Из-за повышенного риска кровотечения сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано.
Одновременное применение апиксабана и антиагрегантных лекарственных средств увеличивает риск кровотечения.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении пациентами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту (АСК).
После хирургического вмешательства не рекомендуется применять другие ингибиторы агрегации тромбоцитов одновременно с апиксабаном.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии, следует тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и потенциальных рисков перед началом проведения комбинированной терапии с апиксабаном.
В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК увеличивало риск развития серьезного кровотечения при применении апиксабана с 1,8% в год до 3.4% в год и повышало риск кровотечения при применении варфарина с 2.7% в год до 4.6% в год. В данном клиническом исследовании было ограничено (2.1%) использование сопутствующей двойной антитромбоцитарной терапии.
В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОСК и/или перенесшие ЧКВ, а запланированный период лечения ингибитором P2Y12, с АСК или без нее, и пероральным антикоагулянтом (апиксабаном или АВК) составил 6 месяцев. Одновременное применение АСК повышало риск серьезного кровотечения по классификации ISTH (Международного общества по тромбозу и гемостазу) или CRNM (клинически значимого неосновного) кровотечения у субъектов, получавших апиксабан, с 16.4% в год до 33.1% в год.
В клиническом исследовании у пациентов группы высокого риска после острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий с множественными сердечными и несердечными сопутствующими заболеваниями, получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, отмечалось значительное повышение риска возникновения серьезного кровотечения согласно ISTH при применении апиксабана (5.13% в год) по сравнению с плацебо (2.04% в год).
Использование тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта
Существует очень ограниченный опыт использования тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан.
Пациенты с протезами клапанов сердца
Безопасность и эффективность применения апиксабана не изучались у пациентов с протезами сердечных клапанов, с фибрилляцией предсердий или без нее. Таким образом, применение апиксабана в данной ситуации не рекомендуется.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАКПД), включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с трижды положительным результатом (на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к β2-гликопротеину I) лечение с применением ПАКПД может сопровождаться повышением частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.
Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры
Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском кровотечения. Это относится и к вмешательствам, для которых вероятность клинически значимого кровотечения не может быть исключена или для которых риск кровотечения будет неприемлем.
Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Это относится и к вмешательствам, для которых любое имеющее место кровотечение ожидается минимальным, некритическим по его локализации, или легко контролируемым.
Если операции или инвазивные процедуры не могут быть отложены, следует соблюдать осторожность, принимая во внимание повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.
Прием апиксабана следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если это позволит клиническая ситуация, и при этом был установлен адекватный гемостаз.
У пациентов, перенесших катетерную аблацию для лечения фибрилляции предсердий, прерывания лечения апиксабаном не требуется.
Временное прекращение лечения
Прекращение применения антикоагулянтов, в том числе апиксабана, ввиду активного кровотечения, плановой операции или инвазивных процедур подвергает пациентов повышенному риску тромбоза. Следует избегать перерывов в терапии и, если по какой-либо причине необходимо временно прекратить антикоагулянтную терапию апиксабаном, следует как можно скорее ее возобновить.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, применяющие антитромбоцитарные средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск возникновения таких явлений может повышаться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Необходимо удалять постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры не менее чем за 5 часов до первой дозы апиксабана. Риск также может повышаться при травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения требуется срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную пользу и риск у пациентов, получающих антикоагулянтное лечение, или у пациентов, которым требуется такое лечение для профилактики тромбоза.
Клинический опыт применения апиксабана при использовании постоянных интратекальных или эпидуральных катетеров отсутствует. В случае такой необходимости и на основании общих фармакокинетических характеристик апиксабана следует соблюдать интервал в 20-30 часов (т.е. 2 x период полувыведения) между последней дозой апиксабана и извлечением катетера, а также следует пропустить не менее одной дозы перед извлечением катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не менее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и при применении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт использования при нейроаксиальной блокаде является ограниченным, поэтому рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при применении апиксабана во время нейроаксиальной блокады.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная тромбэктомия
Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией или возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.
Онкологические пациенты
Пациенты с активным раком могут подвергаться высокому риску возникновения как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Рассматривая возможность применения апиксабана для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических пациентов, следует провести тщательную оценку пользы и рисков.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрации апиксабана в плазме увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), что может привести к увеличению риска кровотечения. Для профилактики ТГВ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин).
Для профилактики инсульта и системной эмболии пациенты с НКФП в сочетании с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1.5 мг/дл (133 микромоль/л) в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг должны получать более низкую дозу апиксабана – 2.5 мг два раза в сутки.
У пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому применение апиксабана не рекомендуется.
Пожилые пациенты
С возрастом может увеличиваться геморрагический риск.
Кроме того, комбинированную терапию апиксабаном и АСК у пожилых пациентов следует назначать с осторожностью вследствие потенциально более высокого риска кровотечения.
