Перьета® концентрат 420 мг/14 мл

Один флакон содержит активное вещество - пертузумаб 420 мг, вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или слегка коричневатого цвета жидкость.

Ранний рак молочной железы (рРМЖ) Препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией показан в: • неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-положительным местно-распространенным, отечно-инфильтративным или ранним раком молочной железы (рРМЖ) с высоким риском рецидива • адъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-положительным рРМЖ с высоким риском рецидива. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) Препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом показан для лечения взрослых пациентов с HER2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, ранее не получавших анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Механизм действия Пертузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно взаимодействует с отвечающим за димеризацию внеклеточным доменом (субдоменом II) рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) и тем самым блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Ингибирование данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). В то время как пертузумаб в режиме монотерапии ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, комбинация пертузумаба и трастузумаба существенным образом усиливает противоопухолевую активность на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность препарата Перьета при HER2-положительном раке молочной железы подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы и в неконтролируемом исследовании II фазы при метастатическом раке молочной железы, в двух рандомизированных исследованиях II фазы при раннем раке молочной железы в неоадъювантном режиме (одно из них контролируемое), в нерандомизированном исследовании II фазы терапии в неоадъювантном режиме и в одном рандомизированном исследовании III фазы в адъювантном режиме. Гиперэкспрессия HER2 диагностировалась в централизованной лаборатории и определялась как 3+ балла методом ИГХ или методом соотношения амплификации in situ (ISH) ≥2.0 в исследованиях, описанных ниже. Метастатический рак молочной железы Препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом CLEOPATRA (WO20698) – многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы с участием 808 пациентов с HER2-положительным метастатическим или местно-рецидивирующим неоперабельным раком молочной железы. Пациенты с клинически значимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений не были включены в исследование (см. раздел 4.4). Из-за исключения пациентов с метастазами в головном мозге, данные об эффективности препарата Перьета в отношении метастазов в головном мозге отсутствуют. Имеются очень ограниченные данные о пациентах с неоперабельным местно-рецидивирующим заболеванием. Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом или препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Препарат Перьета и трастузумаб применяли в стандартных дозах каждые три недели. Пациенты получали терапию препаратом Перьета и трастузумабом до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или до развития токсичности, не поддающейся лечению. Доцетаксел вводили внутривенно капельно в начальной дозе из расчета 75 мг/м2 каждые 3 недели в течение не менее 6 циклов. Дозу доцетаксела можно было повышать до 100 мг/м2 по усмотрению исследователя при хорошей переносимости первоначальной дозы. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК), определявшаяся как время от даты рандомизации до момента прогрессирования заболевания или наступления смерти (по любой причине), если смерть наступила в течение 18 недель с момента последней оценки опухоли. Вторичные конечные точки эффективности: общая выживаемость (OS), PFS (по оценке исследователя), частота объективного ответа (ORR), продолжительность ответа и время до прогрессирования симптомов в соответствии с Опросником оценки качества жизни FACT В. Примерно у половины пациентов в каждой группе лечения был гормон-рецептор-положительный статус заболевания (эстроген-положительное [ER] и/или прогестерон-положительное [PgR]) и примерно половина пациентов в каждой группе лечения ранее получили терапию в адъювантном или неоадъювантном режиме. Большинство этих пациентов ранее получали терапию антрациклинами и 11% всех пациентов ранее получали трастузумаб. В общей сложности, 43% пациентов в обеих группах ранее получали лучевую терапию. Медиана ФВЛЖ у пациентов перед началом терапии составила 65.0% (диапазон 50% - 88%) в обеих группах. Результаты оценки эффективности, полученные по данным исследования CLEOPATRA, обобщены в Таблице 3. Статистически значимое улучшение PFS по оценке ННК было продемонстрировано в группе приема препарата Перьета по сравнению с группой, получавшей плацебо. Результаты PFS по оценке исследователя были схожи с результатами PFS по оценке ННК. Таблица 3. Резюме оценки эффективности по результатам исследования CLEOPATRA Параметр — Плацебо + трастузумаб+ доцетаксел n=406 — Перьета + трастузумаб+ доцетаксел n=402 — ОР (95% ДИ ) — p- значение Первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) (независимая оценка)* Количество пациентов с событием Медиана, месяцы — 242 (59%) 12.4 — 191 (47.5%) 18.5 — 0.62 [0.51;0.75] — <0.0001 Вторичная конечная точка: общая выживаемость** Количество пациентов с событием Медиана, месяцы — 221 (54.4%) 40.8 — 168 (41.8%) 56.5 — 0.68 [0.56;0.84] — 0.0002 Вторичная конечная точка: частота объективного ответа^ (ORR) Количество пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания Пациенты, ответившие на лечение*** 95% ДИ в отношении ORR Полный ответ (CR) Частичный ответ (PR) Стабилизация заболевания (SD) Прогрессирование заболевания (PD) — 336 233 (69.3%) [64.1; 74.2] 14 (4.2%) 219 (65.2%) 70 (20.8%) 28 (8.3%) — 343 275 (80.2%) [75.6; 84.3] 19 (5.5%) 256 (74.6%) 50 (14.6%) 13 (3.8%) — Разница в ORR: 10.8% [4.2, 17.5] — 0.0011 Продолжительность ответа†^ n= Медиана, недели 95% ДИ в отношении медианы — 233 54.1 [46;64] — 275 87.6 [71;106] 233 54.1 [46;64] 275 87.6 [71;106] * Первичный анализ выживаемости без прогрессирования, дата прекращения сбора данных - 13 мая 2011 года. ** Окончательный анализ общей выживаемости, управляемой событиями, дата прекращения сбора данных - 11 февраля 2014 года. *** Пациенты с наилучшим общим ответом (подтвержденные CR или PR) согласно RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей). † По результатам оценки, проведенной среди пациентов с наилучшим общим ответом (CR или PR). ^ Показатели объективного уровня ответа и продолжительности ответа на основании оценки опухоли ННК. Согласующиеся результаты наблюдались во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая подгруппы, с учетом факторов стратификации: географического региона и предшествующего адъювантного/неоадъювантного режима терапии или метастатического рака молочной железы de novo (см. Рисунок 1). Последующий анализ показал, что для пациентов, ранее получивших трастузумаб (n=88), отношение рисков относительно PFS по оценке ННК составило 0.62 (95% ДИ 0.35, 1.07) по сравнению с 0.60 (95% ДИ 0.43, 0.83) для пациентов, которые ранее получали терапию, не включавшую трастузумаб (n=288). Рисунок 1. PFS в подгруппах пациентов по оценке ННК Окончательный управляемый исходами анализ OS был проведен после смерти 389 пациентов (221 в группе, получавшей плацебо, и 168 в группе, получавшей препарат Перьета). Статистически значимое увеличение показателя OS в группе, получавшей препарат Перьета, которая ранее наблюдалась в промежуточном анализе OS (проведенном через год после первичного анализа), была сохранена (ОР 0.68, p=0.0002 лог-ранговый критерий). Медиана времени до смерти составила 40.8 месяца в группе, получавшей плацебо, и 56.5 месяца в группе, получавшей препарат Перьета (см. Таблицу 3, Рисунок 2). Описательный анализ OS, выполненный по завершению исследования после регистрации 515 смертельных исходов (280 в группе плацебо и 235 в группе препарата Перьета), показал, что статистически значимое преимущество OS в пользу группы, получавшей терапию препаратом Перьета сохранялось после периода медианного наблюдения 99 месяцев (ОР 0.69, р <0.0001, лог-ранговый тест; медианное время до наступления смерти 40.8 месяца [в группе плацебо] по сравнению с 57.1 месяца [в группе препарата Перьета]). Согласно результатам ландмарк-анализа выживаемости к 8 годам составила 37% в группе, получавшей терапию препаратом Перьета и 23% в группе, получавшей плацебо. Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости, управляемой событиями ОР=отношение рисков; ДИ=доверительный интервал; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Перьета); Т=трастузумаб (Герцептин); D=доцетаксел. Статистически значимой разницы между двумя группами лечения по качеству жизни, связанной со здоровьем, по оценкам FACT-B TOI-PFB, не обнаружено. Информация о дополнительных клинических исследованиях BO17929 – неконтролируемое исследование при метастатическом раке молочной железы. BO17929 - нерандомизированное исследование II фазы у пациентов с метастатическим раком молочной железы с прогрессированием во время лечения трастузумабом. Частота ответа после терапии препаратом Перьета и трастузумабом составила 24.2%, с дальнейшей стабилизацией заболевания продолжительностью не менее 6 месяцев у 25.8% пациентов, что указывает на эффективность препарата Перьета после прогрессирования на фоне терапии трастузумабом. Ранний рак молочной железы Неоадъювантная терапия При лечении в неоадъювантном режиме местно-распространенная и отечно-инфильтративная формы опухоли молочной железы считаются заболеванием с высоким риском, независимо от гормон-рецепторного статуса. При оценке риска на ранней стадии рака молочной железы следует учитывать размер опухоли, стадию, гормон-рецепторный статус и метастазы в лимфатические узлы. Показания для терапии рака молочной железы в неоадъювантном режиме основаны на демонстрации улучшения степени частоты полного патоморфологического ответа и тенденциях к улучшению безрецидивной выживаемости, которые тем не менее не доказывают или точно не оценивают преимущества в отношении долгосрочных результатов, таких как общая выживаемость или безрецидивная выживаемость. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE – международное, многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование II фазы применения препарата Перьета с участием 417 взрослых пациентов (женщин) с впервые диагностированным ранним отечно-инфильтративным или местно-распространенным HER2-положительным раком молочной железы (T2-4d; первичная опухоль >2 см в диаметре), которые ранее не получали трастузумаб, химиотерапию или лучевую терапию. Пациенты с метастазами, двусторонним раком молочной железы, клинически значимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел 4.4) или ФВЛЖ <55% не были включены в исследование. Большинство пациентов были в возрасте менее 65 лет. Пациенты были рандомизированы для получения одной из следующих неоадъювантных схем 4 циклов терапии до операции: • Трастузумаб в комбинации с доцетакселом • Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом • Перьета в комбинации с трастузумабом • Перьета в комбинации с доцетакселом. Рандомизация была стратифицирована по типу рака молочной железы (операбельный, местно-распространенный или отечно-инфильтративный) и по ER или PgR гормон-рецептор-положительному статусу. Пертузумаб вводили внутривенно в начальной дозе 840 мг, с последующим введением по 420 мг каждые три недели. Трастузумаб вводили внутривенно в начальной дозе 8 мг/кг, с последующим введением в дозе 6 мг/кг каждые три недели. Доцетаксел вводили внутривенно в начальной дозе 75 мг/м2, с последующим введением по 75 мг/м2 или 100 мг/м2 (при переносимости) каждые 3 недели. После операции все пациенты получали 3 цикла: 5-фторурацил (600 мг/м2), эпирубицин (90 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2) (FEC) внутривенно каждые три недели, и трастузумаб, вводимый внутривенно каждые три недели до завершения годичной терапии. Пациенты, получавшие только препарат Перьета в комбинации с трастузумабом до операции, впоследствии получали как химиотерапию по схеме FEC, так и доцетаксел в послеоперационный период. Первичной конечной точкой исследования был полный патоморфологический ответ (pCR) в образце опухоли (ypT0/is). Вторичными конечными точками эффективности были частота клинического ответа, частота органосохраняющих операций (только T2-3), выживаемость без признаков заболевания (DFS) и PFS. В качестве дополнительных критериев pCR учитывалось состояние лимфоузлов (ypT0/isN0 и ypT0N0). Демографические показатели были хорошо сбалансированы (медиана возраста составляла 49-50 лет, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (71%)), все пациенты были женского пола. У 7% пациентов был отечно-инфильтративный рак молочной железы, у 32% - местно-распространенный рак молочной железы и у 61% - операбельный рак молочной железы. Приблизительно у половины пациентов в каждой группе был гормон-рецептор-положительный статус заболевания (ER-положительный и/или PgR-положительный). Результаты оценки эффективности представлены в Таблице 4. Статистически значимое улучшение частоты pCR (ypT0/is) наблюдалось у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел (45.8% против 29.0%, p-значение=0.0141). Согласующийся характер результатов наблюдался независимо от определения частоты pCR. Разница в частоте pCR рассматривалась с переходом в клинически значимую разницу в долгосрочных результатах и подтверждается положительными тенденциями показателей PFS (ОР 0.69, 95% ДИ 0.34, 1.40) и DFS (ОР 0.60, 95% ДИ 0.28, 1.27). Частота pCR, а также эффективность препарата Перьета (Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел) были ниже в подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным статусом опухоли (разница 6% в частоте pCR в образце опухоли) по сравнению с пациентами с гормон-рецептор-отрицательным статусом опухоли (разница в 26.4% в частоте pCR в образце опухоли). Показатели частоты pCR были одинаковыми у пациентов с операбельным раком и у пациентов с местно-распространенным процессом. Количество пациентов с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы было очень малым для того, чтобы сделать однозначные выводы, но показатель частоты pCR был выше у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA – многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование II фазы с участием 225 взрослых пациентов (женщин) с HER2-положительным местно-распространенным, операбельным, или отечно-инфильтративным раком молочной железы (T2-4d; первичная опухоль >2.0 см в диаметре), которые не получали ранее трастузумаб, химиотерапию или лучевую терапию. Пациенты с метастазами, двусторонним раком молочной железы, клинически значимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел 4.4) или ФВЛЖ <55% в исследование включены не были. Большинству пациентов было менее 65 лет. Пациенты были рандомизированы для получения одного из трех режимов терапии в неоадъювантном