Отрио таблетки 10 мг

Одна таблетка содержит: активное вещество: эзетимиб в пересчете на 100 % вещество – 10,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон (тип К30), натрия стеарилфумарат. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской.

Первичная гиперхолестеринемия: • препарат Отрио, применяемый одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), показан в качестве дополнительной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, недостаточно контролируемой одними статинами • монотерапия препаратом Отрио показана в качестве дополнительной терапии к диете пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, у которых применение статинов считается нецелесообразным или у пациента выявлена их непереносимость. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: • препарат Отрио показан для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, с предварительным лечением статинами или без него. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСГХС): • препарат Отрио, применяемый одновременно со статинами, показан в качестве дополнительной терапии к диете для пациентов с гоСГХС. Пациенты также могут получать дополнительную терапию (например, аферез ЛПНП). Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия): • препарат Отрио показан в качестве дополнительной терапии к диете пациентам с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Механизм действия Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стероидов в кишечнике. Препарат Отрио эффективен при пероральном приеме. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных стеролов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1, (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти два различных механизма действия обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В двухнедельном клиническом исследовании, в которое были включены 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо. Фармакодинамические эффекты Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность показывают пропорциональную взаимосвязь с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорциональную взаимосвязь с концентрацией холестерина ЛПВП. Применение препарата эзетимиба со статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и с ОКС в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность В контролируемых клинических исследованиях препарата эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статинами у пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб значительно снижал уровень общего холестерина (общий-ХC), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина-В (Aпо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Первичная гиперхолестеринемия В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном клиническом исследовании с участием 769 пациентов с гиперхолестеринемией, ранее получавших монотерапию статинами, но не достигших целевого показателя ХС-ЛПНП (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от исходных характеристик) случайным образом назначали либо препарат эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в дополнение к ранее начатой терапии статинами. Среди пациентов, получавших статины, которым не удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП на исходном этапе (~ 82 %), значительно больше пациентов, которым был назначен эзетимиб, достигли целевого уровня ХС-ЛПНП в конечной точке исследования, чем пациенты, получавшие плацебо, 72 % и 19 % соответственно. Соответствующее снижение уровня холестерина ЛПНП значительно различалось (25 % и 4 % соответственно для препарата эзетимиба по сравнению с плацебо). Кроме того, эзетимиб, добавленный к ранее начатому лечению статинами, значительно снизил уровни общего -ХС, апо-B и ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к лечению статинами, снижали среднюю концентрацию С-реактивного белка на 10 % и 0 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, препарат эзетимиба в дозе 10 мг значительно снизил уровень общего ХC (13 %), ХС ЛПНП (19%), апо-В (14 %) и ТГ (8 %) и повысил уровень ХС-ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, препарат эзетимиба не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов A, D и E в плазме, не влиял на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические средства, не влиял отрицательно на продукцию стероидных гормонов корой надпочечников. В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для получения эзетимиба 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина (n = 357) или симвастатина 80 мг (n = 363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучить влияние комбинированной терапии эзетимиб/симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонной артерии по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не установлено. Первичная конечная точка – изменение среднего значения ТИМ всех 6 сегментов сонной артерии существенно не различалась между двумя группами лечения (p = 0.29) при измерении при помощи ультразвукового исследования, проводимого в В-режиме. При использовании 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина или 80 мг симвастатина в качестве монотерапии интима-медиальное утолщение увеличивалось на 0,0111 мм и 0,0058 мм, соответственно, в течение 2 лет исследования (исходное среднее значение ТИМ сонной артерии 0,68 мм и 0,69 мм соответственно). Эзетимиб в дозе 10 мг в сочетании с 80 мг симвастатина снижает уровень ХС-ЛПНП, общего ХС, апо-В и ТГ значительно больше, чем 80 мг симвастатина. Процентное увеличение ХС-ЛПВП было одинаковым для двух групп лечения. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина, соответствовали известному профилю безопасности. Дети В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании принимали участие 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной (геСГХС) или несемейной гиперхолестеринемией с исходным уровнем холестерина ЛПНП между 3,74 и 9,92 ммоль/л. Пациенты были рандомизированы для приема либо препарата эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в течение 12 недель. На 12-й неделе препарат эзетимиба значительно снизил уровни общего-ХC (- 21 % против 0 %), ХС-ЛПНП (- 28 % против -1%), Aпo-B (- 22 % против – 1 %) и не-ХС-ЛПВП (- 26 % против 0 %) по сравнению с плацебо. Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП (- 6 % против + 8 % и + 2 % против + 1 % соответственно). В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании приняли участие 142 мальчика (стадия полового созревания по Таннеру - II и выше) и 106 девочек в постменархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГХС) с исходным уровнем ХС- ЛПНП от 4,1 до 10,4 ммоль/л, случайным образом были рандомизированы либо на прием 10 мг эзетимиба в комбинации с симвастатином (10, 20 или 40 мг), либо на монотерапию симвастатином (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, комбинации эзетимиба и 40 мг симвастатина или 40 мг симвастатина в монотерапии в течение последующих 27 недель и открытого применения комбинации эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение дополнительных 20 недель. На 6-й неделе применения препарата было показано, что совместное применение эзетимиба с симвастатином (все дозы) значительно снижало содержание общего ХC (38 % против 26 %), ХС-ЛПНП (49 % против 34 %), апo-B (39 % против 27 %) и не-ЛПВП (47 % против 33 %) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП (- 17 % против - 12 % и + 7 % против + 6 %, соответственно). На 33-й неделе результаты соответствовали результатам на 6-й неделе, и значительно большее количество пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62 %), достигли идеального целевого показателя для ХС-ЛПНП (< 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) по сравнению с группой 40 мг симвастатина (25 %). На 53 неделе, в конце открытого применения, влияние на липидные параметры сохранялось. Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином в дозах выше 40 мг/сут у детей от 10 до 17 лет не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином у детей младше 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность лечения препаратом эзетимиба у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалась. Профилактика сердечно-сосудистых событий Международное клиническое исследование эффективности с участием 18144 пациентов, включенных в течение 10 дней после госпитализации с острым коронарным синдромом (ОКС; или острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). Пациенты имели уровень ХС ЛПНП ≤ 3,2 ммоль/л (≤ 125 мг/дл) во время проявления ОКС, если они не получали гиполипидемическую терапию, или ≤ 2,6 ммоль/л (≤ 100 мг/дл), если они получали гиполипидемическую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 либо на прием эзетимиба/симвастатина 10/40 мг, либо на монотерапию симвастатином 40 мг, и наблюдались в среднем 6,0 лет. Средний возраст пациентов составлял 63,6 года; 76 % были мужчинами, 84 % – европиоидной расы и 27 % – страдали сахарным диабетом. Среднее значение уровня ХС-ЛПНП во время включения в исследование составляло 2,1 ммоль/л (80 мг/дл) для тех, кто получал гиполипидемическую терапию, и 2,6 ммоль/л (101 мг/дл) для тех, кто ранее не получал гиполипидемическую терапию. До госпитализации в связи с квалифицируемым событием ОКС 34 % пациентов получали терапию статинами. Через год средний уровень ХС-ЛПНП для пациентов, продолжавших лечение, составлял 1,4 ммоль/л (53,2 мг/дл) в группе эзетимиба/симвастатина и 1,8 ммоль/л (69,9 мг/дл) в группе монотерапии симвастатином. Значения уровней липидов обычно получали у пациентов, продолжавших принимать исследуемую терапию. Первичной конечной точкой являлась комбинация сердечно-сосудистой смерти, серьезных коронарных событий [СКС], которые определялись как несмертельный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу документально подтвержденной нестабильной стенокардии или любая процедура коронарной реваскуляризации, завершенная по крайней мере через 30 дней после начала участия пациента в клиническом исследовании, и несмертельный инсульт. Исследование показало, что лечение комбинацией эзетимиба / симвастатина дало дополнительную пользу в снижении событий, формирующих комбинацию первичной конечной точки, такой как сердечно-сосудистая смерть, СКС и несмертельный инсульт, по сравнению с монотерапией симвастатином (снижение относительного риска на 6,4 %, p = 0,016). Возникновение инсультов было отмечено в обеих группах, однако, в группе эзетимиба / симвастатина наблюдалось небольшое, незначительное увеличение частоты возникновения геморрагического инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином (см. таблицу 2). В исследованиях