Пазопаниб-Виста таблетки 200 мг

Пазопаниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество: 216.70 мг пазопаниба гидрохлорида (эквивалетно 200.00 мг пазопанибу) вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая (E460), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон (E1201), магния стеарат (E470b) пленочное покрытие: гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), макрогол 400 (E1521), железа оксид красный (E172), полисорбат 80 (E433) Пазопаниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит активное вещество: 433.40 мг пазопаниба гидрохлорида (эквивалетно 400.00 мг пазопанибу) вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая (E460), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон (E1201), магния стеарат (E470b), пленочное покрытие: гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), макрогол 400 (E1521), полисорбат 80 (E433) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Дозировка 200 мг: Капсуловидные розового цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «200» на одной стороне. Дозировка 400 мг: Капсуловидные белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «400» на одной стороне.

Почечно-клеточный рак (ПКР) • лечение взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком в качестве препарата первой линии и пациентов, которые предварительно получали цитокиновую терапию в связи с прогрессированием заболевания Саркома мягких тканей (СМТ) • лечение взрослых пациентов с селективными подтипами распространенной саркомы мягких тканей, у которых отмечалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после начала (нео) адъювантной терапии или у взрослых пациентов, предварительно получавших стандартную химиотерапию по поводу метастатической саркомы мягких тканей. Эффективность и безопасность были установлены только для некоторых гистологических подтипов опухолей СМТ.

Механизм действия Пазопаниб представляет собой пероральный мощный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы сосудистых рецепторов эндотелиального фактора роста (VEGFR)-1, -2 и -3, рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора клеточного роста (с-KIT) со значениями IC50 в 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль соответственно. В доклинических исследованиях пазопаниб в зависимости от дозировки ингибировал вызываемое лигандами аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. In vivo пазопаниб ингибирует вызываемое VEGF фосфорилирование VEGFR-2 в легких мышей, ангиогенез у различных животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей. Фармакогеномика По данным фармакогенетического мета-анализа данных 31 клинического исследования применения пазопаниба в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН (3 степень по шкале общих критериев токсичности Национального института исследования рака) был отмечен у 19 % пациентов с аллелью HLA-B57:01 и у 10 % без такового. В данном наборе данных 133/2235 (6 %) пациентов имели аллель HLA-B57:01 (см. раздел 4.4). Клинические исследования Почечно-клеточный рак (ПКР) Безопасность и эффективность пазопаниба при ПКР оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании. Пациентов (N = 435) с местно-распространенным и/или метастатическим ПКР разделили в произвольном порядке для получения 800 мг пазопаниба или плацебо один раз в день. Главной целью исследования было проведение оценки и сравнение двух схем лечения в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания (ВбПЗ), а основной вторичной конечной точкой являлась общая выживаемость (ОВ). Другие цели предполагали проведение оценки общей частоты клинического ответа и продолжительности реакции на лечение. Всего в исследовании участвовали 435 пациентов, из них 233 пациента не получали ранее никакого лечения, а 202 являлись пациентами второй линии, которые ранее получали лечение, основанное на Интерлейкине 2 или Интерфероне-α. Показатель эффективности (ECOG) был схож для групп пазопаниба и плацебо (ECOG 0: 42 % против 41 %, ECOG 1: 58 % против 59 %). Для большинства пациентов наблюдались либо благоприятные (39 %), либо промежуточные (54 %) факторы прогноза MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга) / Мотцера. У всех пациентов была чистая или преимущественно чистая клеточная гистология. Приблизительно у половины всех пациентов в заболевание были вовлечены 3 и более органов, и у большинства пациентов присутствовали метастазы в легких (74 %) и/или в лимфатических узлах (54 %) на начальном этапе лечения. В аналогичной пропорции в обеих группах присутствовали пациенты, не получавшие ранее никакого лечения и получавшие до этого лечение цитокином (53 % и 47 % в группе пазопаниба, 54 % и 46 % в группе плацебо). В подгруппе, получавшей цитокин, большинство пациентов (75 %) получали лечение на основе интерферона. В аналогичной пропорции в каждой группе были пациенты, которые ранее перенесли нефрэктомию (89 % и 88 % в группах пазопаниба и плацебо соответственно) и/или радиотерапию (22 % и 15 % в группах пазопаниба и плацебо соответственно). Начальный анализ первичной конечной точки ВбПЗ основан на оценке заболевания путем независимого радиологического обследования всех участников исследования (не получавших никакого лечения ранее или получавших лечение цитокином). Таблица 4Общие результаты по эффективности при ПКР согласно независимой оценке (VEG105192) Конечные точки/исследуемая популяция — Пазопаниб — Плацебо — ОР (95% ДИ) — Р-значение (одностороннее) ВбПЗ Общая* ITT Медиана (месяцы) N = 290 9,2 — N = 145 4,2 — 0,46 (0,34, 0,62) — <0,0000001 Частота ответа % (95% ДИ) — N = 290 30 (25,1,35,6) — N = 145 3 (0,5, 6,4) — — — <0,001 ОР = отношение рисков; ITT = «в зависимости от назначенного лечения»; ВбПЗ = выживаемость без прогрессирования заболевания. * — популяции пациентов, ранее не получавших лечения и получавших ранее лечение цитокинами Рисунок 1Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для общей популяции (популяции пациентов, ранее не получавших лечения и получавших ранее лечение цитокинами) (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 290) Медиана 9,2 месяцев;Плацебо -------- (N = 145) Медиана 4,2 месяца;отношение рисков = 0,46, 95% ДИ (0,34, 0,62), P <0,0000001 Рисунок 2Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для популяции пациентов, ранее не получавших лечения (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 155) Медиана 11,1 месяцев;Плацебо -------- (N = 78) Медиана 2,8 месяца;отношение рисков = 0,40, 95% ДИ (0,27, 0,60), P <0,0000001 Рисунок 3Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для популяции пациентов, ранее получавших лечение цитокинами (VEG105192) ось x; месяцы, ось y; доля без прогрессирования заболевания,Пазопаниб ——— (N = 135) Медиана 7,4 месяцев;Плацебо -------- (N = 67) Медиана 4,2 месяца;отношение рисков = 0,54, 95% ДИ (0,35, 0,84), P <0,001 Для пациентов, которые поддавались лечению, среднее время до реакции составляло 11,9 недель, а средняя продолжительность — 58,7 недель согласно независимому обзору (VEG105192). Средняя общая выживаемость (ОВ) согласно данным протокола окончательного анализа выживаемости составила 22,9 месяца и 20,5 месяца [ОР = 0,91 (95 % ДИ: 0,71, 1,16; р = 0,224)] для пациентов, произвольно отобранных в группы пазопаниба и плацебо соответственно. Результаты ОВ подлежат потенциальному смещению, так как 