режиме до операции следующим образом: • 3 цикла химиотерапии по схеме FEC с последующими 3 циклами приема доцетаксела, все с одновременным приемом препарата Перьета и трастузумаба, • 3 цикла химиотерапии только по схеме FEC с последующими 3 циклами доцетаксела в комбинации с трастузумабом и препаратом Перьета, • 6 циклов химиотерапии по схеме TCH в комбинации с препаратом Перьета. Рандомизация была стратифицирована по типу рака молочной железы (операбельный, местно-распространенный или отечно-инфильтративный) и по положительному ER/PgR-рецепторному статусу опухоли. Пертузумаб вводили внутривенно в начальной дозе 840 мг, с последующим введением по 420 мг каждые три недели. Трастузумаб вводили внутривенно в начальной дозе из расчёта 8 мг/кг, с последующим введением в количестве 6 мг/кг каждые три недели. Препараты схемы FEC (5-фторурацил (500 мг/м2), эпирубицин (100 мг/м2), циклофосфамид (600 мг/м2)) вводили внутривенно каждые три недели в течение 3 циклов. Доцетаксел вводили в начальной дозе из расчёта 75 мг/м2 в/в капельно каждые три недели с возможностью увеличения дозы до 100 мг/м2 по усмотрению исследователя, при хорошей переносимости начальной дозы. Тем не менее в группе приема препарата Перьета в сочетании с химиотерапией по схеме ТСН, доцетаксел вводили внутривенно в дозе из расчета 75 мг/м2 (без возможности увеличения дозы), с введением карбоплатина (AUC 6) внутривенно каждые три недели. После операции все пациенты получали трастузумаб до завершения годичной терапии. Первичной конечной точкой была кардиологическая безопасность в течение периода терапии в неоадъювантном режиме. Вторичными конечными точками эффективности были частота pCR в образце опухоли (ypT0/is), DFS, PFS и OS. Демографические показатели были хорошо сбалансированы (медиана возраста составляла 49-50 лет, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77%)), все пациенты были женского пола. У 6% пациентов была отечно-инфильтративная форма рака молочной железы, у 25% - местно-распространенный рак молочной железы и у 69% - операбельный рак молочной железы. Приблизительно у половины пациентов в каждой группе был положительный рецепторный статус опухоли (ER-положительный и/или PgR-положительный). По сравнению с опубликованными данными по аналогичным схемам терапии без применения пертузумаба была отмечена высокая частота pCR во всех трех группах лечения (см. Таблицу 4). Схожесть результатов наблюдалась независимо от используемого определения pCR. Показатели частоты pCR были ниже в подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным статусом опухоли (от 46.2% до 50.0%), чем у пациентов с гормон-рецептор-отрицательным статусом опухоли (от 65.0% до 83.8%). Частота pCR была схожей у пациентов с операбельным и местно-распространенным раком. Слишком малое количество пациентов с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы не позволило сделать однозначных выводов. Таблица 4. Обзор эффективности (ITT-популяция) в исследованиях NEOSPHERE (WO20697) и TRYPHAENA (BO22280) NEOSPHERE (WO20697) — TRYPHAENA (BO22280) Параметр — Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Перьета+ Трастузумаб + Доцетаксел N=107 — Перьета + Трастузумаб N=107 — Перьета + Доцетаксел N=96 — Перьета + Трастузумаб + FEC → Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел N=73 — FEC → Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел N=75 — Перьета + TCH N=77 Частота pCR в образце опухоли (ypT0/is) n (%) [95% ДИ]1 — 31 (29.0%) [20.6; 38.5] — 49 (45.8%) [36.1; 55.7] — 18 (16.8%) [10.3; 25.3] — 23 (24.0%) [15.8; 33.7] — 45 (61.6%) [49.5; 72.8] — 43 (57.3%) [45.4; 68.7] — 51 (66.2%) [54.6; 76.6] Разница в частоте pCR2 [95% ДИ]3 — +16.8% [3.5; 30.1] — -12.2% [-23.8; -0.5] — -21.8% [-35.1; -8.5] — НП — НП — НП р-величина (тест Кохрана-Мантеля-Хензеля с регулировкой кратности по Саймсу)4 — 0.0141 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0198 (vs. Трастузумаб + Доцетаксел) — 0.0030 (vs Перьета + Трастузумаб + Доцетаксел) — НП — НП — НП Частота pCR в образце опухоли и лимфатических узлах (ypT0/is N0) n (%) [95% ДИ] — 23 (21.5%) [14.1; 30.5] — 42 (39.3%) [30.3; 49.2] — 12 (11.2%) [5.9; 18.8] — 17 (17.7%) [10.7; 26.8] — 41 (56.2%) [44.1; 67.8] — 41 (54.7%) [42.7; 66.2] — 49 (63.6%) [51.9; 74.3] ypT0 N0 n (%) [95% ДИ] — 13 (12.1%) [6.6; 19.9] — 35 (32.7%) [24.0; 42.5] — 6 (5.6%) [2.1; 11.8] — 13 (13.2%) [7.4; 22.0] — 37 (50.7%) [38.7; 62.6] — 34 (45.3%) [33.8; 57.3] — 40 (51.9%) [40.3; 63.5] Клинический ответ5 — 79 (79.8%) — 89 (88.1%) — 69 (67.6%) — 65 (71.4%) — 67 (91.8%) — 71 (94.7%) — 69 (89.6%) Схема FEC: 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид; схема TCH: доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб1. 95% ДИ для одного биномиального образца с использованием метода Пирсона-Клоппера.2. Терапию препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом и препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом сравнивали с терапией трастузумабом в комбинации с доцетакселом, тогда как лечение препаратом Перьета в комбинации с доцетакселом сравнивали с лечением препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. 