достигнув 39,0% в группе барицитиниба в дозе 4 мг. Результаты, полученные на 52-й неделе в подгруппах, распределение в которые осуществлялось на основании исходной тяжести заболевания и длительности эпизода, согласовались с изменениями, наблюдавшимися на 36-й неделе, а также с результатами, зарегистрированными для общей популяции исследования. Подисследование снижения дозы В исследовании BRAVE AA2 пациенты, которые после первой рандомизации получали барицитиниб в дозе 4 мг один раз в сутки и достигли показателя SALT ≤ 20 на 52-й неделе, были подвергнуты повторной рандомизации двойным слепым методом с целью продолжения лечения в дозе 4 мг один раз в сутки или снижения дозы до 2 мг один раз в сутки. Результаты свидетельствуют о том, что 96% пациентов, которые продолжали получать барицитиниб в дозе 4 мг, и 74% пациентов, которые были перераспределены в группу барицитиниба в дозе 2 мг, все еще отвечали на лечение на 76-й неделе. Ювенильный идиопатический артрит Программа клинической разработки барицитиниба для лечения ювенильного идиопатического артрита состояла из одного завершенного базового исследования фазы III (JUVE-BASIS) и одного продолжающегося долгосрочного открытого дополнительного исследования безопасности исследования (JUVE-X). JUVE-BASIS представляло собой двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с отменой препарата (DBW), продолжительностью до 44 недель для оценки эффективности и безопасности барицитиниба при его применении один раз в сутки пациентами в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом с недостаточным ответом или непереносимостью по меньшей мере 1 сБПВП или биологическим БПВП. Исследование включало пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (положительным по ревматоидному фактору или отрицательному по ревматоидному фактору), олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, ювенильным идиопатическим артритом, связанным с энтезитом и ювенильным псориатическим артритом, как определено согласно критериям Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). Пациенты, которые участвовали в исследовании JUVE-BASIS, соответствовали критериям включения в исследование JUVE-X. В исследовании JUVE-BASIS пациенты получали барицитиниб один раз в сутки в течение приблизительно 12 недель от исходного уровня. Пациенты от 2 до менее 9 лет получали 2 мг в сутки, а пациенты от 9 до менее 18 лет получали 4 мг в сутки, чтобы достичь эквивалентного воздействия дозы 4 мг у взрослых. На 12 неделе для каждого пациента оценивался ответ на лечение (на основе критериев PedACR30). Пациенты, достигшие по крайней мере ответа PedACR30, были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения плацебо или для продолжения приема той же дозы барицитиниба в 32-недельной двойной слепой плацебо-контролируемой фазе. Пациентам, не достигшим PedACR30, была предоставлена ​​возможность записаться в исследование JUVE-X. Первичной конечной точкой эффективности исследование JUVE-BASIS было время до обострения заболевания от начала периода DBW до конца периода DBW. Исходные характеристики Всего 220 пациентов были включены в исследование JUVE-BASIS. Из них 163 (74,4 %) пациента отвечали критериям рандомизации в период DBW либо на барицитиниб (n = 82), либо на плацебо (n = 81). Было 144 пациента с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, 16 олигоартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, 50 с энтезит-ассоциированным ювенильным идиопатическим артритом и 10 с ювенильным псориатическим артритом. В исследование JUVE-BASIS средний возраст составлял 13 лет (стандартное отклонение 3,0), и 69,1 % были девочки. Количество пациентов в возрастной группе было следующим: от 2 до <6 лет: n = 6; от 6 до <9 лет: n = 9; от 9 до <12 лет: n = 30; и от 12 до <18 лет: n = 175. Среднее время, о котором все пациенты сообщили в исследовании, с момента постановки диагноза ювенильного идиопатического артрита составило 4 года. Использование сопутствующей терапии было одинаковым в группах лечения в период DBW (наиболее распространенными сопутствующими csDMARD были MTX, сульфасалазин и лефлуномид). Всего 127 (57,7 %) пациентов получали метотрексат в исходном периоде. Клинический ответ В исследовании JUVE-BASIS в группе пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось значительно более длительное время до обострения заболевания по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (рисунок 3). Кроме того, большее количество пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, получавших барицитиниб, достигли значения PedACR 30/50/70/90/100 в течение периода DBW по сравнению с плацебо. Рисунок 3. Время до обострения заболевания в течение периода DBW ДИ = доверительный интервал; ОР = отношение рисков; НД = неприменимо; № = число *a ОР - стратификация по категориям ювенильного идиопатического артрита (полиартикулярный и олигоартикулярный артрит по сравнению с энтезит-ассоциированным артритом и ювенильным псориатическим артритом). *b P-значение взято из логрангового критерия, стратифицированного по категориям ювенильного идиопатического артрита (полиартикулярный и олигоартикулярный артрит по сравнению с энтезит-ассоциированным артритом и ювенильным псориатическим артритом). Результаты оценки времени до обострения заболевания и PedACR в целом соответствовали подтипам и фоновым характеристикам ювенильного идиопатического артрита (включая возраст, географию, массу тела, предшествующее применение биологических препаратов, сопутствующее применение метотрексата или кортикостероидов) и соответствовали таковым для всей исследуемой популяции. Атопический дерматит у детей Эффективность и безопасность барицитиниба в комбинации с топическим кортикостероидами (ТКС) оценивали в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III продолжительностью 16 недель (BREEZE-AD-PEDS). В исследование были включены 483 пациента с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести, определяемым по баллу IGA ≥ 3, баллу EASI ≥ 16 и поражению ППТ ≥ 10 %. Соответствующие критериям пациенты были в возрасте от 2 до менее 18 лет с ранее установленным недостаточным ответом или непереносимостью местных лекарственных средств, которые отвечали критериям для назначения системной терапии. Всем пациентам были назначены сопутствующие местные кортикостероиды низкой или средней активности, и пациентам было разрешено использовать местные ингибиторы кальциневрина во время исследования. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие плацебо или барицитиниб в низкой, средней или высокой дозе (что приводило к эквивалентному воздействию 1 мг, 2 мг или 4 мг у взрослых пациентов с АД, соответственно) в соотношении 1:1:1:1. Исследование включает в себя постоянный долгосрочный продолженный период до 4 лет. Исходные характеристики Во всех группах лечения 76 % были европеоидной расы, 15 % были азиатами и 3 % были чернокожими, 50 % были девочками, а средний возраст составил 12 лет, при этом 72 % были в возрасте не менее 10 лет и 28 % были моложе 10 лет. Пациенты в возрасте 6 лет и младше составили 14 % популяции (6 лет [N=28], 5 лет [N=11], 4 года [N=16], 3 года [N=8], 2 года [N=5]). В этом исследовании 38 % пациентов имели исходный IGA 4 (тяжелый атопический дерматит), и 42 % пациентов ранее получали системное лечение атопического дерматита. Исходный средний балл по шкале EASI варьировался от 12,2 до 70,8, базовый недельный средний балл по числовой шкале оценки зуда (NRS) у пациентов в возрасте не менее 10 лет составил 5,5 (SD = 2,6). Клинический ответ Статистически значимо большая доля пациентов, рандомизированных на эквивалентную дозу барицитиниба 4 мг, достигла ответа IGA 0 или 1 (первичный результат), EASI75 или улучшения на ≥ 4 балла по шкале зуда NRS по сравнению с плацебо на 16-й неделе (таблица 10). На рисунке 4 показана динамика достижения значения IGA 0 или 1. Эффекты лечения в подгруппах (масса тела, возраст, пол, раса, тяжесть заболевания и предыдущее лечение, включая иммунодепрессанты) соответствовали результатам в общей исследуемой популяции. Таблица 10. Эффективность барицитиниба у -пациентов детского возраста на 16-й неделеа Исследование — BREEZE-AD-PEDS Группа лечения — ПБO — Экв. БАРИ 4 мг N — 122 — 120 IGA 0 или 1, % респондентовb,c — 16.4 — 41.7** EASI75, % респондентыc — 32.0 — 52.5** Шкала зуда NRS (улучшение ≥4 балла), % респондентовc,d — 16.4 — 35.5** БАРИ = Барицитиниб; ПБO = Плацебо ** Статистически значимо по сравнению с плацебо с поправкой на множественность. a Популяция в соответствии с назначенным лечением (ITT) (все рандомизированные пациенты) b Респондент определялся как пациент с IGA 0 или 1 («чистый» или «почти чистый») со снижением ≥ 2 баллов по шкале IGA 0-4. c Учет нереспондентов: пациенты, получавшие экстренное лечение или с отсутствующими данными, считались нереспондентами. d Результаты показаны в подгруппе пациентов, имеющих право на оценку (пациенты в возрасте ≥ 10 лет по шкале зуда NRS ≥ 4 на исходном уровне, БАРИ 4 мг, эквивалент N=62; Плацебо, N = 55). ПБO (N=122)БАРИ 1 мг эквивалент (N=121)БАРИ 2 мг эквивалент (N=120)БАРИ 4 мг эквивалент (N=120)ПБO (N=122)БАРИ 1 мг эквивалент (N=121)БАРИ 2 мг эквивалент (N=120)БАРИ 4 мг эквивалент (N=120)Респонденты, % (NRI)Респонденты, % (NRI)НеделиНедели Рисунок 4. Динамика достижения IGA 0 или 1 с улучшением ≥ 2 баллов у пациентов детского возраста до 16-й недели