долгосрочных результатов не изучался риск геморрагического инсульта при одновременном применении эзетимиба с более сильнодействующими статинами. Лечебный эффект эзетимиба / симвастатина в целом соответствовал общим результатам, полученным во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, сахарный диабет в анамнезе, исходные уровни липидов крови, предшествующую терапию статинами, перенесенный инсульт и гипертензию. Рисунок 1. Влияние комбинации эзетимиб/симвастатин на первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, крупного коронарного события или не смертельного инсульта. Таблица 2 Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT Исход — Эзетимиб / Симвастатин 10/40 мга (n = 9067) n К-М % с — Симвастатин 40 мгb (n = 9067) n К-М % с — Коэффициент риска (95 % КИ) — Значение Первичная комбинированная конечная точка эффективности (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, основные сосудистые события и несмертельный инсульт) — 2572 — 32.72 % — 2742 — 34.67 % — 0.936 (0.887, 0.988) — 0.016 Вторичные комбинированные конечные точки эффективности Смерть от ИБС, не фатальный ИМ, неотложная коронарная реваскуляризация после 30 дней — 1322 — 17.52 % — 1448 — 18.88 % — 0.912 (0.847, 0.983) — 0.016 Основные сосудистые события, несмертельный инсульт, смерть (все причины) — 3089 — 38.65 % — 3246 — 40.25 % — 0.948 (0.903, 0.996) — 0.035 Сердечная смерть, не фатальный ИМ, нестабильная стенокардия, требующая госпитализация, любая реваскуляризация, нефатальный инсульт — 2716 — 34.49 % — 2869 — 36.20 % — 0.945 (0.897, 0.996) — 0.035 Компоненты первичной комбинированной конечной точки и избранных конечных точек эффективности (первое возникновение указанного события в любое время) Сердечная смерть — 537 — 6.89 % — 538 — 6.84 % — 1.000 (0.887, 1.127) — 0.997 Основные сосудистые события Не фатальный ИМ — 945 — 12.77 % — 1083 — 14.41 % — 0.871 (0.798, 0.950) — 0.002 Нестабильная стенокардия требующий госпитализации — 156 — 2.06 % — 148 — 1.92 % — 1.059 (0.846, 1.326) — 0.618 Коронарная реваскуляризация после 30 дней — 1690 — 21.84 % — 1793 — 23.36 % — 0.947 (0.886, 1.012) — 0.107 Нефатальный инсульт — 245 — 3.49 % — 305 — 4.24 % — 0.802 (0.678, 0.949) — 0.010 Все ИМ (фатальные и нефатальные) — 977 — 13.13 % — 1118 — 14.82 % — 0.872 (0.800, 0.950) — 0.002 Все инсульты (фатальные и нефатальные) — 296 — 4.16 % — 345 — 4.77 % — 0.857 (0.734, 1.001) — 0.052 Не геморрагический инсультd — 242 — 3.48 % — 305 — 4.23 % — 0.793 (0.670,0.939) — 0.007 Геморрагический инсульт — 59 — 0.77 % — 43 — 0.59 % — 1.377 (0.930, 2.040) — 0.110 Смерть по любой причине — 1215 — 15.36 % — 1231 — 15.28 % — 0.989 (0.914, 1.070) — 0.782 a 6 % были повышены до дозы эзетимиб / симвастатин 10/80 мг. b 27 % были повышены до 80 мг симвастатина. c Оценка Каплана-Мейера – 7 лет. d включает ишемический инсульт или инсульт неустановленного типа. Профилактика серьезных сосудистых событий при хроническом заболевании почек Было проведено международное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием 9438 пациентов с хроническими заболеваниями почек (SHARP), одна треть из которых находилась на диализе в начале исследования. Части пациентов 4650 была назначена комбинация фиксированных доз эзетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг и части пациентов 4620 – плацебо, и наблюдение длилось в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года; 63 % были мужчинами, 72 % – европеоидной расы и 23 % страдали диабетом. Для тех пациентов, кто не находился на диализе, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 26,5 мл/мин/1,73 м2. Критерии включения по уровню липидов отсутствовали. Среднее значение ХС-ЛПНП на исходном уровне составляло 108 мг/дл. Через год, даже у пациентов, которые больше не принимали исследуемые препараты, уровень ХС-ЛПНП снизился на 26 % по сравнению с плацебо при приеме только симвастатина 20 мг и на 38 % при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 20 мг симвастатина. В качестве первичного сравнительного анализа, указанного в протоколе (SHARP), был проведен анализ назначенного лечения основных сосудистых событий или ОСС, определенных как несмертельный ИМ или сердечная смерть, инсульт или процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу эзетимиба / симвастатина (4193 пациента) или плацебо (4191 пациент). Вторичный анализ включал ту же составную конечную точку, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на исходном уровне исследования или через 1 год) для приема эзетимиба/симвастатина (4560 пациентов) или плацебо (4620 пациентов), а также компонентов этой составной конечной точки. Анализ первичных конечных точек показал, что эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск серьезных сосудистых событий с относительным снижением риска (749 пациентов с событиями в группе плацебо, против 639 пациентов в группе принимавшей эзетимиб / симвастатин) на 16 % (p = 0,001). Тем не менее, этот дизайн исследования не позволял внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, позволяющую значительно снизить риск серьезных сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек. Отдельные компоненты основных сосудистых событий у всех рандомизированных пациентов представлены в таблице 3. Эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск инсульта и любых других