Пеметрексед-Виста солют концентрат 25 мг/мл

1 мл концентрата содержит: активное вещество - перетрексед 25.0 мг вспомогательные вещества: L-аргинин, L-цистеин, пропиленгликоль, кислота лимонная, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор от бесцветного до от слегка желтого до коричневого, коричнево-желтого или зелено-желтого цвета, практически не содержащий видимых частиц.

Злокачественная мезотелиома плевры. В сочетании с цисплатином лечение химиотерапевтических больных с неоперабельной злокачественной плевральной мезотелиома, ранее не получавших лечения. Немелкоклеточный рак легких. В сочетании с цисплатином лечение первой линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, отличным от преимущественно плоскоклеточной гистологии. В качестве монотерапии для поддерживающего лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, отличного от преимущественно плоскоклеточной гистологии у пациентов, заболевание которых не прогрессировало сразу после химиотерапии на основе платины. В качестве монотерапии для лечения второй линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, отличным от преимущественно плоскоклеточной гистологии.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к длительному действию препарата в злокачественных клетках. Европейское агентство лекарственных средств отказывается от обязательства представлять результаты исследования пеметрексед среди всех подгрупп педиатрических популяций, учитывая предусмотренные показания (смотрите раздел 4.2). Клиническая эффективность Мезотелиома Многоцентровое, рандомизированное, слепое исследование 3-ей фазы (EMPHACIS) в комбинации пеметрексед плюс цисплатин по сравнению с цисплатином среди пациентов, ранее не проходивших химиотерапию, со злокачественной мезотелиомой плевры показало, что пациенты, принимавшие пеметрексед и цисплатин, имели преимущество над пациентами, получавшими цисплатин в качестве монотерапии, виде клинически значимой 2,8-месячной выживаемости. Во время исследования для снижения токсичности в терапию пациентов были включены низкие дозы фолиевой кислоты и витамина B12. Первичный анализ данного исследования был проведен в отношении популяции всех пациентов, рандомизированных в группу лечения, которая получала исследуемый препарат (рандомизированных и прошедших терапию). Анализ подгруппы был проведен в отношении пациентов, которые получали фолиевую кислоту и витамин B12 в качестве добавки в течение всего курса исследуемой терапии (получивших добавку в полном объеме). Краткое описание результатов данных анализов эффективности приводится в следующей таблице: Таблица 5. Эффективность пеметрексед и цисплатина по сравнению цисплатином в лечении злокачественной мезотелиомы плевры Показатель эффективности — Рандомизированные и получившие лечение пациенты — Пациенты, получавшие терапию фолиевой кислотой и витамином B12 в полном объеме Пеметрексед/ цисплатин (N=226) — Цисплатин (N=222) — Пеметрексед/ цисплатин (N=168) — Цисплатин (N=163) Медиана общей выживаемости, мес. (95% ДИ) — 12,1 (10,0-14,4) — 9,3 (7,8-10,7) — 13,3 (11,4-14,9) — 10,0 (8,4-11,9) Логранк тест, p* — 0,020 — 0,051 Медиана времени до прогрессирования, мес. (95% ДИ) — 5,7 (4,9-6,5) — 3,9 (2,8-4,4) — 6,1 (5,3-7,0) — 3,9 (2,8-4,5) Логранк тест, p* — 0,001 — 0,008 Время до констатации неэффективности терапии, мес. (95% ДИ) — 4,5 (3,9-4,9) — 2,7 (2,1-2,9) — 4,7 (4,3-5,6) — 2,7 (2,2-3,1) Логранк тест, p* — 0,001 — 0,001 Общая частота ответа** (95% ДИ) — 41,3% (34,8-48,1) — 16,7% (12,0-22,2) — 45,5% (37,8-53,4) — 19,6% (13,8-26,6) Точный критерий Фишера, p* — < 0,001 — < 0,001 Сокращение: ДИ ‒ доверительный