BARI=барицитиниб; NRI=неответчик; ПБO=плацебо* p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001 против ПБO (номинальное значение p; логистический регрессионный анализ); † Статистически значимо с поправкой на множественность Значительно большая доля пациентов, рандомизированных в группу барицитиниба в эквивалентной дозе 4 мг, достигла улучшения на ≥ 4 балла по шкале оценки зуда NRS по сравнению с плацебо уже на 4-й неделе (с поправкой на множественность). Потребность в одновременном применении ТКС снизилась, о чем свидетельствует медианное снижение количества граммов применения ТКС для эквивалентной дозы барицитиниба 4 мг по сравнению с плацебо в течение 16 недель и большее медианное количество дней без ТКС для эквивалентной дозы барицитиниба 4 мг (25 дней) по сравнению с плацебо (11 дней) в течение 16 недель. Детская популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований с барицитинибом в одной или нескольких подгруппах детской популяции при хроническом идиопатическом артрите и гнездной алопеции (см. раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии). Эффективность барицитиниба до 12 мг/день была оценена у 71 пациента с CANDLE (хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой, n=10), CANDLE-связанными состояниями (CANDLE-RC, n=9), SAVI (стимулятор гена интерферона, ассоциированный с васкулопатией с началом в младенчестве, n=8), ювенильным дерматомиозитом (ЮДМ, n=5) и синдромом Айкарди-Гутьера (АГС, n=39). Общее количество пациенто-лет воздействия (ПГВ) составило 251. Из-за методологических недостатков нельзя было сделать определенный вывод об эффективности барицитиниба у этих пациентов. Хотя показатели безопасности показали сходство с показаниями для взрослых, частота нежелательных явлений была в целом выше. Было отмечено три случая смерти в популяции АГС; неясно, были ли эти смерти связаны с лечением барицитинибом. Эффективность и безопасность барицитиниба оценивались у 29 пациентов в возрасте от 2 до < 18 лет с активным увеитом, связанным с ЮИА, или хроническим увеитом с положительным результатом на передние антитела. MTX-IR (n = 10) были назначены на барицитиниб (n = 5) или адалимумаб (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) были назначены на барицитиниб. Барицитиниб назначался в дозе 2 мг один раз в день для пациентов в возрасте от 2 до < 9 лет и 4 мг один раз в джжень для пациентов в возрасте от 9 до < 18 лет, дозировка адалимумаба составляла 20 мг (если < 30 кг) или 40 мг (если ≥ 30 кг) один раз в две недели. Первичной конечной точкой была доля пациентов с 2-ступенчатым снижением уровня воспаления (клетки передней камеры) в соответствии с критериями SUN (стандартизация номенклатуры увеита) или снижением до нуля к 24 неделе в глазу, наиболее сильно пораженном на исходном уровне. Восемь 30 (33,3 %) пациентов были респондерами барицитиниба (7 bDMARD-IR и 1 MTX-IR), но частота ответа между двумя когортами не показала статистической значимости.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в области диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат Олумиант™. Режим дозирования Ревматоидный артрит Рекомендуемая доза препарата Олумиант™ составляет 4 мг один раз в сутки. Препарат в дозе 2 мг в сутки рекомендован пациентам, подверженным повышенному риску развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых (MACE) и злокачественных новообразований, пациентам от 65 лет и старше, а также пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассмотреть назначение препарата в дозе 4 мг один раз в сутки пациентам, у которых не удалось достичь адекватного контроля над заболеванием на фоне применения препарата в дозе 2 мг в сутки. Назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки следует рассматривать пациентам, у которых удалось достичь устойчивого контроля над заболеванием на фоне приема препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы. Атопический дерматит Рекомендуемая доза препарата Олумиант™ составляет 4 мг один раз в сутки. Препарат в дозе 2 мг в сутки рекомендован пациентам, подверженным повышенному риску развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE) и злокачественных новообразований, пациентам от 65 лет и старше, а также пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассмотреть назначение препарата в дозе 4 мг один раз в сутки пациентам, у которых не удалось достичь адекватного контроля над заболеванием на фоне применения препарата в дозе 2 мг в сутки. Назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки следует рассматривать пациентам, у которых удалось достичь устойчивого контроля над заболеванием на фоне приема препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы. Препарат Олумиант™ может применяться с или без кортикостероидов для местного применения. Эффективность препарата Олумиант™ может быть повышена при применении с кортикостероидами для местного применения. Могут также применяться топические ингибиторы кальциневрина, но только для чувствительных участков, таких как лицо, шея, опрелости и гениталии. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии у пациентов, у которых отсутствует терапевтический эффект после 8 недель лечения. Дети и подростки (от 2 лет и старше) Рекомендуемая доза барицитиниба составляет 4 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела 30 кг и более. Для пациентов с массой тела от 10 кг до менее 30 кг рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки. Уменьшение дозы до половины следует рассмотреть для пациентов, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания при рекомендуемой дозе и имеют право на постепенное снижение дозы. Барицитиниб можно использовать с местными кортикостероидами или без них. Можно использовать местные ингибиторы кальциневрина, но их применение следует ограничить чувствительными областями, такими как лицо, шея, области, где могут образоваться опрелости, и области половых органов. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов, у которых нет доказательств терапевтической пользы после 8 недель лечения. Очаговая алопеция Рекомендуемая доза препарата Олумиант™ составляет 4 мг один раз в сутки. Препарат в дозе 2 мг в сутки рекомендован пациентам, подверженным повышенному риску развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (MACE) и злокачественных новообразований, пациентам от 65 лет и старше, а также пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассмотреть назначение препарата в дозе 4 мг один раз в сутки пациентам, у которых не удалось достичь адекватного контроля над заболеванием на фоне применения препарата в дозе 2 мг в сутки. Назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки следует рассматривать пациентам, у которых удалось достичь устойчивого контроля над заболеванием на фоне приема препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы. После получения стабильного ответа на лечение рекомендуется продолжить лечение в течение как минимум нескольких месяцев во избежание рецидива. Соотношение польза/риск лечения должны оцениваться через регулярные промежутки времени индивидуально для каждого пациента. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии у пациентов, у которых отсутствует улучшение после 36 недель лечения. Ювенильный идиопатический артрит (от 2 до менее 18 лет) Рекомендуемая доза барицитиниба составляет 4 мг один раз в сутки для пациентов с массой тела 30 кг и более. Для пациентов с массой тела от 10 кг до менее 30 кг рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов, у которых не наблюдается никаких доказательств терапевтической пользы после 12 недель лечения. Начало терапии Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (ALC) менее 0,5x109 клеток/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (ANC) менее 1x109 клеток/л или у пациентов с уровнем гемоглобина (Hb) ниже 8 г/дл. Лечение можно начинать только после увеличения показателей выше указанных значений. Снижение дозы У пациентов, принимающих ингибиторы транспортеров органических анионов 3 типа (OAT3) с сильной ингибирующей активностью, например, пробенецид, или при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемую дозу следует уменьшить вдвое для детей, а рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 2 мг. Метод и путь введения Для перорального применения. Частота применения с указанием времени приема Препарат Олумиант™ принимают один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Альтернативный способ применения для пациентов детского возраста Для детей, которые не могут проглотить целые таблетки, можно рассмотреть возможность растворения таблеток в воде. Для растворения таблетки следует использовать только воду. Следует растворять только необходимое количество таблеток для дозы. Если по какой-либо причине вся суспензия не принята, не растворяйте и принимайте другую таблетку, а подождите до следующей запланированной дозы. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - период беременности и кормления грудью.

Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей - гиперхолестеринемия Часто - опоясывающий герпес, простой герпес, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей, пневмония, фолликулит - тромбоцитоз >600×109 клеток/л - головная боль - тошнота, боль в области живота - повышение АЛТ ≥3 x ВГН - сыпь, акне - повышение креатинфосфокиназы (КФК) >5 x ВГН Нечасто - нейтропения <1xl09 клеток/л - гипертриглицеридемия - повышение АСТ ≥3 x ВГН - отек лица, крапивница - легочная эмболия - дивертикулит - тромбоз глубоких вен - увеличение массы тела При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Какое-либо специфическое токсическое воздействие выявлено не было. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев указывают на то, что более 90% введенной дозы выводится в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций у пациентов, необходимо проводить соответствующее лечение.

Препарат Олумиант™ следует применять только при отсутствии другого подходящего варианта лечения у пациентов: - в возрасте 65 лет и старше; - с ишемической болезнью сердца в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, если пациент курит или курил раньше в течение длительного времени); - с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного образования в настоящем времени или в анамнезе) Инфекции У пациентов, получавших терапию другими ингибиторами янус-киназ, сообщалось о случаях развития серьёзных и в некоторых случаях летальных инфекций, включая оппортунистические инфекции. При применении барицитиниба отмечается повышение частоты инфекций, включая инфекции верхних дыхательных путей, по сравнению с плацебо. По данным клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом частота инфекций была выше при применении барицитиниба в комбинации с метотрексатом по сравнению с применением барицитиниба в виде монотерапии. Перед тем, как назначить терапию пациентам с активной формой инфекционного заболевания, либо с хроническими или рецидивирующими инфекциями необходимо тщательно оценить соотношение пользы и рисков, связанных с применением препарата Олумиант™. При развитии инфекции необходимо осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента и временно прекратить терапию препаратом Олумиант™ при отсутствии у пациента ответа на стандартную терапию. Не следует возобновлять терапию до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом в связи с более высокой заболеваемостью инфекциями среди пациентов данных групп. У пациентов в возрасте 65 лет и старше препарат Олумиант™ следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. Туберкулез Перед началом терапии препаратом Олумиант™ необходимо провести скрининг пациента на туберкулез (ТБ). Препарат Олумиант™ не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом у пациентов с нелеченой латентной формой ТБ. Гематологические нарушения Не следует начинать терапию или необходимо временно приостановить прием препарата у пациентов, у которых в ходе стандартного наблюдения было выявлено снижение следующих показателей: абсолютное число нейтрофилов (ANC) <1x109 клеток/л, абсолютное число лимфоцитов (ALC) <0,5 x109 клеток/л и уровня гемоглобина <8 г/дл. Риск развития лимфоцитоза повышен у пожилых пациентов с ревматоидным артритом. Были зарегистрированы данные о редких случаях развития лимфопролиферативных нарушений. Реактивация вирусной инфекции При развитии у пациента опоясывающего лишая терапию препаратом Олумиант™ следует временно прекратить до разрешения данного эпизода. Перед началом терапии препаратом Олумиант™ следует провести скрининг на наличие вирусного гепатита в соответствии с клиническими рекомендациями. При обнаружении ДНК ВГВ следует проконсультироваться с гепатологом о необходимости прекращения лечения. Вакцинация Данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб, отсутствуют. Не рекомендуется использование живых ослабленных вакцин во время или непосредственно перед проведением терапии препаратом Олумиант™. Перед началом терапии пациентам рекомендуется получить все прививки в соответствии с действующими руководствами по иммунизации. Липиды Были получены данные о дозозависимом увеличении показателей липидов крови у пациентов, получавших барицитиниб. В ответ на прием статинов наблюдалось снижение повышенных уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до уровней, зафиксированных до начала лечения. Через 12 недель после начала применения препарата Олумиант™ необходимо проводить оценку липидного профиля у пациентов, после чего следует проводить лечение в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Влияние повышения данных показателей липидов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не установлено. Повышение уровней печеночных трансаминаз Сообщалось о дозозависимом увеличении активности аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови у пациентов, получавших барицитиниб. При выявлении повышения уровней АЛТ или АСТ в процессе стандартного ведения пациентов и при подозрении на поражение печени, обусловленное применением препарата, следует временно прекратить прием препарата Олумиант™ до тех пор, пока не