54 % пациентов в группе плацебо также получали пазопаниб в дополнительной части исследования после прогрессирования заболевания. Шестьдесят шесть процентов пациентов из группы плацебо получали лечение после завершения исследования, в сравнении с 30 % из группы пазопаниба. Не наблюдалось статистической разницы между исследуемыми группами в отношении показателя Глобального качества жизни, с применением анкет EORTC QLQ-C30 и EuroQoL EQ-5D. В исследовании 2 фазы с участием 225 пациентов с местным рецидивным или метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком процент объективного положительного клинического ответа составил 35 %, а средняя продолжительность реакции — 68 недель согласно независимому обзору. Средняя ВбПЗ составила 11,9 месяца. Безопасность, эффективность и качество жизни при лечении пазопанибом в сравнении с сунитинибом оценивали в рандомизированном открытом исследовании отсутствия меньшей эффективности с параллельными группами III фазы (VEG108844). В исследовании VEG108844 пациентов (N = 1110) с местным распространенным и/или метастатическим ПКР, которые ранее не получали системной терапии, в произвольном порядке распределили для получения либо пазопаниба 800 мг один раз в сутки продолжительно, либо сунитиниба 50 мг один раз в сутки циклами по 6 недель (4 недели лечения с последующими 2 неделями перерыва). Основной целью данного исследования являлось проведение оценки и сравнения ВбПЗ у пациентов, получавших лечение пазопанибом, с теми, кто получал сунитиниб. Демографические характеристики в обеих группах были одинаковыми. Характеристики заболевания при первоначальном диагностировании и скрининге равномерно распределили между схемами лечения, у большинства пациентов была светлая клеточная гистология и заболевание IV стадии. Исследование VEG108844 достигло первичной конечной точки ВбПЗ и доказало, что пазопаниб обладает не меньшей эффективностью, чем сунитиниб, так как верхний предел 95 % ДИ для отношения риска был меньше, чем указанный в протоколе предел отсутствия меньшей эффективности в 1,25. Результаты по общей эффективности приведены в таблице 5. Таблица 5Общие результаты по эффективности (VEG108844) Конечная точка — Пазопаниб N = 557 — Сунитиниб N = 553 — ОР (95% ДИ) ВбПЗ Общая Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 8,4(8,3, 10,9) — 9,5(8,3, 11,0) — 1,047(0,898, 1,220) Общая выживаемость Медиана (месяцы) (95% ДИ) — 28,3(26,0, 35,5) — 29,1(25,4, 33,1) — 0,915a(0,786, 1,065) ОР = отношение рисков; ВБП = выживаемость без прогрессирования; a P-значение = 0,245 (2-стороннее) Рисунок 4Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания согласно независимой оценке для общей популяции (VEG108844) Анализ подгрупп по ВбПЗ проводили согласно 20 демографическим и прогностическим факторам. 95 % доверительные интервалы для всех подгрупп включали отношение риска, равное 1. В трех наименьших из указанных 20 подгрупп точечная оценка отношения риска превышала значение в 1,25; т. е. у участников, не проходивших ранее нефрэктомию (n = 186, ОР = 1,403, 95 % ДИ (0,955, 2,061)), базовый показатель ЛДГ более чем в 1,5 раза выше ВГН (n = 68, ОР = 1,72, 95 % ДИ (0,943, 3,139)), и MSKCC: высокий риск (n = 119, ОР = 1,472, 95 % ДИ (0,937, 2,313)). Саркома мягких тканей (СМТ) Эффективность и безопасность пазопаниба при СМТ оценивали в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы (VEG110727). Всего 369 пациентов с распространенной СМТ распределили для получения пазопаниба 800 мг один раз в день или плацебо. Важно, что только пациенты с определенными гистологическими подтипами СМТ были допущены к участию в исследовании, поэтому эффективность и безопасность пазопаниба можно рассматривать только для определенных подгрупп СМТ, и лечение пазопанибом должно быть ограничено такими подтипами СМТ. К исследованию допускались следующие виды опухолей: Фибробластные (фибросаркома у взрослых, миксофибросаркома, склерозирующая фибросаркома из эпителиоидных клеток, злокачественные солитарные фиброзные опухоли), так называемые фиброзно гистиоцитарные опухоли (плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитоксантома [ЗФГ], гигантоклеточная ЗФГ, воспалительная ЗФГ), лейомиосаркома, злокачественная опухоль гломуса, скелетных мышц (плеоморфная и альвеолярная рабдомиосаркома), сосудистая (гемангиоэндотелиома из эпителиоидных клеток, ангиосаркома), неопределенной дифференцировки (синовиальная, эпителоидная, альвеолярная мягких тканей, светлоклеточная, десмопластическая мелкокруглоклеточная, внепочечная палочковидная, злокачественная мезенхимома, околососудистая из эпителиоидных клеток, интимальная саркома), злокачественные опухоли оболочки периферического нерва, недифференцированные саркомы мягких тканей, не указанные иначе (НУИ), и другие виды сарком (не указанные как включенные в исследование). К исследованию не допускались следующие виды опухолей: Адипоцитная саркома (все подвиды), все рабдомиосаркомы, которые не являются альвеолярными или плеоморфными, хондросаркома, остеогенная саркома, опухоль Юинга /примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО), ЖКСО, дермофиброматозные выпуклые саркомы, воспалительные миофибробласные саркомы, злокачественная мезотелиома и смешанные мезодермальные опухоли матки. Нужно отметить, что пациентов с адипоцитной саркомой отстраняли от участия в опорном исследовании III фазы, так как в предварительном исследовании II фазы (VEG20002) действие (ВбПЗ на 12 неделе), наблюдавшееся при применении пазопаниба для лечения адипоцитной опухоли, не соответствовало предварительной норме, позволяющей проведение дальнейших клинических испытаний. Другими ключевыми критериями включения в исследование VEG110727 являлись: гистологическое подтверждение злокачественной СМТ высокой или средней степени и прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев лечения от метастатического заболевания или рецидив заболевания в течение 12 месяцев (нео)-/адъювантной терапии. Девяносто восемь процентов (98 %) участников до этого получали доксорубицин, 70 % — ифосфамид, а 65 % участников получали как минимум три или более химиотерапевтических препаратов до регистрации для участия в исследовании. Пациентов разделили по показателям общего состояния ВОЗ (ПОС ВОЗ) (0 или 1) на начальной стадии и по количеству линий прошлой системной терапии от прогрессирующего заболевания (0 или 1 против 2+). В каждой группе лечения присутствовала немного большая доля участников в линиях 2+ прошлой системной терапии от прогрессирующего заболевания (58 % и 55 % соответственно для схем лечения плацебо и пазопанибом) в сравнении с линиями 0 или 1 прошлой системной терапии (42 % и 45 % соответственно для схем лечения плацебо и пазопанибом). Средняя длительность последующего наблюдения за участниками (определенная как период с даты произвольного распределения до даты последнего контакта или смерти) была схожей для обеих схем лечения (9,36 месяца для плацебо [в пределах от 0,69 до 23,0 месяцев] и 10,04 месяца для пазопаниба [в пределах от 0,2 до 24,3 месяца]. Первичной целью исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ, оцениваемая согласно независимой радиологической проверке); вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), общую частоту положительной реакции на лечение и длительность реакции. Таблица 6Общие результаты по эффективности при СМТ согласно независимой