3. Приблизительный 95% ДИ для разницы двух частот ответов с использованием метода Хаука-Андерсона.4. p-величина по тесту Кохрана-Мантеля-Хензеля с регулировкой кратности по Саймсу5. Клинический ответ - выборка пациентов с наилучшим CR или PR во время неоадъювантного периода (при первичном процессе в молочной железе). BERENICE (WO29217) BERENICE – нерандомизированное открытое многоцентровое международное клиническое исследование II фазы с участием 401 пациента с HER2-положительным местно-распространённым, отечно-инфильтративным или ранним раком молочной железы (с первичными опухолями >2 см в диаметре или узловой формой рака груди). Исследование BERENICE включало две параллельные группы пациентов. Пациентам с рекомендованным лечением трастузумабом в комбинации с антрациклин/таксансодержащей химиотерапией в неоадъювантном режиме, до операции был назначен один из двух следующих режимов: • Когорта А - 4 цикла лечения доксорубицином и циклофосфамидом с укороченным интервалом между введением доз 1 раз в 2 недели с последующими 4 циклами препарата Перьета в сочетании с трастузумабом и паклитакселом. • Когорта B - 4 цикла химиотерапии по схеме FEC, с последующими 4 циклами терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. После операции все пациенты получали терапию препаратом Перьета и трастузумабом внутривенно каждые 3 недели до завершения 1 года терапии. Первичной конечной точкой исследования BERENICE являлась кардиологическая безопасность в период лечения в неоадъювантном режиме. Первичная конечная точка кардиологической безопасности, то есть частота отклонения ДЛЖ класса III/IV по классификации NYHA и снижение ФВЛЖ, соответствовала предыдущим данным в неоадъювантном режиме терапии (см. разделы 4.4 и 4.8). Адъювантная терапия В адъювантном режиме терапии, на основании данных исследования APHINITY, пациенты с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива были определены как пациенты с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов или гормон-рецептор-отрицательным статусом заболевания. APHINITY (BO25126) APHINITY – многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы с участием 4804 пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы после резекции опухоли на момент рандомизации. Пациенты были рандомизированы для получения препарата Перьета или плацебо в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в адъювантном режиме. Исследователи выбирали одну из следующих схем химиотерапии с/без антрациклинов в индивидуальном порядке: • 3 или 4 цикла химиотерапии по схеме FEC или 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC), с последующими 3 или 4 циклами приема доцетаксела или 12 циклами еженедельного приема паклитаксела, • 4 цикла по схеме AC или эпирубицин и циклофосфамид (EC), с последующими 3 или 4 циклами приема доцетаксела или 12 циклами еженедельного приема паклитаксела, • 6 циклов приема доцетаксела в комбинации с карбоплатином. Пертузумаб и трастузумаб назначались внутривенно (см. раздел 4.2) каждые 3 недели, начиная с первого дня первого цикла терапии таксанами, в общей сложности в течение 52 недель (до 18 циклов) или до прогрессирования заболевания, отзыва согласия или до развития токсичности, не поддающейся лечению. Назначались стандартные дозы 5-фторурацила, эпирубицина, доксорубицина, циклофосфамида, доцетаксела, паклитаксела и карбоплатина. После завершения химиотерапии пациенты получали лучевую терапию и/или гормональную терапию в соответствии с клиническим протоколом. Первичной конечной точкой была выживаемость без признаков инвазивного заболевания, определяемая как время от момента рандомизации до первого появления ипсилатерального местного или регионального инвазивного рецидива рака молочной железы, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или летального исхода по любой причине. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без признаков инвазивного заболевания (IDFS), включая второй первичный рак, не связанный с молочной железой, общая выживаемость (OS), выживаемость без признаков заболевания (DFS), выживаемость без рецидива (RFI) и интервал до развития отдаленного рецидива (DRFI). Демографические показатели были сбалансированы в обеих группах лечения. Медиана возраста пациентов составляла 51 год, более 99% пациентов были женщинами. У большинства пациентов в процесс были вовлечены лимфатические узлы (63%) и/или выявлен гормон-рецептор-положительный статус заболевания (64%); 71% пациентов относились к европеоидной расе. Медианы последующего наблюдения составила 45.4 месяца, после чего результаты исследования APHINITY показали снижение на 19% риска рецидива или смерти у пациентов, рандомизированных для получения препарата Перьета по сравнению с пациентами из группы приема плацебо (отношение рисков [ОР]=0.81; 95% ДИ 0.66, 1.00; р-значение=0.0446). Результаты эффективности, полученные в ходе исследования APHINITY, обобщены в Таблице 5 и на Рисунке 3. Таблица 