интервал. * Значение p отражает статистическую значимость межгрупповых различий. ** В группе комбинированной терапии число рандомизированных и получивших лечение пациентов составило 225 человек, число пациентов, получавших терапию фолиевой кислотой и витамином B12 – 167 человек. Статистически значимое развитие клинических симптомов злокачественной мезотелиомы плевры (боли и одышки) у пациентов, получавших комбинацию пеметрекседа и цисплатина (N=212), по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию цисплатином (N=218), было продемонстрировано с использованием шкалы симптомов рака легкого (Lung Cancer Symptom Scale). Статистически значимые различия имели место в результатах легочных функциональных тестов. Межгрупповые различия проявлялись улучшением легочной функции в группе пеметрекседа и цисплатина и ухудшением легочной функции с течением времени в контрольной группе. Имеются ограниченные данные о применении пеметрекседа в режиме монотерапии у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры. Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 применялся у 64 пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не получавших химиотерапию. При этом общая частота ответа составила 14,1%. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), вторая линия лечения Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 3 фазы пеметрекседа по сравнению с доцетакселом у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ после предшествующей химиотерапии показало медиану времени выживания 8,3 месяца для пациентов, получавших пеметрексед (n=283), и 7,9 месяца для пациентов, получавших доцетаксел (n=288). Предшествующая химиотерапия не включала пеметрексед. Анализ влияния гистологии НМРЛ на эффект лечения и общую выживаемость был в пользу пеметрекседа по сравнению с доцетакселом для гистологии, отличной от преимущественно плоскоклеточной (n=399, 9,3 против 8,0 месяцев, скорректированный HR = 0,78; 95% ДИ = 0,61-1,00, p=0,047) и был в пользу доцетаксела при гистологическом исследовании плоскоклеточного рака (n = 172, 6,2 против 7,4 месяцев, скорректированный HR = 1,56; 95% ДИ = 1,08-2,26, p = 0,018). Клинически значимых различий профиля безопасности пеметрекседа в подгруппах гистологии не наблюдалось. Ограниченные клинические данные из отдельного рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 позволяют предположить, что данные об эффективности (общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования) пеметрекседа аналогичны у пациентов, ранее получавших доцетаксел (n = 41), и у пациентов, которые ранее не получали лечение доцетакселом (n = 540). Таблица 6. Эффективность терапии пеметрекседом в сравнении с доцетакселом у ITT-выборки с немелкоклеточным раком легкого Пеметрексед — Доцетаксел Общая выживаемость (мес.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 8,3 — 7,9 95% ДИ для медианы — (7,9-9,4) — (6,3-9,2) ОР — 0,99 95% ДИ для ОР — (0,82-1,20) P-значение не меньшей эффективности (ОР) — 0,226 Выживаемость без прогрессирования (мес.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 2,9 — 2,9 ОР (95% ДИ) — 0,97 (0,82-1,16) Время до констатации неэффективности терапии (мес.) — (n=283) — (n=288) Медиана — 2,3 — 2,1 ОР (95% ДИ) — 0,84 (0,71-0,997) Общий показатель отклика (n: подходит для отклика) — (n=264) — (n=274) Скорость отклика (%) (95% ДИ) — 9,1 (5,9-13,2) — 8,8 (5,7-12,8) Стабильность заболевания (%) — 45,8 — 46,4 Сокращения: ДИ – доверительный интервал; ОР - отношение рисков; ITT (intent to treat) – выборка в соответствии с назначенным вмешательством; n – общая численность выборки. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), первая линия лечения Многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3 комбинации пеметрексед плюс цисплатин по сравнению с гемцитабином плюс цисплатин у пациентов с химиотерапией местнораспространенным или метастатическим (стадия IIIb или IV) немелкоклеточным раком легкого показало, что комбинация пеметрексед плюс цисплатин (ITT n=862) достигла своей первичной конечной точки и показала клиническую эффективность, аналогичную комбинации гемцитабин плюс цисплатин (ITT n=863) в отношении общей выживаемости (скорректированное отношение рисков 0,94; 95% ДИ 0,84-1,05). Все пациенты, включенные в это исследование, имели статус работоспособности по шкале ECOG 0 или 1. Первичный анализ эффективности был основан на ITT-выборке. Анализы чувствительности основных конечных точек эффективности также были оценены в популяции, соответствующей требованиям протокола (PQ). Анализы эффективности с использованием популяции PQ согласуются с анализами для популяции ITT и подтверждают отсутствие меньшей эффективности паклитаксела плюс цисплатин (П+Ц) по сравнению с гемцитабином плюс цисплатин Г+Ц). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая скорость отклика были одинаковыми между группами лечения: медиана ВБП составила 4,8 месяца для пеметрекседа плюс цисплатин по сравнению с 5,1 месяца для гемцитабина плюс цисплатин (скорректированное отношение рисков 1,04; 95% ДИ = 0,94-1,15), и общий уровень ответа составил 30,6% (95% ДИ = 27,3-33,9) для пеметрексед плюс цисплатин по сравнению с 28,2% (95% ДИ = 25,0-31,4) для гемцитабина плюс цисплатин. Данные о ВБП были частично подтверждены независимым обзором (400/1725 пациентов были отобраны для обзора случайным образом). Анализ влияния гистологии НМРЛ на общую выживаемость продемонстрировал клинически значимые различия в выживаемости в зависимости от гистологии, см. таблицу ниже. Таблица 7. Эффективность пеметрекседа + цисплатин по сравнению с гемцитабином + цисплатин при немелкоклеточном раке легкого в первой линии лечения – ITT-популяция и подгруппы гистологии ITT-популяция и подгруппы гистологии — Медиана общей выживаемости в месяцах (95% ДИ) — Скорректированное отношение рисков (ОР) (95% ДИ) — Преимущество p-значения Пеметрексед + цисплатин — Гемцитабин + цисплатин ITT выборка (N=1725) — 10.3 (9.8–11.2) — N=862 — 10.3 (9.6 – 10.9) — N=863 — 0.94* (0.84–1.05) — 0.259 Аденокарцинома (N=153) — 12.6 (10.7–13.6) — N=436 — 10.9 (10.2–11.9) — N=411 — 0.84 (0.71–0.99) — 0.033 Крупноклеточная карцинома (N=252) — 10.4 (8.6–14.1) — N=76 — 6.7 (5.5–9.0) — N=77 — 0.67 (0.48–0.96) — 0.027 Другие (N=473) — 8.6 (6.8– 0.2) — N=106 — 9.2 (8.1–10.6) — N=146 — 1.08 (0.81–1.45) — 0.586 Плоскоклеточная карцинома (N=153) — 9.4 (8.4–10.2) — N=244 — 10.8 (9.5–12.1) — N=229 — 1.23 (1.00–1.51) — 0.050 Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ITT (intent to treat) – выборка в соответствии с назначенным вмешательством; N – общая численность выборки. * Статистически значимо для не меньшей эффективности, при этом весь доверительный интервал для отношения рисков значительно ниже границы не меньшей эффективности 1,17645 (p <0,001). Графики Каплана Мейера общей выживаемости по гистологии Клинически значимых различий в профиле безопасности комбинации пеметрексед плюс цисплатин в гистологических подгруппах не наблюдалось. Пациенты, получавшие пеметрексед и цисплатин, нуждались в меньшем количестве трансфузий (16,4% против 28,9%, p<0,001), переливаний эритроцитарной массы (16,1% против 27,3%, p<0,001) и переливаний тромбоцитов (1,8% против 4,5%, p=0,002). Пациентам также требовалось меньшее введение эритропоэтина/дарбопоэтина (10,4% против 18,1%, р<0,001), Г-КСФ/ГМ-КСФ (3,1% против 6,1%, р=0,004) и препаратов железа (4,3% против 7,0%, р=0,021). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), поддерживающее лечение JMEN Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 (JMEN) сравнило эффективность и безопасность поддерживающей терапии пеметрекседа плюс наилучшая поддерживающая терапия (BSC) (n = 441) с эффективностью и безопасностью плацебо плюс BSC (n = 222) у пациентов с местнораспространенным (стадия IIIB) или метастатическим (стадия IV) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых заболевание не прогрессировало после 4 циклов двойной терапии первой линии, содержащей цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином, паклитакселом или доцетакселом. Двойная терапия первой линии, содержащая пеметрексед, не была включена. Все пациенты, включенные в это исследование, имели функциональный статус ECOG 0 или 1. Пациенты получали поддерживающую терапию до прогрессирования заболевания. Эффективность и безопасность измерялись с момента рандомизации после завершения первой линии (индукционной) терапии. Пациенты получили в среднем 5 циклов поддерживающей терапии пеметрекседа и 3,5 цикла плацебо. В общей сложности 213 пациентов (48,3%) завершили ≥ 6 циклов и 103 пациента (23,4%) завершили ≥ 10 циклов лечения пеметрекседом. Исследование достигло своей первичной конечной точки и показало статистически значимое улучшение ВБП в группе пеметрексед по сравнению с группой плацебо (n = 581, независимо проверенная популяция; медиана 4,0 месяца и 2,0 месяца соответственно) (отношение рисков = 0,60, 95% ДИ = 0,49-0,73, р < 0,00001). Независимый обзор сканов пациентов подтвердил результаты оценки исследователем ВБП. Медиана общей выживаемости (ОВ) для общей популяции (n = 663) составила 13,4 месяца для группы пеметрексед и 10,6 месяца для группы плацебо, отношение рисков = 0,79 (95% ДИ = 0,65–0,95, p = 0,01192). Как и в других исследованиях пеметрекседа, при JMEN наблюдалась разница в эффективности в соответствии с гистологией НМРЛ. Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, отличным от гистологии преимущественно плоскоклеточного (n = 430, популяция, проанализированная независимо), медиана ВБП составила 4,4 месяца для группы пеметрексед и 1,8 месяца для группы плацебо, отношение рисков = 0,47 (95% ДИ = 0,37-0,60, p = 0,00001). Медиана общей выживаемости для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, кроме преимущественно плоскоклеточной гистологии (n = 481), составила 15,5 месяцев для группы пеметрексед и 10,3 месяца для группы плацебо, отношение рисков = 0,70 (95% ДИ = 0,56–0,88, p = 0,002). Включая фазу индукции, медиана общей выживаемости для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, отличной от преимущественно плоскоклеточной гистологии, составила 18,6 месяцев для группы пеметрекседа и 13,6 месяцев для группы плацебо, отношение рисков = 0,71 (95% ДИ = 0,56-0,88, p = 0,002). Результаты ВБП и ОВ у пациентов с плоскоклеточной гистологией не указывают на преимущества пеметрекседа перед плацебо. Клинически значимых различий профиля безопасности пеметрекседа в подгруппах гистологии не наблюдалось. JMEN: Графики Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости пеметрексед по сравнению с плацебо у пациентов с НМРЛ, отличным от преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования: PARAMOUNT Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 (PARAMOUNT) сравнило эффективность и безопасность продолжения поддерживающей терапии пеметрексед плюс BSC (n = 359) с плацебо плюс BSC (n = 180) у пациентов. с