оценке (VEG110727) Конечные точки/исследуемая популяция — Пазопаниб — Плацебо — ОР (95% ДИ) — Р-значение(двухстороннее) ВбПЗ Общая ITT Медиана (недели) — N =24620,0 — N =1237,0 — 0,35 (0,26, 0,48) — <0,001 Лейомиосаркома Медиана (недели) — N =10920,1 — N = 498,1 — 0,37 (0,23, 0,60) — <0,001 Подгруппы синовиальной саркомы Медиана (недели) — N = 2517,9 — N = 134,1 — 0,43 (0,19, 0,98) — 0,005 Подгруппы «Другие СМТ» Медиана (недели) — N = 11220,1 — N = 614,3 — 0,39 (0,25, 0,60) — <0,001 ОВ Общая ITT Медиана (месяцы) — N = 24612,6 — N = 12310,7 — 0,87 (0,67, 1,12) — 0,256 Лейомиосаркома Медиана (месяцы) — N = 10916,7 — N = 4914,1 — 0,84 (0,56, 1,26) — 0,363 Подгруппы синовиальной саркомы* Медиана (месяцы) — N = 258,7 — N = 1321,6 — 1,62 (0,79, 3,33) — 0,115 Подгруппы «Другие СМТ» Медиана (месяцы) — N = 11210,3 — N = 619,5 — 0,84 (0,59, 1,21) — 0,325 Частота ответа (ПО + ЧО) % (95% ДИ) Длительность ответа Медиана (недели) (95% ДИ) — 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0) — 0 (0,0, 3,0) ОР = отношение рисков; ITT = «в зависимости от назначенного лечения»; ВбПЗ = выживаемость без прогрессирования заболевания; ПО = полный ответ; ЧО = частичный ответ. ОВ = общая выживаемость * Результаты по общей выживаемости для соответствующих гистологических подгрупп (лейомиосаркома, синовиальная саркома и «Другие» СМТ) следует интерпретировать с осторожностью по причине небольшого количества пациентов и широких доверительных интервалов. В группе пазопаниба наблюдалось сходное улучшение со стороны ВбПЗ согласно оценкам исследователя по сравнению с группой плацебо (ОР для общей популяции ITT: 0,39; 95% ДИ, 0,30–0,52, p < 0,001). Рисунок 5Кривая Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования заболевания при СМТ согласно независимой оценке для общей популяции (VEG110727) Не наблюдалось значительной разницы в ОВ между двумя схемами лечения при итоговом анализе ОВ, который проводили после 76 % (280/369) событий (ОР 0,87, 95 % ДИ 0,67; 1,12 р = 0,256). Дети Исследование фазы I (ADVL0815) пазопаниба проводилось с участием 44 пациентов детского возраста с различными рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Основной целью являлось изучение максимальной переносимой дозы (МПД), профиля безопасности и фармакокинетических свойств пазопаниба у детей. Медиана продолжительности воздействия в этом исследовании составляла 3 месяца (1-23 месяцев). Исследование фазы II (PZP034X2203) пазопаниба проводилось с участием 57 пациентов детского возраста с рефрактерными солидными опухолями, включая рабдомиосаркому (N = 12), нерабдомиосаркому мягких тканей (N = 11), саркому Юинга/pPNET (N = 10), остеосаркому (N = 10), нейробластому (N = 8) и гепатобластому (N = 6). Исследование представляло собой неконтролируемое открытое исследование монотерапии пазопанибом для определения его терапевтической активности при лечении детей и подростков в возрасте от 1 до <18 лет. Пазопаниб получали ежедневно в таблетках в дозе 450 мг/м2/дозу или в виде суспензии для приема внутрь в дозе 225 мг/м2/дозу. Максимально допустимая суточная доза составляла 800 мг для таблеток и 400 мг для суспензии для приема внутрь. Средняя продолжительность воздействия была 1,8 месяцев (1 день - 29 месяцев). Результаты этого исследования не показали никакой существенной противоопухолевой активности препарата у пациентов детского возраста. Поэтому пазопаниб не рекомендуется для лечения опухолей у пациентов детского возраста (см. раздел 4.2 для получения информации о применении препарата у детей и подростков). Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по подаче результатов исследования пазопаниба на всех субпопуляциях детского возраста при лечении рака почек и почечной лоханки (исключая нефробластому, нефробластомогенез, светлоклеточный рак, аденосаркому почки, почечный медуллярный рак и рабдоидную опухоль почки) (информация о применении для лечения пациентов детского возраста дана в разделе 4.2).

Лечение препаратом Пазопаниб-Виста должен начинать только врач, имеющий опыт применения противораковых лекарственных средств. Режим дозирования Взрослые Рекомендованная дозировка пазопаниба для лечения ПКР или СМТ составляет 800 мг один раз в сутки. Модификация дозы Модификация дозы (снижение или повышение) должна производиться поэтапно с шагом снижение или увеличения, равным 200 мг, в зависимости от индивидуальной переносимости, с целью ослабления нежелательных реакций. Суточная доза пазопаниба не должна превышать 800 мг. Особые группы пациентов Дети Пазопаниб не следует применять для лечения детей младше 2 лет в связи с опасениями в отношении безопасности для роста и формирования органов. Безопасность и эффективность пазопаниба для детей от 2 до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Имеются ограниченные данные о применении пазопаниба у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В исследованиях пазопаниба при лечении ПКР в целом не наблюдалось клинически значительных различий в безопасности пазопаниба между пациентами в возрасте как минимум 65 лет и более молодыми пациентами. Опыт клинического применения не идентифицировал различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить более высокую чувствительность у пациентов пожилого возраста. Почечная недостаточность Маловероятно, что почечная недостаточность имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкую степень выведения пазопаниба и его метаболитов почками. Следовательно, не требуется коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин в связи с отсутствием опыта применения пазопаниба для лечения таких пациентов. Печеночная недостаточность Рекомендации по дозировке для пациентов с печеночной недостаточностью основаны на исследованиях фармакокинетики пазопаниба у пациентов с различной степенью нарушений функции печени. Все пациенты должны пройти обследование в отношении функции печени для определения наличия печеночной недостаточности до начала и во время лечения пазопанибом. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью пазопаниб следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг переносимости препарата. Рекомендованная доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (определенными как нормальный уровень билирубина и любое повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) или как повышенный уровень билирубина (> 35 % прямого билирубина) до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Пазопаниб не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (определенной как общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). В разделе «Специальные предупреждения» приведена информация о мониторинге функции печени и подборе дозы для пациентов с гепатотоксичностью, вызванной препаратом. Метод и путь введения Пазопаниб предназначен для перорального приема. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой следует проглатывать целиком, запивая водой, не разламывая и не измельчая их. Частота применения с указанием времени приема Лекарственное средство Пазопаниб-Виста следует принимать отдельно от приема пищи, как минимум за час до или через два часа после приема пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Нет данных. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных о риске симптомов отмены. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных под пунктом «Состав лекарственного препарата».