5. Обзор эффективности (ITT-популяция) Перьета + трастузумаб + химиотерапия N=2400 — Плацебо + трастузумаб + химиотерапия, N=2404 Первичная конечная точка Выживаемость без признаков инвазивного заболевания (IDFS) Количество пациентов с событием (%) ОР [ДИ 95%] р-значение (стратифицированный лог-ранговый критерий1) Показатель 3-х летней бесобытийной выживаемости2 [ДИ 95%] 171 (7.1%) — 210 (8.7%) 0.81 [0.66, 1.00] 0.0446 94.1 [93.1, 95.0] — 93.2 [92.2, 94.3] Вторичные конечные точки1 IDFS включая второй первичный рак, не связанный с молочной железой Количество пациентов с событием (%) ОР [ДИ 95%] р-значение (стратифицированный лог-ранговый критерий1) Показатель 3-х летней бессобытийной выживаемости2 [ДИ 95%] 189 (7.9%) — 230 (9.6%) 0.82 [0.68, 0.99] 0.0430 93.5 [92.5, 94.5] — 92.5 [91.4, 93.6] Выживаемость без признаков заболевания (DFS) Количество пациентов с событием (%) ОР [ДИ 95%] р-значение (стратифицированный лог-ранговый критерий1) Показатель 3-летней бессобытийной выживаемости2 [ДИ 95%] 192 (8.0%) — 236 (9.8%) 0.81 [0.67, 0.98] 0.0327 93.4 [92.4, 94.4] — 92.3 [91.2, 93.4] Общая выживаемость (OS)3 Количество пациентов с событием (%) ОР [ДИ 95%] р-значение (стратифицированный лог-ранговый критерий1) Показатель 3-х летней бессобытийной выживаемости2 [ДИ 95%] 80 (3.3%) — 89 (3.7%) 0.89 [0.66, 1.21] 0.4673 97.7 [97.0, 98.3] — 97.7 [97.1, 98.3] ОР: отношение рисков; ДИ: доверительный интервал Все анализы стратифицированы по статусу поражения лимфатических узлов, версии протокола, гормон-рецепторному статусу и адъювантному режиму химиотерапии. 3-летний интервал без событий по оценке Каплана-Мейера Данные первого промежуточного анализа. Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера выживаемости без признаков инвазивного заболевания График времени Каплана-Мейера до наступления первого события выживаемости без признаков инвазивного заболевания (IDFS) (месяцы) по режиму лечения, ITT-популяция Протокол: BIG 4-11/BO25126/TOC4939G ДИ=доверительный интервал; Pla=плацебо; Ptz=пертузумаб (Перьета); T=трастузумаб Оценка IDFS через 4 года в группе, получавшей препарат Перьета составила 92.3% по сравнению с 90.6% в группе, получавшей плацебо. На момент оценки медиана времени наблюдения составила 45.4 месяца. Результаты подгруппового анализа На момент первичного анализа преимущества препарата Перьета были более очевидны в подгруппах пациентов с высоким риском рецидива: у пациентов с поражением лимфатических узлов или с гормон-рецептор-отрицательным статусом заболевания (см. Таблицу 6). Таблица 6. Результаты эффективности в подгруппах пациентов по статусу поражения лимфатических узлов и гормон-рецепторному статусу1 Популяция — Количество IDFS/общее количество (%) — Нестратифицированное ОР (ДИ 95%) Перьета+трастузумаб+химиотерапия — Плацебо+трастузумаб +химиотерапия Статус лимфоузлов Положительный — 139/1503 (9.2%) — 181/1502 (12.1%) — 0.77 (0.62, 0.96) Отрицательный — 32/897 (3.6%) — 29/902 (3.2%) — 1.13 (0.68, 1.86) Гормон-рецепторный статус Положительный — 71/864 (8.2%) — 91/858 (10.6%) — 0.76 (0.56, 1.04) Отрицательный — 100/1536 (6.5%) — 119/1546 (7.7%) — 0.86 (0.66, 1.13) 1 Анализ заданных подгрупп без корректировки для множественных сравнений, поэтому результаты считаются описательными. У пациентов в подгруппе с поражением лимфатических узлов, получавших лечение препаратом Перьета, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, показатели трёхлетней и четырёхлетней IDFS составляли 92.0% и 90.2% по сравнению с 89.9% и 86.7%, соответственно. В подгруппе с отсутствием поражения лимфатических узлов, показатели трёхлетней и четырёхлетней IDFS составляли 97.5% и 98.4% по сравнению с 96.2% и 96.7%, соответственно. В подгруппе с гормон-рецептор-отрицательным статусом показатели трёхлетней и четырёхлетней IDFS составляли 92.8% и 91.2% по сравнению с 91.0% и 88.7%, соответственно. В подгруппе с гормон-рецептор-положительным статусом показатели трёхлетней и четырёхлетней IDFS составляли 94.8% и 94.4% по сравнению с 93.0% и 91.6%, соответственно. Результаты, основанные на опросе пациентов (РООП) Вторичные конечные точки включали оценку общего состояния здоровья по сообщениям пациентов, оценку ролевого и физического функционирования, а также показателей выраженности симптомов с использованием анкет EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23. При анализе сообщений пациентов разница в 10 баллов считалась клинически значимой. Во время химиотерапии в обеих группах лечения наблюдались клинически значимые изменения функционального состояния пациентов, общего состояния здоровья и статуса диареи. Среднее снижение показателя функционального состояния по отношению к исходному уровню на данный момент составляло -10.7 (95% ДИ-11.4, -10.0) в группе препарата Перьета и -10.6 (95% ДИ -11.4, -9.9) в группе плацебо; снижение показателя общего состояния здоровья составило -11.2 (95% ДИ -12.2, -10.2) в группе препарата Перьета и -10.2 (95% ДИ -11.1, -9.2) в группе плацебо. Улучшились показатели выраженности диареи до +22.3 (95% ДИ 