реваскуляризаций с незначительными численными различиями в пользу эзетимиба / симвастатина при несмертельном инфаркте миокарда и сердечной смерти. Таблица 3 Основные сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в SHARPa Исход — Эзетимиб 10 мг в комбинации с Симвастатином 20мг (n = 4650) — Плацебо (n = 4620) — Коэффициент риска (95 % КИ) — Значение Основные сосудистые события — 701 (15.1 %) — 814 (17.6 %) — 0.85 (0.77–0.94) — 0.001 Нефатальный ИМ — 134 (2.9 %) — 159 (3.4 %) — 0.84 (0.66–1.05) — 0.12 Сердечная смерть — 253 (5.4 %) — 272 (5.9 %) — 0.93 (0.78–1.10) — 0.38 Любые инсульты — 171 (3.7 %) — 210 (4.5 %) — 0.81 (0.66–0.99) — 0.038 Не геморрагический инсульт — 131 (2.8 %) — 174 (3.8 %) — 0.75 (0.60–0.94) — 0.011 Геморрагический инсульт — 45 (1.0 %) — 37 (0.8 %) — 1.21 (0.78–1.86) — 0.40 Любая реваскуляризация — 284 (6.1 %) — 352 (7.6 %) — 0.79 (0.68–0.93) — 0.004 Основные сосудистые события — 526 (11.3 %) — 526 (11.3 %) — 0.83 (0.74–0.94) — 0.002 а Анализ по назначению лечения у всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в сочетании с симвстатином или плацебо либо на исходном уровне, либо через 1 год. b Основные сосудистые события; определяется как сочетание нефатального инфаркта миокарда, коронарной смерти, не геморрагического инсульта или любая реваскуляризация. Абсолютное снижение холестерина ЛПНП, достигнутое с помощью эзетимиба / симвастатина, было ниже у пациентов с более низким исходным уровнем ХС-ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) и пациентов, находящихся на диализе на исходном уровне, чем у других пациентов, и соответствующее снижение риска в этих группах было ниже. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСГХС) В двойном слепом рандомизированном 12-недельном клиническом исследовании были включены 50 пациентов с клиническим и / или генотипическим диагнозом гоСГХС, которые получали аторвастатин или симвастатин (40 мг) с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него. Совместное применение эзетимиба с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снижало уровень холестерина ЛПНП, на 15 % по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапии аторвастатином с 40 до 80 мг. Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия) В проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы в группу эзетимиба 10 мг (30 пациентов) или плацебо (7 пациентов). Некоторые пациенты получали другие виды лечения (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил содержание двух основных растительных стеролов, ситостерина и кампестерина, на 21 % и 24 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерина на заболеваемость и смертность в этой популяции неизвестно. Стеноз аорты Клиническое исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) продолжалось 4,4 года и было проведено у 1873 пациентов с бессимптомным АС, подтвержденным допплеровским измерением аортального пика, скорость аортального кровотока составляла от 2,5 до 4,0 м/с. В исследование были включены только пациенты, которым не требовалось лечение статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для приема плацебо или одновременного приема 10 мг эзетимиба и 40 мг симвастатина в день. Первичной конечной точкой была совокупность основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, операцию по замене аортального клапана (ПАК), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в результате прогрессирования АС, нефатальный инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование (АКШ), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и не геморрагического инсульта. Ключевые вторичные конечные точки представляли собой совокупность подмножеств первичной конечной точки категории событий. По данным проведенного исследования, по сравнению с плацебо эзетимиб / симвастатин 10/40 мг существенно не снижал риск возникновения коронарных событий. Первичный исход возник у 333 пациентов (35,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 355 пациентов (38,2 %) в группе плацебо (отношение рисков в группе, принимавшей эзетимиб/симвастатин – 0,96; 95% доверительный интервал: от 0,83 до 1,12; р = 0,59). Замену аортального клапана выполнили 267 пациентам (28,3 %) в группе, принимавшей эзетимиб/симвастатин и у 278 пациентов (29,9 %) в группе плацебо (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ от 0,84 до 1,18; p = 0,97). У меньшего количества пациентов наблюдалась ишемия сердечно-сосудистые события в группе пациентов эзетимиб/симвастатин (n = 148), чем в группе плацебо (n = 187) (отношение рисков 0,78; 95 % ДИ от 0,63 до 0,97; p = 0,02), преимущественно из-за меньшего количества пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование. Рак чаще встречался в группе эзетимиба/симвастатина (105 против 70, Р=0,01). Клиническая значимость этого наблюдения сомнительна, поскольку в более крупном исследовании SHARP общее количество пациентов с любыми случаями рака (438 в эзетимиб / симвастатин по сравнению с группой 439 плацебо) не различалось. Кроме того, в другом исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любым новым злокачественным новообразованием (853 в группе эзетимиба / симвастатина по сравнению с 863 в группе симвастатина) также существенно не различалось, поэтому, результаты исследования SEAS не могут быть подтверждены SHARP or IMPROVE-IT.