Обзор профиля безопасности Обобщенные данные базового исследования ПКР (VEG105192, n = 290), расширенного исследования (VEG107769, n = 71), вспомогательного исследования II фазы (VEG102616, n = 225) и рандомизированного открытого исследования отсутствия меньшей эффективности III фазы с параллельными группами (VEG108844, n = 557) были оценены при проведении общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n = 1149) у пациентов с ПКР. Объединенные данные опорного исследования СМТ (VEG110727, n = 369) и вспомогательного исследования II фазы (VEG20002, n = 142) были оценены при проведении общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (общее число участников исследования безопасности n = 382) у пациентов с СМТ. Наиболее важные серьезные побочные действия, выявленные в исследованиях ПКР и СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и церебральный инфаркт, нарушение функции сердца, перфорация и образование свищей ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт», кровотечения легочные, желудочно-кишечные и внутримозговые, все побочные действия зарегистрированы для < 1 % пациентов, получавших лечение. Прочие важные серьезные побочные реакции, выявленные в исследованиях СМТ, включали случаи венозной тромбоэмболии, нарушение функции левого желудочка и пневмоторакс. Случаи с летальным исходом, которые предположительно связаны с пазопанибом, включали желудочно-кишечные кровотечения, легочные кровотечения / кровохарканье, нарушения функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт. Наиболее частые побочные действия (возникавшие как минимум у 10 % пациентов) любой тяжести в исследованиях ПКР и СМТ включали: диарею, изменение цвета волос, гипопигментацию кожи, шелушащуюся сыпь, артериальную гипертензию, тошноту, головную боль, утомляемость, анорексию, рвоту, дисгевзию, стоматит, снижение веса, боли, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Нежелательные лекарственные реакции любой степени, которые зарегистрированы у пациентов с ПКР и СМТ или во время пострегистрационного периода, перечислены ниже согласно классам систем органов MedDRA, частоте возникновения и степени тяжести. Следующие условия обозначения использовались для классификации частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). Категории присвоены на основании абсолютной частоты возникновения согласно данным клинических исследований. Также оценивались пострегистрационные данные по безопасности и переносимости из всех клинических исследований пазопаниба и из спонтанных сообщений. В каждом классе систем органов нежелательные реакции с одинаковой частотой представлены в порядке снижения степени тяжести. Представленный в виде таблицы перечень нежелательных реакций Таблица 2.Связанные с лечением нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях ПКР (n = 1149) или во время пострегистрационного периода Класс системы органов — Частота (все степени тяжести) — Нежелательные реакции — Все степени тяжестиn (%) — 3 степеньn (%) — 4 степеньn (%) Инфекции и инвазии — Часто — Инфекции (с нейтропенией и без)† — неизвестно — неизвестно — неизвестно Нечасто — Инфекционные заболевания десен — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Инфекционный перитонит — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы) — Нечасто — Боль в новообразованиях — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Тромбоцитопения — 80 (7 %) — 10 (< 1 %) — 5 (< 1 %) Нейтропения — 79 (7 %) — 20 (2%) — 4 (< 1 %) Лейкопения — 63 (5 %) — 5 (< 1 %) — 0 Нечасто — Полицитемия — 6 (0,03 %) — 1 — 0 Редко — Тромбозная микроангиопатия (включая тромбозную тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром) † — неизвестно — неизвестно — неизвестно Со стороны эндокринной системы — Часто — Гипотиреоз — 83 (7 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны метаболизма и обмена веществ — Очень часто — Снижение аппетитаe — 317 (28 %) — 14 (1 %) — 0 Часто — Гипофосфатемия — 21 (2%) — 7 (< 1 %) — 0 Обезвоживание — 16 (1 %) — 5 (< 1 %) — 0 Нечасто — Гипомагниемия — 10 (< 1 %) — 0 — 0 Не известно — Синдром лизиса опухоли* — Не известно — Не известно — Не известно Со стороны психики — Часто — Бессонница — 30 (3 %) — 0 — 0 Со стороны нервной системы — Очень часто — Дисгевзияc — 254 (22 %) — 1 (< 1 %) — 0 Головная боль — 122 (11 %) — 11 (< 1 %) — 0 Часто — Головокружение — 55 (5 %) — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Вялость — 30 (3 %) — 3 (< 1 %) — 0 Парестезия — 20 (2%) — 2 (< 1 %) — 0 Периферическая сенсорная нейропатия — 17 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Гипестезия — 8 (< 1 %) — 0 — 0 Преходящее ишемическое нарушение — 7 (< 1 %) — 4 (< 1 %) — 0 Сонливость — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Острое нарушение мозгового кровообращения — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Ишемический инсульт — 2 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Редко — Синдром обратимой задней энцефалопатии / обратимой задней лейкоэнцефалопатии† — неизвестно — неизвестно — неизвестно Со стороны органа зрения — Часто — Неясное зрение — 19 (2 %) — 1 (< 1 %) — 0 Нечасто — Отслоение сетчатки† — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Разрыв сетчатки† — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Обесцвечивание ресниц — 4 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны сердца — Нечасто — Брадикардия — 6 (< 1 %) — 0 — 0 Инфаркт миокарда — 5 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 4 (< 1 %) Нарушение функции сердцаf — 4 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Ишемия миокарда — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны сосудов — Очень часто — Гипертензия — 473 (41 %) — 115 (10 %) — 1 (< 1 %) Часто — Приливы — 16 (1 %) — 0 — 0 Тромбоэмболия венозных сосудовg — 13 (1 %) — 6 (< 1 %) — 7 (< 1 %) Прилив крови к лицу — 12 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Гипертонический криз — 6 (< 1 %) — 0 — 2 (< 1 %) Кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Редко — Аневризмы и расслоения артерий — Неизвестно — Неизвестно — Неизвестно Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Часто — Носовое кровотечение — 50 (4 %) — 1 (< 1 %) — 0 Дисфония — 48 (4 %) — 0 — 0 Одышка — 42 (4 %) — 8 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Кровохарканье — 15 (1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Нечасто — Ринорея — 8 (< 1 %) — 0 — 0 Легочное кровотечение — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Пневмоторакс — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Редко — Интерстициальная легочная болезнь/пневмонит† — неизвестно — неизвестно — неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Диарея — 614 (53%_) — 65 (6 %) — 2 (< 1 %) Тошнота — 386 (34 %) — 14 (1 %) — 0 Рвота — 225 (20 %) — 18 (2%) — 1 (< 1 %) Боль в животеa — 139 (12 %) — 15 (1 %) — 0 Часто — Стоматит — 96 (8 %) — 4 (< 1 %) — 0 Диспепсия — 83 (7 %) — 2 (< 1 %) — 0 Метеоризм — 43 (4 %) — 0 — 0 Вздутие живота — 36 (3 %) — 2 (< 1 %) — 0 Изъязвление полости рта — 28 (2 %) — 3 (< 1 %) — 0 Сухость во рту — 27 (2 %) — 0 — 0 Нечасто — Панкреатит — 8 (< 1 %) — 4 (< 1 %) — 0 Ректальное кровотечение — 8 (< 1 %) — 2 (< 1 %) — 0 Кровянистый стул — 6 (< 1 %) — 0 — 0 Желудочно-кишечное кровотечение — 4 (< 1 %) — 2 (< 1 %) — 0 Мелена — 4 (< 1 %) — 1(<1%) — 0 Частая дефекация — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Анальное кровотечение — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Перфорация толстой кишки — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Кровотечение в полости рта — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Наружный брюшной свищ — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Кровавая рвота — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Геморроидальное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Перфорация подвздошной кишки — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Пищеводное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Забрюшинное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны печени и желчевыводящих путей — Часто — Гипербилирубинемия — 38 (3 %) — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Нарушения функции печени — 29 (3 %) — 13 (1 %) — 2 (< 1 %) Гепатотоксичность — 18 (2 %) — 11(<1 %) — 2 (< 1 %) Нечасто — Желтуха — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Вызванное препаратом повреждение печени — 2 (< 1 %) — 2 (< 1 %) — 0 Печеночная недостаточность — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Изменение цвета волос — 404 (35 %) — 1 (< 1 %) — 0 Синдром ладонно- подошвенной эритродизестезии — 206 (18 %) — 39 (3 %) — 0 Алопеция — 130 (11 %) — 0 — 0 Сыпь — 129 (11 %) — 7 (< 1 %) — 0 Часто — Гипопигментация кожи — 52 (5 %) — 0 — 0 Сухость кожи — 50 (4 %) — 0 — 0 Зуд — 29 (3 %) — 0 — 0 Эритема — 25 (2 %) — 0 — 0 Депигментация кожи — 20 (2%) — 0 — 0 Гипергидроз — 17 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Заболевания ногтей — 11 (< 1 %) — 0 — 0 Шелушение кожи — 10 (< 1 %) — 0 — 0 Реакция фоточувствительности — 7 (< 1 %) — 0 — 0 Эритематозная сыпь — 6 (< 1 %) — 0 — 0 Кожные заболевания — 5 (< 1 %) — 0 — 0 