21.0, 23.6) в группе препарата Перьета по сравнению с +9.2% (95% ДИ, 8.2, 10.2) в группе плацебо. Впоследствии, показатели функционального и общего состояния здоровья в обеих группах во время таргетной терапии вернулись к исходным значениям. Показатели выраженности диареи вернулись к исходным значениям после HER2-терапии в группе препарата Перьета. Добавление препарата Перьета к трастузумабу в комбинации с химиотерапией в ходе исследования не оказывало влияния на общее ролевое функционирование. Иммуногенность В базовом исследовании CLEOPATRA тестирование на наличие антитерапевтических антител (ATA) к препарату Перьета проводилось в нескольких временных точках. У 3.3% (13/389) пациентов, получавших препарат Перьета и у 6.7% (25/372) пациентов, получавших плацебо, были обнаружены ATA. В исследовании BERENICE положительные результаты анализа на наличие АТА получены у 4.1% (16/392) пациентов, получавших препарат Перьета. Ни у одного из этих пациентов реакции анафилаксии/гиперчувствительности, имеющие явную связь с ATA, не развились. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от предъявления требования по представлению результатов исследований применения препарата Перьета во всех подгруппах детской популяции при лечении рака молочной железы (для информации о применении препарата в педиатрии см. раздел 4.2).

Режим дозирования Рекомендуемая начальная нагрузочная доза пертузумаба составляет 840 мг, затем вводится поддерживающая доза 420 мг каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Метод и путь введения Препарат Перьета® вводится в виде внутривенной инфузии. Вводить препарат струйно или болюсно нельзя. Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30-60 минут. Препарат Перьета® не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Подготовка препарата к введению должна проводиться медицинским работником. Препарат Перьета® предназначен только для одноразового использования. Нельзя встряхивать флакон во время хранения, транспортировки и при обращении с ним. Инструкции по приготовлению раствора для инфузий Отобрать 14 мл концентрата из флакона, используя стерильные иглу и шприц, и развести в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина, не содержащего ПВХ, содержащем 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузии. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Номинальная концентрация готового раствора составляет около 3.02 мг пертузумаба (840 мг/278 мл) для нагрузочной дозы и приблизительно 1.59 мг пертузумаба (420 мг/264 мл) для поддерживающей дозы. Для начальной дозы требуется два флакона, для поддерживающей дозы требуется один флакон. Растворы для парентерального введения перед использованием следует визуально проверять на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета, раствор использовать нельзя. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Препарат Перьета® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина, не содержащего ПВХ, включая полиэтилен. Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена при хранении в течение 24 часов при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения, является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда приготовление раствора производилось в контролируемых и валидируемых условиях асептики. Длительность лечения Ранний рак молочной железы В неоадъювантном режиме лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и химиотерапией следует продолжать в течение 3-6 циклов. В адъювантном режиме лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом следует продолжать в течение 1 года (до 18 циклов или до прогрессирования заболевания, или до развития токсичности, не поддающейся лечению). Метастатический рак молочной железы Лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае задержки или пропуска доз следует руководствоваться рекомендациями, приведенными ниже в Таблице 1. Таблица 1. Рекомендации при задержке или пропуске доз Время между двумя последовательными дозами — Перьета® — Трастузумаб Внутривенное (в/в) введение — Подкожное (п/к) введение <6 недель — Пертузумаб в дозе 420 мг следует ввести как можно скорее. Не следует ждать следующего запланированного введения дозы. После этого следует придерживаться изначально установленного графика. — Дозу 6 мг/кг лекарственной формы трастузумаба для в/в введения следует ввести как можно скорее. Не следует ждать следующего запланированного введения дозы. После этого следует придерживаться изначально установленного графика. — Фиксированную дозу 600 мг лекарственной формы трастузумаба для п/к введения следует ввести как можно скорее Не следует ждать следующего запланированного введения дозы. ≥6 недель — Нагрузочную дозу пертузумаба 840 мг следует повторно ввести в виде 60-минутной инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 420 мг каждые 3 недели. — Нагрузочную дозу лекарственной формы трастузумаба для в/в введения из расчета 8 мг/кг следует повторно ввести в виде 90-минутной инфузии с последующим в/в введением поддерживающей дозы из расчета 6 мг/кг каждые 3 недели. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