Режим дозирования Рекомендуемая доза составляет одну таблетку препарата Отрио 10 мг в день. Когда препарат Отрио добавляется к терапии статинами, следует продолжить либо соответствующую обычную начальную дозу этого статина, либо уже начатую более высокую дозу статина. В этих случаях следует проконсультироваться с инструкциями по применению этого конкретного статина. Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца и проявлениями острого коронарного синдрома в анамнезе Для дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и проявлениями острого коронарного синдрома в анамнезе Отрио 10 мг может применяться со статином с доказанной сердечно-сосудистой эффективностью. Совместное применение с секвестрантами желчных кислот Препарат Отрио следует применять за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после введения секвестранта желчных кислот. Особые группы пациентов Дети Лечение следует начинать под наблюдением специалиста. Дети и подростки ≥ 6 лет: безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 17 лет не установлены. Рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены. Если препарат Отрио назначается одновременно со статином, следует проконсультироваться с инструкциями по дозировке статина у детей. Дети < 6 лет: безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей < 6 лет не установлены. Данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Метод и путь введения Внутрь. Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если Вы пропустите прием дозы, примите ее, как только Вы об этом вспомните. Если Вы об этом не вспомните до времени приема Вашей следующей дозы, не принимайте пропущенную дозу и вернитесь к Вашему обычному графику приема. Не принимайте двойную дозу препарата. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов обратитесь к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

• гиперчувствительность к эзетимибу или к любому из компонентов препарата • при назначении эзетимиба одновременно со статином необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенного препарата • назначение эзетимиба одновременно со статинами противопоказано во время беременности и периода грудного вскармливания • назначение эзетимиба противопоказано пациентам с активным заболеванием печени или с необъяснимым стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови • лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Обратитесь за неотложной медицинской помощью, если у Вас есть признаки аллергической реакции (реакции гиперчувствительности, включающие анафилаксию, ангионевротический отек) на эзетимиб: сыпь, крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла, а также, если у Вас наблюдаются признаки воспаления поджелудочной железы (панкреатита) или печени (гепатита) – боли в верхней части живота, вздутие живота, неукротимая рвота, слабость, недомогание, желтушность кожи, белковой оболочки глаза, если у Вас появились мишеневидные высыпания на коже или слизистых оболочках (мультиформная эритема). Эзетимиб может вызвать разрушение мышечной ткани (миопатию/рабдомиолиз), что может привести к почечной недостаточности. Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас появились необъяснимые мышечные боли, болезненность или слабость, особенно если у Вас также высокая температура, необычная усталость или темная моча. Побочные эффекты могут быть более вероятны у пожилых людей. Общие побочные эффекты эзетимиба могут включать: • диарея; • боль в руке или ноге; • боль в суставах; • мышечная боль при приеме эзетимиба со статинами. Это далеко не полный список побочных эффектов, могут возникнуть и другие. Обратитесь к своему врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Поступали сообщения о следующих распространённых побочных эффектах. Если любое из этих явлений вызывает у Вас беспокойство или продолжается больше одной недели, Вы должны связаться со своим врачом: Частые (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): • необычная усталость или слабость; • головная боль; • боль в животе, диарея; • вздутие живота и газы (метеоризм); • результаты анализа крови, указывающие на нарушения в работе печени (повышение уровня «печеночных» трансаминаз в крови); • мышечная боль. Нечастые (могут возникать не более чем у 1 человека из 100 человек): • снижение аппетита; • парестезия; • «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления; • кашель; • диспепсия; • гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; • тошнота; • сухость во рту; • гастрит; • зуд, сыпь, крапивница; • отек ног или рук; • мышечный спазм, боль в шее, боль в ногах или руках, боль в спине, анализ крови, показывающий повышение креатинкиназы (лабораторный тест на повреждение мышц), мышечная слабость, боль в суставах (артралгия); • астения; • боль в груди, боль. Неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно): • тромбоцитопения; • депрессия; • головокружение; • одышка; • запор; • желчнокаменная болезнь; • воспаление желчного пузыря (холецистит). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио. Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата. Специальные предупреждения Ферменты печени Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина. Скелетная мускулатура Случаи повреждения мышц (миопатии и рабдомиолиза) были зарегистрированы после применения препарата эзетимиба. Большинство пациентов, у которых наблюдался рабдомиолиз, принимали статины вместе с препаратом эзетимиба. Однако о рабдомиолизе сообщалось очень редко при применении только препарата эзетимиба, а также очень редко при добавлении препарата эзетимиба к другим препаратам, которые, как известно, повышают риск рабдомиолиза. При подозрении на миопатию на основании мышечных симптомов или наличии уровня фермента креатинфосфокиназы (КФК), превышающего верхний предел нормы более, чем в 10 раз, препарат эзетимиба, любые статины и любые другие сопутствующие препараты, принимаемые пациентом, следует немедленно отменить. Все пациенты, начавшие лечение препаратом эзетимиба, должны быть проинформированы о риске миопатии с указанием незамедлительно сообщать о появлении любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости. Печеночная недостаточность Поскольку эффект повышенного воздействия эзетимиба на пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью неизвестен, прием препарата эзетимиба не рекомендуется. Фибраты Безопасность и эффективность препарата эзетимиба, применяемого одновременно с фибратами, не установлены. При подозрении на желчнокаменную болезнь (холелитиаз) у пациента, получающего препарат эзетимиба и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение препаратом следует прекратить. Циклоспорин Следует проявлять осторожность при совместном назначении эзетимиба и циклоспорина. У пациентов, получающих совместно препарат эзетимиба и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина. Антикоагулянты При совместной терапии с варфарином, другим антикоагулянтом кумаринового ряда или флуиндионом необходимо внимательно следить за уровнем международного нормализованного соотношения (МНО). Вспомогательные вещества Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. Препарат Отрио содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в педиатрии Педиатрическая популяция В связи с ограниченными данными о безопасности и эффективности, данный препарат может применяться детьми и подростками (от 6 до 17 лет) только по назначению врача. Не давайте это лекарство детям младше 6 лет, потому что информация о применении в этой возрастной группе отсутствует. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами При управлении транспортными средствами или потенциально опасными механизмами следует учитывать, что сообщалось о случаях головокружения.

Одновременное применение препарата Отрио со статинами противопоказано во время беременности и в период кормления грудью. При одновременном применении необходимо следовать инструкции по применению данного статина. Беременность Препарат Отрио следует назначать беременным только в случае крайней необходимости. Нет доступных данных о применении препарата эзетимиба во время беременности. Лактация Препарат Отрио не следует использовать во время лактации. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком человека.

Эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама при совместном применении. Циметидин, вводимый с эзетимибом, не оказывает влияния на способность к усвоению эзетимиба. Антациды Совместное применение с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не влияет на его способность к усвоению. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым. Колестирамин Совместное применение с колестирамином может ослабить усиление снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) путем добавления эзетимиба к колестирамину. Фибраты У пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб, врачи должны знать о потенциальном риске возникновения камней в желчном пузыре (холелитиаза) и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение препаратом следует прекратить. Совместное назначение фенофибрата или гемфиброзила приводит к умеренному увеличению общей концентрации эзетимиба в крови. Совместное применение препарата эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут увеличивать выведение холестерина с желчью, что может привести к холелитиазу. Не исключен риск камнеобразования в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением препарата эзетимиба. Статины При совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином клинически значимые взаимодействия не отмечены. Циклоспорин Следует проявлять осторожность при назначении препарата эзетимиба во время лечения циклоспорином. У пациентов, получающих препарат эзетимиба и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина. Антикоагулянты При совместном применении препарата эзетимиба с варфарином, другим антикоагулянтом кумаринового ряда или флуиндионом необходимо адекватно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!