Макулезная сыпь — 4 (< 1 %) — 0 — 0 Зудящая сыпь — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Везикулезная сыпь — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Генерализованный зуд — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Генерализованная сыпь — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Папулезная сыпь — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Подошвенная эритема — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Кожная язва† — Не известно — Не известно — Не известно Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани — Часто — Артралгия — 48 (4 %) — 8 (< 1 %) — 0 Миалгия — 35 (3 %) — 2 (< 1 %) — 0 Мышечные спазмы — 25 (2 %) — 0 — 0 Нечасто — Скелетно-мышечные боли — 9 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны почек и мочевыводящих путей — Очень часто — Протеинурия — 135 (12 %) — 32 (3 %) — 0 Нечасто — Кровотечение из мочевыводящих путей — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны половых органов и молочной железы — Нечасто — Меноррагия — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Влагалищное кровотечение — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Метроррагия — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Общие расстройства и нарушения в месте введения — Очень часто Часто — Утомляемость — 415 (36 %) — 65 (6 %) — 1 (< 1 %) Воспаление слизистой оболочки — 86 (7 %) — 5 (< 1 %) — 0 Астения — 82 (7 %) — 20 (2%) — 1 (< 1 %) Отекb — 72 (6 %) — 1 (< 1 %) — 0 Боль в груди — 18 (2 %) — 2 (< 1 %) — 0 Нечасто — Озноб — 4 (< 1 %) — 0 — 0 Поражение слизистой оболочки — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Лабораторные показатели — Очень часто — Повышение уровня аланинтрансферазы — 246 (21 %) — 84 (7 %) — 14 (1 %) Повышение уровня аспартаттрансферазы — 211 (18 %) — 51 (4 %) — 10 (< 1 %) Часто — Снижение массы тела — 96 (8 %) — 7 (< 1 %) — 0 Повышенный уровень билирубина в крови — 61 (5 %) — 6 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Повышенный уровень креатинина в крови — 55 (5 %) — 3 (< 1 %) — 0 Повышенный уровень липазы — 51 (4 %) — 21 (2%) — 7 (< 1 %) Снижение числа лейкоцитовd — 51 (4 %) — 3 (< 1 %) — 0 Повышение уровня тиреотропного гормона в крови — 36 (3 %) — 0 — 0 Повышение уровня амилазы — 35 (3 %) — 7 (< 1 %) — 0 Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — 31 (3 %) — 9 (< 1 %) — 4 (< 1 %) Повышенное кровяное давление — 15 (1 %) — 2 (< 1 %) — 0 Повышенное содержание мочевины в крови — 12 (1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Отклонение печеночных проб от нормы — 12 (1 %) — 6 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Нечасто — Повышенный уровень печеночных ферментов — 11 (< 1 %) — 4 (< 1 %) — 3 (< 1 %) Пониженное содержание глюкозы в крови — 7 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — 7 (< 1 %) — 2 (< 1 %) — 0 Повышенный уровень трансаминазы — 7 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Отклонение проб функции щитовидной железы от нормы — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Повышенное диастолическое кровяное давление — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Повышенное систолическое кровяное давление — 1 (< 1 %) — 0 — 0 †Связанные с лечением побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период (спонтанные сообщения и серьезные нежелательные реакции из всех клинических исследований пазопаниба). *Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые отмечались только в пострегистрационном периоде. Частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных. Следующие термины были объединены: a Боль в животе, боль в верхнем и нижнем отделах живота. b Отек, периферический отек, отек глаз, локализованный отек и отек лица. c Дисгевзия, агевзия и гипогевзия. dСнижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов и низкое число лейкоцитов e Снижение аппетита и анорексия. f Нарушение функции сердца, нарушение функции левого желудочка, сердечная недостаточность и рестриктивная кардиомиопатия. g Венозная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и тромбоз. Нейтропения, тромбоцитопения и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. Таблица 3.Связанные с лечением нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях СМТ (n = 382) или в пострегистрационном периоде Класс системы органов — Частота(все степени тяжести) — Нежелательные реакции — Все степени тяжестиn (%) — 3 степеньn (%) — 4 степеньn (%) Инфекции и инвазии — Часто — Инфекционные заболевания десен — 4 (1 %) — 0 — 0 Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (вкл. кисты и полипы) — Очень часто — Боль в новообразованиях — 121 (32 %) — 32 (8 %) — 0 Со стороны крови и лимфатической системыf — Очень часто — Лейкопения — 106 (44 %) — 3 (1 %) — 0 Тромбоцитопения — 86 (36 % — 7 (3 %) — 2 (< 1 %) Нейтропения — 79 (33 %) — 10 (4 %) — 0 Нечасто — Тромбозная микроангиопатия (включая тромбозную тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром) — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны эндокринной системы — Часто — Гипотиреоз — 18 (5 %) — 0 — 0 Со стороны обмена веществ и подкожных тканей — Очень часто — Снижение аппетита — 108 (28 %) — 12 (3 %) — 0 Гипоальбуминемияf — 81 (34 %) — 2 (< 1 %) — 0 Часто — Обезвоживание — 4 (1 %) — 2 (1 %) — 0 Нечасто — Гипомагниемия — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Не известно — Синдром лизиса опухоли* — Не известно — Не известно — Не известно Со стороны психики — Часто — Бессонница — 5 (1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Со стороны нервной системы — Очень часто — Дисгевзияc — 79 (21 %) — 0 — 0 Головная боль — 54 (14 %) — 2 (< 1 %) — 0 Часто — Периферическая сенсорная нейропатия — 30 (8 %) — 1 (< 1 %) — 0 Головокружение — 15 (4 %) — 0 — 0 Нечасто — Сонливость — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Парестезия — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Ишемический инсульт — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Со стороны органа зрения — Часто — Неясное зрение — 15 (4 %) — 0 — 0 Со стороны сердца — Нарушение функции сердцаg — 21 (5 %) — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Дисфункция левого желудочка — 13 (3 %) — 3 (< 1 %) — 0 Брадикардия — 4 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Инфаркт миокарда — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны сосудов — Очень часто — Гипертензия — 152 (40 %) — 26 (7 %) — 0 Часто — Тромбоэмболия венозных сосудовd — 13 (3 %) — 4 (1 %) — 5 (1 %) Приливы — 12 (3 %) — 0 — 0 Прилив крови к лицу — 4 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Кровотечение — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Редко — Аневризмы и расслоения артерий — Неизвестно — Неизвестно — Неизвестно Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Часто — Носовое кровотечение — 22 (6 %) — 0 — 0 Дисфония — 20 (5 %) — 0 — 0 Одышка — 14 (4 %) — 3 (< 1 %) — 0 Кашель — 12 (3 %) — 0 — 0 Пневмоторакс — 7 (2 %) — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) Икота — 4 (1 %) — 0 — 0 Легочное кровотечение — 4 (1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Нечасто — Боль в ротоглотке — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Легочное кровотечение — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Ринорея — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Кровохарканье — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Редко — Интерстициальная легочная болезнь/пневмонит† — неизвестно — неизвестно — неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Диарея — 174 (46 %) — 17 (4 %) — 0 Тошнота — 167 (44 %) — 8 (2 %) — 0 Рвота — 96 (25 %) — 7 (2 %) — 0 Боль в животеa — 55 (14 %) — 4 (1 %) — 0 Стоматит — 41 (11 %) — 1 (< 1 %) — 0 Часто — Вздутие живота — 16 (4 %) — 2 (1 %) — 0 Сухость во рту — 14 (4 %) — 0 — 0 Диспепсия — 12 (3 %) — 0 — 0 Кровотечение в полости рта — 5 (1 %) — 0 — 0 Метеоризм — 5 (1 %) — 0 — 0 Анальное кровотечение — 4 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Желудочно-кишечное кровотечение — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Ректальное кровотечение — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Наружный брюшной свищ — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Желудочное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Мелена — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Пищеводное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Перитонит — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Забрюшинное кровотечение — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — 1 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Перфорация подвздошной кишки — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Со стороны печени и желчевыводящих путей — Нечасто — Нарушения функции печени — 2 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Неизвестно — Печеночная недостаточность* — Неизвестно — Неизвестно — Неизвестно Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Изменение цвета волос — 93 (24 %) — 0 — 0 Гипопигментация кожи — 80 (21 %) — 0 — 0 Шелушащаяся сыпь — 52 (14 %) — 2 (< 1 %) — 0 Часто — Алопеция — 30 (8 %) — 0 — 0 Кожные заболеванияc — 