будет исключен данный диагноз. Злокачественные образования Применение иммуномодулирующих лекарственных препаратов может привести к увеличению риска возникновения новообразований, включая риск образования лимфомы. Были зарегистрированы случаи лимфомы и других злокачественных новообразований у пациентов, принимающих ингибиторы янус-киназ, включая препарат Олумиант™. Препарат Олумиант™ следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения у пациентов в возрасте от 65 лет и старше, которые являются или являлись курильщиками в течение длительного времени, или при наличии других факторов риска возникновения злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе). Периодическое обследование кожных покровов рекомендовано всем пациентам, и особенно пациентам с факторами риска рака кожи. Венозная тромбоэмболия Препарат Олумиант™ следует применять только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения у пациентов с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований. У пациентов с другими известными факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), помимо факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований, препарат Олумиант™ следует назначать с осторожностью. Другие факторы риска ВТЭО, помимо факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований, включают в себя ВТЭО в анамнезе, прохождение пациентом обширного хирургического вмешательства, иммобилизацию, прием комбинированных гормональных контрацептивов или средств заместительной гормональной терапии, а также наследственные нарушения коагуляции. В период лечения препаратом Олумиант™ пациентам следует периодически проходить повторное обследование для оценки изменений риска ВТЭО. Необходимо срочно обследовать пациентов с признаками и симптомами ВТЭО и независимо от дозы или показания прекратить прием препарата Олумиант™ у пациентов с подозрением на ВТО. Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (MACE) Препарат Олумиант™ следует назначать только при отсутствии других подходящих вариантов лечения у пациентов в возрасте от 65 лет и старше, у курящих или ранее куривших в течение продолжительного времени пациентов и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Контроль лабораторных показателей Лабораторный показатель — Меры — Инструкции по проведению мониторинга Липидный профиль — Необходимо проводить лечение в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией — Через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией Абсолютное число нейтрофилов (ANC) — Следует прекратить лечение, если ANC <1x109 клеток/л. Лечение можно возобновить после того, как показатель ANC превысит данное значение — До начала лечения и далее в соответствии с процедурой стандартного ведения пациентов Абсолютное число лимфоцитов (ALC) — Лечение следует прекратить, если ALC <0,5x109 клеток/л, и можно возобновить его после того, как показатель ALC превысит данное значение Гемоглобин (Hb) — Лечение следует прекратить при снижении уровня Hb ниже 8 г/дл, и можно возобновить после того, как показатель Hb восстановится до уровня выше данного значения Печеночные трансаминазы — Лечение следует временно прекратить при возникновении подозрения на поражение печени, обусловленное приемом препарата Иммунодепрессивные лекарственные препараты Не рекомендуется применять препарат в сочетании с биологическими БМАРП, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами янус-киназ (JAK), так как нельзя исключить риск аддитивной иммуносупрессии. При ревматоидном артрите и ювенильном идиопатическом артрите данные о применении барицитиниба в комбинации с сильными иммунодепрессантами (кроме таких как азатиоприн, такролимус, циклоспорин) ограничены, поэтому следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии с такими препаратами. При атопическим дерматите и очаговой алопеции применение барицитиниба в комбинации с циклоспорином или другими сильными иммунодепрессантами не изучалось и поэтому такая комбинация не рекомендуется. Повышенная чувствительность В ходе пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности, связанные с применением барицитиниба. При развитии любой серьезной аллергической или анафилактической реакции следует немедленно прекратить прием барицитиниба. Дивертикулит Барицитиниб следует применять с осторожностью пациентам с дивертикулярной болезнью, в особенности пациентам, которые регулярно принимают сопутствующие препараты, связанные с повышенным риском дивертикулита: нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды и опиоиды. Пациенты, у которых наблюдаются новые абдоминальные признаки и симптомы, должны быть незамедлительно обследованы для раннего выявления дивертикулита или перфорации желудочно-кишечного тракта. Гипогликемия у пациентов, получающих лечение от сахарного диабета Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии ингибиторами JAK, включая барицитиниб, у пациентов, принимающих препараты для лечения сахарного диабета. В случае возникновения гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов. Специальные предупреждения Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Пациенты пожилого возраста Клинический опыт применения препарата у пациентов от 75 лет и старше весьма ограничен. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять препарат Олумиант™ у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациенты с почечной недостаточностью Рекомендуемая доза препарата у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин составляет 2 мг один раз в сутки. Не рекомендуется применять препарат Олумиант™ у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дети (младше 2-х лет) Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант™ у детей младше 2-х лет не установлены. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант™ у подростков младше 18 лет с очаговой алопецией не установлены. Данные отсутствуют. Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. фактически может считаться «безнатриевым». Маннитол, входящий в состав препарата, при приеме внутрь может вызывать умеренное послабляющее действие. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Олумиант™ не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Применение препарата Олумиант™ в период беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение недели после лечения. При наступлении беременности во время терапии препаратом Олумиант™, родителей необходимо проинформировать о возможном риске для плода. Неизвестно, проникают ли барицитиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных и младенцев, поэтому препарат Олумиант™ не следует применять в период грудного вскармливания. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата Олумиант™ с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Иммуносупрессивные лекарственные препараты Применение в комбинации с биологическими БМАРП, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами JAK изучено не было. При ревматоидном артрите и ювенильном идиопатическом артрите в клинических исследованиях имеется ограниченный опыт применения барицитиниба в комбинации с сильными иммуносупрессантами (такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин), поэтому нельзя исключать риск аддитивной иммуносупрессии. При атопическим дерматите и очаговой алопеции данные о применении барицитиниба в комбинации с циклоспорином или другими сильными иммунодепрессантами не изучалось и поэтому не рекомендуется. Транспортеры Рекомендуемая доза у пациентов, принимающих ингибиторы OAT3 с сильным ингибирующим потенциалом, например, пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба должна быть снижена вдвое. Следует соблюдать осторожность при применении лефлуномида или терифлуномида в сочетании с барицитинибом. Одновременное применение ингибиторов OAT3 ибупрофена и диклофенака может привести к усилению действия барицитиниба, однако их ингибирующий потенциал OAT3 ниже, чем у пробенецида, и потому клинически значимого взаимодействия не ожидается. Совместное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитор Pgp/BCRP) или метотрексатом (субстрат ряда транспортеров, включая OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4), не оказывало клинически значимого воздействия на экспозицию барицитиниба. Изоферменты цитохрома P450 В исследованиях клинической фармакологии совместное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не приводило к клинически значимому влиянию на фармакокинетику барицитиниба. Применение барицитиниба в комбинации с флуконазолом (умеренным ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба. Средства, регулирующие уровень кислотности желудочного сока Повышение уровня кислотности желудочного сока при применении омепразола не привело к клинически значимому влиянию на экспозицию барицитиниба. Транспортёры При проведении исследований клинической фармакологии клинически значимого взаимодействия при совместном применении барицитиниба с дигоксином (субстрат Pgp) или метотрексатом (субстрат нескольких транспортёров) выявлено не было. Изоферменты цитохрома P450 Совместное применение барицитиниба с субстратами CYP3A – симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом – к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных лекарственных препаратов не приводило.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения При температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!