Масса тела
Низкая масса тела (< 60 кг) может увеличить риск кровотечения.
Пациенты с нарушением функции печени
Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.
Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты, у которых отмечалось повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 x ВГН или общего билирубина ≥ 1,5 x ВГН, были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов данной группы. Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.
Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3А4 (CYP3A4) и Р-гликопротеина (P-gp)
Применение апиксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут усиливать действие апиксабана в 2 раза или более при наличии дополнительных факторов, повышающих экспозицию апиксабана (например, тяжелая почечная недостаточность).
Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению действия апиксабана приблизительно на 50%. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий снижение эффективности и более высокий риск кровотечения наблюдались при совместном назначении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и Р-gp, по сравнению с использованием только апиксабана.
В отношении пациентов, получающих сопутствующую системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и Р-gp, применяются следующие рекомендации:
- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
- для лечения ТГВ и лечения ТЭЛА апиксабан не следует использовать, так как это может снизить эффективность.
Хирургическое лечение перелома тазобедренного сустава
Изучение эффективности и безопасности применения апиксабана в клинических исследованиях у пациентов, перенесших хирургическое лечение перелома тазобедренного сустава, не проводилось. По этой причине препарат не рекомендуется применять у таких пациентов.
Лабораторные показатели
На основании механизма действия апиксабана ожидается влияние на тесты свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Изменения, наблюдаемые в этих тестах при ожидаемой терапевтической дозе, являются незначительными и подвержены высокой степени вариабельности.
Вспомогательные вещества
Препарат Пиксабара содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.
Препарат Пиксабара содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), являющимся сильным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к увеличению среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации (Cmax) апиксабана в 1.6 раза.
Не рекомендуется применение апиксабана пациентам, получающим системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).
Ожидается, что активные вещества, не являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут повышать концентрацию апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Не требуется коррекции дозы апиксабана при одновременном его применении с препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (360 мг 1 раз в сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, однократная доза) – ингибитор P-gp, не являющийся ингибитором CYP3A4, вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) – ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4 – вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.
Индукторы CYP3A4 и P-gp
Одновременное применение апиксабана с рифампицином – сильным индуктором CYP3A4 и P-gp – приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Не требуется коррекции дозы апиксабана при его применении с такими лекарственными препаратами, однако следует использовать апиксабан с осторожностью для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с сопутствующим системным лечением сильными индукторами CYP3A4 и P-gp.
Применение апиксабана не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение индукторами CYP3A4 и P-gp, так как эффективность может снижаться.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВС
По причине повышения риска кровотечения одновременное лечение какими-либо другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых обстоятельств перевода пациента на лечение другим антикоагулянтом, когда НФГ применяется для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или когда НФГ применяется во время катетерной аблации для лечения фибрилляции предсердий.
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) и апиксабана (5 мг однократно) отмечался аддитивный анти-Ха-факторный эффект.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК в дозе 325 мг 1 раз в сутки не было выявлено.
Одновременное применение апиксабана с клопидогрелом (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией клопидогрела 75 мг и АСК 162 мг 1 раз в сутки, или с прасугрелом (60 мг, а затем 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не приводило к значимому увеличению времени активного кровотечения или дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антиагрегантов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам применяемого отдельно апиксабана.
Напроксен (500 мг) – ингибитор P-gp – увеличивал средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Для апиксабана наблюдались соответствующие увеличения результатов анализов свертываемости крови. Не отмечалось изменений эффекта напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной арахидоновой кислотой, и не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного применения апиксабана и напроксена.
Несмотря на эти факты, у некоторых лиц может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ при одновременном применении антиагрегантов с апиксабаном. Необходимо использовать апиксабан с осторожностью при комбинированном применении с СИОЗС/СИОЗСН, НПВС, АСК и/или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.
Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитиками. Так как подобные препараты повышают риск кровотечения, одновременное их применение с апиксабаном не рекомендовано.
Другая сопутствующая терапия
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Одновременный прием апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не приводил к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана. После одновременного приема двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при его отдельном применении. Применение апиксабана 10 мг с фамотидином 40 мг не оказало влияния на AUC или Cmax апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкМ) и оказывал слабый ингибирующий эффект на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) при концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 при концентрации до 20 мкМ. В связи с этим ожидается, что при совместном применении апиксабан не будет оказывать влияния на метаболический клиренс лекарственных средств, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты. Апиксабан не является значимым ингибитором P-gp.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описано ниже, апиксабан не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин
Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0.25 мг 1 раз в сутки), субтрата P-gp, не изменяло значения АUC или Cmax дигоксина. Следовательно, апиксабан не ингибирует опосредованный P-gp транспорт субстрата.
Напроксен
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), часто используемого НПВС, не оказывало влияния на значения АUC или Cmax напроксена.
Атенолол
Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), распространенного бета-блокатора, не влияло на фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь
Применение активированного угля снижает экспозицию апиксабана.