26 (7 %) — 4 (1 %) — 0 Сухость кожи — 21 (5 %) — 0 — 0 Гипергидроз — 18 (5 %) — 0 — 0 Заболевания ногтей — 13 (3 %) — 0 — 0 Зуд — 11 (3 %) — 0 — 0 Эритема — 4 (1 %) — 0 — 0 Нечасто — Язва на коже — 3 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 Сыпь — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Папулезная сыпь — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Реакция фоточувствительности — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани — Часто — Скелетно-мышечные боли — 35 (9 %) — 2 (< 1 %) — 0 Миалгия — 28 (7 %) — 2 (< 1 %) — 0 Мышечные спазмы — 8 (2 %) — 0 — 0 Нечасто — Артралгия — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны почек и мочевыводящих путей — Нечасто — Протеинурия — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Со стороны половых органов и молочной железы — Нечасто — Влагалищное кровотечение — 3 (< 1 %) — 0 — 0 Меноррагия — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Общие расстройства и нарушения в месте введения — Очень часто — Утомляемость — 178 (47 %) — 34 (9 %) — 1 (< 1 %) Часто — Отекb — 18 (5 %) — 1 (< 1 %) — 0 Боль в груди — 12 (3 %) — 4 (1 %) — 0 Озноб — 10 (3 %) — 0 — 0 Нечасто — Воспаление слизистой оболочкиe — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Астения — 1 (< 1 %) — 0 — 0 Лабораторные показателиh — Очень часто — Снижение массы тела — 86 (23 %) — 5 (1 %) — 0 Часто — Отклонения от нормы результатов оториноларингологического обследования — 29 (8 %) — 4 (1 %) — 0 Повышение уровня аланинтрансферазы — 8 (2 %) — 4 (1 %) — 2 (< 1 %) Отклонение от нормы уровня холестерина в крови — 6 (2 %) — 0 — 0 Повышение уровня аспартаттрансферазы — 5 (1 %) — 2 (< 1 %) — 2 (< 1 %) Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — 4 (1 %) — 0 — 3 (< 1 %) Нечасто — Повышенный уровень билирубина в крови — 2 (< 1 %) — 0 — 0 Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — 2 (< 1 %) — 0 — 2 (< 1 %) Повышение уровня аланинаминотрансферазы — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Снижение числа тромбоцитов — 1 (< 1 %) — 0 — 1 (< 1 %) Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — 2 (< 1 %) — 1 (< 1 %) — 0 † Связанные с лечением побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период (спонтанные сообщения и серьезные нежелательные реакции из всех клинических исследований пазопаниба). * Нежелательные реакции, связанные с лечением, которые отмечались только в пострегистрационном периоде. Частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных. Следующие термины были объединены: a Боль в животе, боль в верхнем отделе живота и боль в ЖКТ. b Отек, периферический отек и отек век. c Большая часть данных случаев представляли собой синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. d Венозная тромбоэмболия включает тромбоз глубоких вен, легочная эмболию и тромбоз. e Большинство данных случаев описывают мукозит. f Частота возникновения основана на таблицах лабораторных показателей исследования VEG110727 (N = 240). Данные заболевания упоминались исследователями в качестве побочных реакций реже, чем указано в таблицах лабораторных показателей. g Нарушения функции сердца включают нарушение функции левого желудочка, сердечную недостаточность и рестриктивную кардиомиопатию h Частота возникновения основана на нежелательных явлениях, наблюдавшихся исследователями. Отклонения от нормы лабораторных показателей упоминались исследователями в качестве побочных реакций реже, чем указано в таблицах лабораторных показателей. Нейтропения, тромбоцитопения и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. Дети На основании данных 44 пациентов детского возраста из исследования фазы I ADVL0815 и 57 из исследования фазы II PZP034X2203 профиль безопасности пазопаниба у пациентов детского возраста аналогичен профилю безопасности у взрослых по утвержденным показаниям. Сообщение о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Пазопаниб в дозировке до 2000 мг оценивали в клинических исследованиях. Утомляемость 3 степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и гипертензия 3 степени тяжести наблюдались у 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки соответственно. Специфического антидота для передозировки пазопаниба не существует. Лечение должно включать общие поддерживающие меры.

Влияние на функцию печени Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) во время применения пазопаниба. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью пазопаниб следует назначать с осторожностью и проводить тщательный мониторинг. Рекомендованная доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки для пациентов с легкими отклонениями сывороточных печеночных проб от нормы (нормальный уровень билирубина и любое повышение АЛТ или повышенный уровень билирубина до 1,5 раз выше ВГН, независимо от значений АЛТ). Снижение суточной дозы до 200 мг рекомендуется для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (показатель билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Пазопаниб не рекомендован пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 3 раза выше ВГН вне зависимости от уровня АЛТ). Воздействие препарата при дозировке 200 мг значительно снижено, хотя и существенно варьируется, у таких пациентов с показателями, которые считаются недостаточными для получения клинически значимого эффекта. Клинические исследования пазопаниба продемонстрировали повышение уровня трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина в сыворотке крови. В большинстве случаев сообщалось об изолированном повышении АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения щелочной фосфатазы или билирубина. Пациенты старше 60 лет подвержены большему риску повышения уровня АЛТ от легкого (превышение ВГН более чем в 3 раза) до тяжелого (превышение ВГН более чем в 8 раз). Пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 подвержены повышенному риску повышения АЛТ, связанного с приемом пазопаниба. Следует проводить мониторинг функции печени у всех пациентов, получающих пазопаниб, независимо от генотипа и возраста. Печеночные сывороточные пробы следует проводить до начала лечения пазопанибом, а также на 3, 5, 7 и 9 неделю, а затем на 3 и 4 месяце вместе с дополнительными анализами. Периодические анализы затем следует проводить через 4 месяца. В таблице 1 приведены указания по корректировке дозы для пациентов с начальными показателями общего билирубина ниже, чем 1,5 ВГН, а также АСТ и АЛТ ниже, чем 2 ВГН: Таблица 1.Корректировка дозы при гепатотоксичности, вызванной препаратом Значения печеночных проб — Корректировка дозы Повышение уровня трансаминаз в 3–8 раз выше ВГН — Продолжить прием пазопаниба с еженедельным мониторингом функции печени, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению. Повышение уровня трансаминаз более чем в 8 раз выше ВГН — Приостановить прием пазопаниба, пока уровень трансаминаз не вернется к 1 степени или к первоначальному значению. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба перевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба может быть возобновлен в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки при еженедельном определении показателей функции печени в течение 8 недель. После возобновления приема пазопаниба в случае повторного повышения трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН следует полностью отменить прием пазопаниба. Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН при сопутствующем повышении уровня билирубина более чем в 2 раза ВГН — Полностью прекратить прием пазопаниба. Пациенты должны находиться под наблюдением, пока показатели не вернутся к 1 степени или к первоначальным показателям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. Легкая, непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия может возникнуть у пациентов с синдромом Жильбера. Пациенты с легкой степенью непрямой гипербилирубинемии, с известным или предполагаемым синдромом Жильбера, и повышением уровня АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН, должны наблюдаться согласно рекомендациям, приведенным для изолированного повышения уровня АЛТ. Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ, и его следует проводить с осторожностью и при тщательном наблюдении состояния пациента. Гипертензия При клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи гипертензии, включая впервые диагностированные симптоматические случаи повышения кровяного давления (гипертонический криз). Перед началом применения пазопаниба следует тщательно контролировать артериальное давление. Следует проводить контроль гипертензии сразу после начала лечения (не позднее чем через неделю после начала приема пазопаниба) и регулярно после этого для обеспечения контроля артериального давления. Повышение уровня артериального давления (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст.) возникало в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9му дню и в 90 % случаев в течение первых 18 недель). Артериальное давление следует контролировать и незамедлительно проводить лечение с применением сочетания гипотензивной терапии и изменения дозировки пазопаниба (прерывание приема препарата и возобновление со сниженной дозировкой на основании клинической оценки). Прием пазопаниба следует прекратить при наличии признаков гипертонического криза или в случае тяжелой степени гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Сообщалось о возникновении СОЗЭ/СОЗЛ при приеме пазопаниба. СОЗЭ/СОЗЛ может проявляться следующими симптомами: головная боль, гипертония, судороги, вялость, спутанность сознания, слепота, другие визуальные и неврологические нарушения, которые могут приводить к летальному исходу. В случае развития у пациента СОЗЭ/СОЗЛ следует полностью отменить лечение пазопанибом. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / Пневмонит Сообщалось о случаях ИБЛ, которая может привести к летальному исходу в связи с применением пазопаниба. Необходимо контролировать пациентов для выявления респираторных симптомов, свидетельствующих об ИБЛ или пневмоните, и прием препарата должен быть прекращен в случае развития у пациентов ИБЛ или пневмонита. Нарушения функции сердца / сердечная недостаточность Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения пазопанибом у пациентов с существующей сердечной дисфункцией. Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной и тяжелой формами сердечной недостаточности или с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы не изучалась. В клинических исследованиях были зафиксированы случаи нарушения работы сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и сниженная ФВЛЖ. В рамках рандомизированного сравнительного исследования пазопаниба и сунитиниба при лечении ПКР (VEG108844) проводили измерения первоначальных и последующих показателей ФВЛЖ. Нарушения функции миокарда возникали у 13 % (47/362) пациентов в группе пазопаниба, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов в группе сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в обеих группах. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %) в исследовании III фазы при лечении СМТ VEG110727. Обнаружено снижение ФВЛЖ у пациентов, у которых проводили измерения ФВЛЖ после базового показателя и последующие измерения ФВЛЖ, у 11 % (15/140) в группе пазопаниба, в сравнении с 3 % (1/39) в группе плацебо. Факторы риска У тринадцати из 15 пациентов в группе пазопаниба в исследовании III фазы при лечении СМТ наблюдалась сопутствующая гипертензия, которая могла усугублять нарушения функции сердца у пациентов в группе риска, повышая сердечную постнагрузку. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании III фазы при лечении СМТ, включая 15 указанных пациентов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклином может представлять собой фактор риска возникновения нарушений функции сердца. Результаты: Четыре из 15 участников полностью восстановились (в пределах 5 % от первоначальных показателей), и 5 восстановились частично (в обычных пределах, но > 5 % ниже первоначальных показателей). Один участник не восстановился, и отсутствуют данные о последующем наблюдении по другим 5 участникам. Контроль Прерывание приема пазопаниба и/или снижение дозировки следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. раздел о гипертензии выше) у пациентов со значительным снижением ФВЛЖ, согласно клиническим показаниям. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Рекомендуется проводить первоначальную и периодическую оценку ФВЛЖ у пациентов с риском нарушений функции сердца. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT, принимающим антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также пациентам с соответствующими заболеваниями сердца пазопаниб следует использовать с осторожностью. При применении пазопаниба рекомендовано делать предварительную и последующие периодические электрокардиограммы и поддерживать уровень электролитов (например, кальция, магния, калия) в пределах нормы. Артериальный тромбоз Во время клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, ишемии миокарда, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Воздействие пазопаниба на пациентов, перенесших заболевание в течение предыдущих 6 месяцев, не изучалось. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы. Тромбоэмболия венозных сосудов В клинических исследованиях пазопаниба наблюдались случаи венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и легочную эмболию с летальным исходом. При исследовании лечения ПКР и СМТ частота появления таких осложнений была выше в группе пациентов с СМТ (5 %), чем в группе пациентов с ПКР (2 %). Тромботическая микроангиопатия (ТМА) Сообщалось о случаях ТМА в клинических исследованиях пазопаниба, принимаемого в качестве монотерапии, в сочетании с бевацизумабом и в сочетании с топотеканом. В случае развития у пациента ТМА следует полностью отменить лечение пазопанибом. После прекращения лечения наблюдалось прекращение симптомов ТМА. Пазопаниб не показан к применению в сочетании с другими препаратами. Кровотечения При проведении клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений. Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом. Пазопаниб не подвергали исследованиям с участием пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутримозговые кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения в течение последних 6 месяцев. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения кровотечения. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или расслоению артерий. Перед началом применения пазопаниба этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризмы в анамнезе. Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) При применении пазопаниба отмечались случаи перфорации и образования свищей ЖКТ. Зарегистрированы случаи перфорации с летальным исходом. Пазопаниб следует с осторожностью применять для лечения пациентов со значительным риском возникновения перфорации или свищей ЖКТ. Заживление ран Официальных исследований влияния пазопаниба на заживление ран не проводились. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством. Решение о возобновлении приема пазопаниба после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. Гипотиреоз В клинических исследованиях пазопаниба имели место случаи гипотиреоза. Рекомендуется провести исходное лабораторное исследование функции щитовидной железы; пациентам с гипотиреозом следует провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала лечения пазопанибом. При лечении пазопанибом все пациенты должны обследоваться на предмет наличия признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. Необходимо периодически проводить лабораторный контроль функции щитовидной железы и принимать меры в соответствии со стандартной медицинской практикой. Протеинурия Во время клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии. Рекомендуется первоначальный и периодический мониторинг динамики протеинурии во время лечения, и пациенты должны наблюдаться на предмет прогрессирования протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить. Синдром лизиса опухоли (СЛО) На фоне применения пазопаниба отмечались случаи развития СЛО, включая фатальные. Факторы риска развития СЛО включают быстрый рост опухоли, высокую опухолевую нагрузку, нарушение функции почек и дегидратацию. До начала применения пазопаниба следует провести профилактические мероприятия, например, лечение высокого уровня мочевой кислоты ивнутривенная гидратация. Следует обеспечить тщательное наблюдение и соответствующую терапию в соответствии с клиническими показаниями в группе пациентов высокого риска. Пневмоторакс В клинических исследованиях пазопаниба при распространенной саркоме мягких тканей имели место случаи пневмоторакса. Пациенты, принимающие пазопаниб, требуют тщательного наблюдения на предмет развития признаков и симптомов пневмоторакса. Инфекции Наблюдалось развитие серьезных инфекций (с нейтропенией и без), в некоторых случаях с летальным исходом. Совместное применение с другими противоопухолевыми препаратами Клинические исследования пазопаниба в сочетании с другими противоопухолевыми средствами терапии (включая пеметрексед, лапатиниб или пембролизумаб) были прекращены досрочно ввиду риска высокой токсичности и/или смертности, а безопасная и эффективная комбинированная доза не была определена. Взаимодействия Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в связи с риском увеличения степени воздействия пазопаниба. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным ингибирующим действием на CYP3А4, Pgp и BCRP. Совместное применение с индукторами CYP3A4 следует избегать в связи с риском уменьшения воздействия пазопаниба. Наблюдались случаи гипергликемии во время совместного применения с кетоконазолом. Совместный прием пазопаниба с субстратами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) (например, иринотекан) следует назначать с осторожностью, так как пазопаниб является ингибитором UGT1A1. Следует избегать употребления грейпфрутового сока по время лечения пазопанибом. Информация о вспомогательных веществах. 1 таблетка 200 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 26,20 мг натрия. 