местно-распространенным (Стадия IIIB) или метастатическим (Стадия IV) НМРЛ, отличным от преимущественно плоскоклеточного гистологического строения, который не прогрессировал после 4 циклов двойной терапии первой линии пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Из 939 пациентов, получавших пеметрексед плюс индукционное введение цисплатина, 539 пациентов были рандомизированы для поддерживающей терапии пеметрекседом или плацебо. Из рандомизированных пациентов 44,9% имели полный/частичный ответ, а 51,9% имели ответ в виде стабилизации заболевания на индукцию пеметрекседом плюс цисплатин. Пациенты, рандомизированные для поддерживающей терапии, должны были иметь функциональный статус ECOG 0 или 1. Среднее время от начала индукционной терапии пеметрекседом плюс цисплатин до начала поддерживающей терапии составило 2,96 месяца как в группе пеметрекседа, так и в группе плацебо. Рандомизированные пациенты получали поддерживающую терапию до прогрессирования заболевания. Эффективность и безопасность измерялись с момента рандомизации после завершения первой линии (индукционной) терапии. Пациенты получили в среднем 4 цикла поддерживающей терапии пеметрекседом и 4 цикла плацебо. В общей сложности 169 пациентов (47,1%) завершили ≥ 6 циклов поддерживающей терапии пеметрекседом, что составляет не менее 10 полных циклов пеметрекседа. Исследование достигло своей первичной конечной точки и показало статистически значимое улучшение ВБП в группе пеметрекседа по сравнению с группой плацебо (n = 472, независимо проверенная популяция; медиана 3,9 месяца и 2,6 месяца соответственно) (отношение рисков = 0,64, 95% ДИ= 0,51-0,81, р = 0,0002). Независимый обзор сканов пациентов подтвердил результаты оценки исследователем ВБП. Для рандомизированных пациентов, измеренная с начала индукционного лечения первой линии пеметрекседом плюс цисплатин, медиана ВБП, оцененная исследователем, составила 6,9 месяца для группы пеметрекседа и 5,6 месяца для группы плацебо (отношение рисков = 0,59, 95% ДИ = 0,47–0,74). После индукции пеметрекседа плюс цисплатин (4 цикла) лечение пеметрекседом статистически превосходило плацебо по ОВ (медиана 13,9 месяцев по сравнению с 11,0 месяцами, отношение рисков = 0,78, 95% ДИ = 0,64–0,96, p = 0,0195). На момент этого окончательного анализа выживаемости 28,7% пациентов были живы или выбыли из наблюдения в группе пеметрекседа по сравнению с 21,7% в группе плацебо. Относительный лечебный эффект пеметрекседа был внутренне согласованным по подгруппам (включая стадию заболевания, индукционный ответ, функциональный статус ECOG, статус курения, пол, гистологию и возраст) и аналогичен наблюдаемому в нескорректированных анализах ОВ и ВБП. Показатели 1-летней и 2-летней выживаемости для пациентов, принимавших пеметрексед, составили 58% и 32% соответственно по сравнению с 45% и 21% для пациентов, принимавших плацебо. С момента начала индукционной терапии первой линии пеметрекседом плюс цисплатин медиана общей выживаемости пациентов составила 16,9 месяцев в группе пеметрексед и 14,0 месяцев в группе плацебо (отношение рисков = 0,78, 95% ДИ = 0,64–0,96). Процент пациентов, получивших лечение после исследования, составил 64,3% для пеметрекседа и 71,7% для плацебо. PARAMOUNT: график Каплана Мейера для выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) для продолжения поддерживающей терапии пеметрекседом по сравнению с плацебо у пациентов с НМРЛ, кроме преимущественно плоскоклеточного гистологического исследования (измерено на основе рандомизации) Профили безопасности поддерживающей терапии пеметрекседом из двух исследований JMEN и PARAMOUNT были схожими.