Для описания частоты случаев развития НР используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000). Очень часто • назофарингит • фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия • инфузионная реакция • снижение аппетита • бессонница • периферическая нейропатия, головная боль, субъективное расстройство вкуса, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезии • повышенное слезотечение • приливы • кашель, носовое кровотечение, одышка • диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе • алопеция, сыпь, нарушение роста ногтей, зуд, сухость кожи • миалгия, артралгия, боль в конечностях • воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, гипертермия, утомляемость, астения Часто • паронихий, инфекции верхних дыхательных путей • гиперчувствительность, чувствительность к препарату • дисфункция левого желудочка • озноб, боли, отеки Нечасто • анафилактическая реакция • застойная сердечная недостаточность • интерстициальная болезнь легких, плевральный выпот Редко • синдром выброса цитокинов • синдром лизиса опухоли При развитии нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки, необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет развития признаков или симптомов нежелательных реакций с назначением соответствующего симптоматического лечения.

Назначать с осторожностью больным с сахарным диабетом. Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность) На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета®, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Случаи развития симптоматической систолической дисфункции левого желудочка [застойная сердечная недостаточность] встречались чаще у пациентов, получавших препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению c применением только трастузумаба и химиотерапии. Риск снижения ФВЛЖ повышен у пациентов, получавших предшествующее лечение антрациклинами или предшествующую лучевую терапию в области грудной клетки. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности, о которых сообщалось в адъювантном режиме, отмечались у пациентов, которые получали химиотерапию на основе антрациклинов. Инфузионные реакции Сообщалось о случаях развития инфузионных реакций с летальным исходом, связанных с применением препарата Перьета®. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время инфузии и в течение 60 минут после первого введения, а также во время введения и в течение 30-60 минут после последующих инфузий препарата Перьета®. Реакции гиперчувствительности/анафилаксии Сообщалось о развитии тяжелых реакций гиперчувствительности, включая реакции анафилаксии и события с летальным исходом на фоне терапии препаратом Перьета®. Фебрильная нейтропения У пациентов, получавших препарат Перьета®, трастузумаб и доцетаксел, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получавших плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых 3 циклов терапии. Более высокая частота развития фебрильной нейтропении у пациентов, получавших препарат Перьета®, была связана с более высокой частотой воспалений слизистых оболочек и диареи у данных пациентов. Диарея Препарат Перьета® может вызвать тяжелую диарею. Диарея чаще наблюдается при совместном лечении таксанами. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) имеют повышенный риск развития диареи по сравнению с пациентами ≤65 лет. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поскольку соответствующего использования препарата по показанию «рак молочной железы» в педиатрической популяции не было. Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте ≥65 лет коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Безопасность и эффективность препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Специальных рекомендаций по дозированию нет. Контрацепция Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения пертузумабом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы. Беременность Применение пертузумаба у беременных женщин и женщин с детородным потенциалом не рекомендовано. Кормление грудью Лечащему врачу необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии пертузумабом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Перьета® оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время лечения препаратом Перьета® может развиться головокружение. При развитии инфузионных реакций пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

В инструкции не указано.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом не выявлено. Результаты популяционного анализа также не выявили лекарственного взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и совместно вводимых цитотоксических агентов (доцетаксел, паклитаксел, гемцитабина, капецитабин, карбоплатин и эрлотиниб) не наблюдалось. Фармакокинетика пертузумаба при совместном применении с перечисленными препаратами аналогична таковой при назначении препарата Перьета® в качестве монотерапии

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!