1 таблетка 400 мг лекарственного средства Пазопаниб-Виста содержит 52,40 мг натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету. Специальные предупреждения Дети Поскольку механизм действия пазопаниба может серьезно повлиять на рост и созревание органов в период раннего постнатального развития у грызунов, пазопаниб не следует назначать детям младше 2 лет. Беременность/ Контрацепция у мужчин и женщин Нет достаточных данных об использовании пазопаниба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Пазопаниб не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения пазопанибом. Если женщина принимала пазопаниб во время беременности или забеременела на фоне приема пазопаниба, необходимо донести до нее информацию о потенциальном вредном воздействии препарата на плод. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум двух недель после получения последней дозы пазопаниба, а также избегать наступления беременности в период лечения пазопанибом. Пациентам мужского пола (включая прошедших вазэктомию) следует использовать презервативы при половом акте во время приема пазопаниба и как минимум в течение 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать потенциального воздействия препарата на беременных партнерш и на репродуктивную функцию партнерш. Кормление грудью Безопасность приема пазопаниба в период кормления грудью не установлена. Неизвестно, выделяется ли пазопаниб или его метаболиты с молоком у людей. Нет данных в отношении выделения пазопаниба в молоко животных. Риск для ребенка, находящегося на кормлении грудью, не может быть исключен. Во время лечения пазопанибом следует прекратить кормление грудью. Репродуктивная функция Исследования на животных показывают, что лечение пазопанибом может оказать воздействие на репродуктивную функцию мужчин и женщин. Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами Пазопаниб не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Отрицательное влияние на такие виды деятельности невозможно предсказать, исходя из фармакологии пазопаниба. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия пазопаниба при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений и применения двигательных и когнитивных навыков. Пациенты должны избегать управления транспортными средствами или механизмами в случае появления головокружения, усталости или слабости.

В инструкции не указано.

Влияние других лекарственных средств на пазопаниб Исследования in vitro показали, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Следовательно, ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP Пазопаниб представляет собой субстрат CYP3A4, P-gp и BCRP. Совместное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и Pgp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) на протяжении 5 дней показало увеличение AUC(0–24) и Cmax на 66 % и 45 % соответственно по сравнению с приемом исключительно пазопаниба (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров пазопаниба Cmax (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0–24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после приема только пазопаниба 800 мг и после приема пазопаниба 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (среднее Cmax 59,2 мкг/мл, среднее AUC(0–24) 1300 мкг*ч/мл) показало, что в присутствии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp снижение дозы пазопаниба до 400 мг раз в сутки у большинства пациентов приводит к систематическому воздействию аналогичному тому, что наблюдается после приема только 800 мг пазопаниба один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может быть выше, чем та, которая наблюдалась после введения 800 мг пазопаниба отдельно. Совместное применение с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. Грейпфрутовый сок содержит ингибитор CYP3A4 и также может увеличивать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Применение 1500 мг лапатиниба (субстрата и слабого ингибитора CYP3A4, P-gp и сильного ингибитора BCRP) с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению примерно на 50–60 % средних величин AUC(0–24) и Cmax пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозировке 800 мг. Ингибирование P-gp и/или BCRP лапатинибом, вероятно, способствует усилению воздействия пазопаниба. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BSRP, такими как лапатиниб, приведет к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Совместный прием пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP также может изменять воздействие и распределение пазопаниба, включая распределение препарата в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать совместного применения пазопаниба и сильных ингибиторов CYP3A4. Если отсутствует приемлемая с медицинской точки зрения альтернатива мощным ингибиторам CYP3A4, то следует снизить дозу пазопаниба до 400 мг в сутки во время совместного приема. В таком случае необходимо обратить особое внимание на побочные реакции и в случае возникновения вызванных препаратом нежелательных явлений рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы пазопаниба. Следует избегать комбинации препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на P-gp и BCRP. Индукторы CYP3A4, P-gp и BCRP Индукторы CYP3A4, например, рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Совместный прием пазопаниба с сильными индукторами P-gp и BCRP может изменять воздействие и распределение пазопаниба, включая распределение препарата в ЦНС. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной индуцирующей активностью в отношении фермента или переносчика. Влияние пазопаниба на другие лекарственные средства В исследованиях in vitro микросом печени человека было показано, что пазопаниб ингибирует ферменты CYP 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Потенциальная индукция CYP3A4 человека была продемонстрирована в анализе PXR человека in vitro. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат СYP1А2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33–64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Cmax паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно. На основании значений in vitro IC50 и in vivo Cmax в плазме, метаболиты GSK1268992 и GSK1268997 могут усилить общее ингибирующее действие пазопаниба на BCRP. Более того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp пазопанибом в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пазопаниба с другими пероральеыми субстратами BCRP и Pgp. In vitro пазопаниб ингибировал транспортный полипептид органических анионов человека (ОАТР1В1). Нельзя исключать влияние пазопаниба на фармакокинетику субстратов ОАТР1В1 (например, статинов, см. «Действие совместного применения пазопаниба и симвастатина» ниже). Пазопаниб является ингибитором фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Совместный прием пазопаниба 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом 250 мг/м2 и иринотеканом 150 мг/м2 приводили к усилению систематического воздействия SN-38 примерно на 20 %. Пазопаниб может в большей степени влиять на фармакокинетику SN-38 у пациентов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с пациентами с аллелью дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда обусловливал влияние пазопаниба на фармакокинетику SN-38. Следует соблюдать осторожность при совместном применении пазопаниба с субстратами UGT1A1. Действие совместного приема пазопаниба и симвастатина Одновременное применение пазопаниба и симвастатина повышает частоту возникновения повышенных уровней АЛТ. Результаты анализа с применением обобщенных данных из клинических исследований пазопаниба показывает, что АЛТ более чем в три раза выше ВГН наблюдались у 126/895 (14 %) пациентов, которые не принимали статины, в сравнении с 11/41 (27 %) пациентов, которые принимали сопутствующую терапию симвастатином (р = 0,038). Если у пациентов, проходящих сопутствующую терапию симвастатином, развивается повышенный уровень АЛТ, необходимо следовать указаниям по дозировке пазопаниба и прекратить прием симвастатина. Кроме того, совместное применение пазопаниба и других статинов следует прописывать с осторожностью, так как имеется недостаточно данных для выполнения оценки их влияния на уровень АЛТ. Нельзя исключить влияние пазопаниба на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина). Влияние приема пищи на пазопаниб Прием пазопаниба вместе с насыщенной и бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Cmax препарата. Таким образом, пазопаниб необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после еды. Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Cmax), т. е. следует избегать совместного применения пазопаниба и препаратов, повышающих рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибитора протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи 1 раз в сутки вечером одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагониста Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать вне приема пищи как минимум за 2 часа до или по меньшей мере через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб необходимо принимать как минимум за час до или через 2 часа после приема антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранение Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!