Режим дозирования Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами. Применение комбинации с цисплатином. Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста солют составляет 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ), рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м2 ППТ. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина. Применение в качестве монотерапии. Для лечения немелкоклеточного рака легких после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста солют составляет 500 мг/м2 ППТ. Метод и путь введения Препарат Пеметрексед-Виста солют следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. Цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов. Частота применения с указанием времени приема Пеметрексед вводится в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится приблизительно через 30 мин после введения препарата пеметрексед в первый день каждого 21-дневного цикла. Режим премедикации. С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероидов должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь 2 раза в сутки. Для уменьшения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить витамины, а именно препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту от 350 до 1000 мкг в сутки. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты. Прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 (1000 мкг) внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа. Мониторинг. У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (ЗЛ) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно составлять 1500 клеток/мм3, а тромбоцитов - 100 000 клеток/мм3 перед проведением любого цикла химиотерапии. Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЩФ, АлАт и АсАт не более в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени. Модификация дозы. Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1, 2, 3, соответствующие применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1. Модификация дозы пеметрекседа (комбинорованное лечение или монотерапия) и цисплатина – гематологическая токсичность Найменьшее значение АКН <500/мм3 и найменьшее значение тромбоцитов 50 000/мм3 — 75 % предыдущей дозы (как пеметрекседа так и цисплатина) Найменьшее значение количества тромбоцитов <50 000/мм3 без учета найменьшего значения АКН — 75 % предыдущей дозы (обоих препаратов) Найменьшее значение количества тромбоцитов <50 000/мм3 в случае кровотеченияа, без учета найменьшего значения АКН — 50 % предыдущей дозы (обоих препаратов) а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения КОТ II степени. В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) III степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2. Таблица 2. Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина - негематологеческая токсичность a, b Доза пеметрекседа (мг/м2) — Доза цисплатина (мг/м2) Любая токсичность степени III или IV, кроме мукозита — 75 % предыдущей дозы — 75 % предыдущей дозы Любая диарея, которая требует госпитализации (независимо от степени), или диарея III или IV степени — 75 % предыдущей дозы — 75 % предыдущей дозы Мукозит 3-й или 4-й степени — 50 % предыдущей дозы — 100 % предыдущей дозы a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998). b Кроме нейротоксичности. Рекомендованная модификация дозы пеметрекседа и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию нужно прекратить. Таблица 3. Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина - нейротоксичность Степень CTCa — Доза пеметрекседа (мг/м2) — Доза цисплатина (мг/м2) 0‒1 — 100 % предыдущей дозы — 100 % предыдущей дозы 2 — 100 % предыдущей дозы — 50 % предыдущей дозы a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998). Терапию лекарственным средством Пеметрексед-Виста солют следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. В процессе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы, кроме рекомендованных для всех пациентов. Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких. Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле Кокрофта-Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазмового клиренса Tc99m-ДПТА). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В процессе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в > 5 раз от верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), по отдельности не изучали. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Нет данных. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных о риске симптомов отмены. Перед применением препарата Пеметрексед-Виста солют рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных под пунктом «Состав лекарственного препарата». Период кормления грудью. Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Резюме профиля безопасности Побочные реакции при применении пеметрекседа (как в качестве монотерапии, так и при комбинированном применении), о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие нежелательные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатии. Редко сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Табличный список побочных реакций В таблице 4 перечислены нежелательные явления, связанные с приемом пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином, независимо от причинно-следственной связи, полученные в ключевых регистрационных исследованиях (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и в пострегистрационный период. Нежелательные реакции перечислены по системе классов и органов согласно MedDRA. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 4. Частота нежелательных явлений всех степеней тяжести независимо от причинно-следственной связи, полученные в ключевых регистрационных исследованиях (JMEI (пеметрексед в сревнении с доцетакселом), JMBD (перетрексед плюс цисплатин в сравнении с гемцитабином плюс цисплатин), JMCH (пеметрексед плюс цисплатин в сравнении с цисплатином), JMEN и PARAMOUNT (пеметрексед плюс плюс лучевая поддерживающая терапия по сравнению с плацебо плюс лучевая поддерживающая терапия) и в пострегистрационный период. Системы органов — Очень часто — Часто — Нечасто — Редко — Очень редко — Неизвестно Инфекции и инвазии — Инфекцияа, фарингит — Сепсисb — Дермо-гиподермит Со стороны кровеносной и лимфатической систем — Нейтропения, лейкопения, снижение гемоглобина — Фибрильная нейтропения, сниженое количество тромбоцитов — Панцитопения — Аутоиммунная гемолитическая анемия Со стороны имунной системы — Гиперчувствительность — Анафилактический шок Со стороны обмена веществ и метаболизма — Обезвоживание Со стороны нервной системы — Расстройство вкуса, периферическая моторная невропатия, периферическая сенсорная невропатия, головокружение — Нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние Со стороны зрения — Конъюктивит, сухость в глазах, гиперсекреторное слезоотделение, сухой кератоконъюктивит, отек век, заболевание глазной поверхности Со стороны сердца — Сердечная недостаточность, аритмия — Стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, суправентрикулярная аритмия Со стороны сосудов — Периферическая ишемия с Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения — Легочная эмболия, интерсцитиальный пневмонит bd Со стороны желудочно-кишечного тракта — Стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота — Диспепсия, Запор, боль в животе — Ректальное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колитe Со стороны печени и желчевыводящих путей — Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Гепатит Со стороны кожи и подкожных тканей — Сыпь, эксфолиация кожи — Гиперпигментация, зуд, эритема многоформная, алопеция, крапивница — Эритема — Синдром Стивенса-Джонсонаb, токсический эпидермальный некролизb, пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отекf, псевдофлегмона, дерматит, экзема, пруриго Со стороны почек и мочевыводящих путей — Уменьшение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в кровиe — Почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации — Нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев Общие нарушения и реакции в месте введения — Усталость — Пирексия, боль, отек, боль в грудной клетке, воспаление слизистой оболочки Лабораторные показатели — Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Травмы, интоксикации и осложнения процедур — Лучевой эзофагит, лучевой пневмонит — Феномен возврата a с нейтропенией и без нее b в некоторых случаях летальный исход c иногда приводит к некрозу конечностей d с дыхательной недостаточностью e наблюдается только в сочетании с цисплатином f преимущественно нижних конечностей Сообщение о подозреваемых нежелательных лекарственных реакциях Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, которое проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекции как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит. Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначить симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами. Как с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов пеметрекседа. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора пеметрекседа с кожей немедленно и тщательно промойте кожу с мылом и водой. При попадании раствора пеметрекседа на слизистые оболочки тщательно промойте их водой. Пеметрексед не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации пеметрекседа не существует. Сообщалось о нескольких случаях экстравазации пеметрекседа, которые не были расценены как серьезные. В случае экстравазации необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими средствами, не вызывающими образование нарывов. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий 1.Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседа для внутривенной инфузии. 2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Один флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. Один флакон содержит раствор, содержащий 25 мг/мл пеметрекседа. 3. Соответствующий объем раствора пеметрекседа следует развести до 100 мл 5 % раствором декстрозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, без консерванта, и введен в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 4. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина. 5. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. 6. Раствор пеметрекседа предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями. Несовместимость Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например, с раствором Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом. Специальные предупреждения Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении). Миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до уровня ≥ 1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов - до уровня ≥ 100 000 клеток/мм3. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности. Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности IIIIV-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией IIIIV-й степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией. Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность реакций. Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВС с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в процессе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов. Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. В процессе исследования пеметрекседа 2-й фазы с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было обнаружено отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения. Серьезные сердечно-сосудистые явления, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в процессе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели сердечно-сосудистые факторы риска. Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры относительно сохранения спермы перед началом лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом и на протяжении 6 месяцев после завершения лечения. Случаи лучевого пневмонита были зарегистрированы у пациентов, получавших радиационное облучение до, во время или после терапии пеметрекседом. Особое внимание должно уделяться пациентам при использовании других радиочувствительных агентов. Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы. Контрацепция у мужчин и женщин Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом и в течении 6 месяцев после завершения лечения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать эффективные меры контрацепции. Беременность Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости - после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода. Период кормления грудью Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом. Фертильность Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

В инструкции не указано.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции, реже - путем клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать. Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сутки) и ацетилсалициловая кислота (≥ 1,3 г/сутки), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВС вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 4579 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с НПВС (например, ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействия с НПВС, которые имеют более длительный период полувыведения, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВС необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности. Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2. Взаимодействия, общие для всех цитотоксинов Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течения болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международного нормализованного отношения), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам. Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни. Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Срок хранения 2 года (для фасовки 100 мг/ 4 мл) 3 года (для фасовок 500 мг/ 20 мл и 1000 мг/ 40 мл) Хранить в недоступном для детей месте! Условия хранение Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! Восстановленный раствор следует хранить в холодильнике при температуре от 2 ºС до 8 ºC не более 24 часов или использовать немедленно.