Код ATХ L01FX14
Механизм действия
Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин E или MMAE) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из MMAE, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов B-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий B-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных B-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев ДБККЛ. Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.
Фармакодинамические эффекты
Кардиоэлектрофизиология
Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.
Клиническая эффективность и безопасность
Ранее нелеченная ДБККЛ
Эффективность препарата Полайви оценивали в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (POLARIX, GO39942) у 879 пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ.
В исследование включали пациентов в возрасте 18-80 лет с баллом IPI 2-5 и общесоматическим статусом по шкале ECOG 0-2. По результатам гистологического исследования опухоль относились к следующим подтипам ДБККЛ: без дополнительных уточнений (БДУ), из активированных B-клеток (ABC), из B-клеток герминальных центров фолликулов (GCB), к В-клеточной лимфоме высокой степени злокачественности (HGBL) (БДУ, с двойной транслокацией, с тройной транслокацией), и к другим подтипам B-крупноклеточных лимфом (EBV-положительная, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами). У пациентов не было известной лимфомы в ЦНС или периферической нейропатии >1 степени.
Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы применения препарата Полайви в комбинации с R-CHP или R-CHOP в течение шести трехнедельных циклов с последующими двумя дополнительными циклами ритуксимаба в виде монотерапии в обеих группах. Пациентов стратифицировали по баллу IPI (2 по сравнению с 3-5), наличию или отсутствию генерализованной лимфаденопатии (поражение ≥7.5 см) и географическому региону.
Препарат Полайви вводили внутривенно в дозе 1.8 мг/кг в день 1 циклов 1-6. R-CHP или R-CHOP вводили, начиная со дня 1 циклов 1-6 с последующим введением только ритуксимаба в день 1 циклов 7-8. Режим дозирования в каждой группе был следующим:
• Группа Полайви+R-CHP: Полайви 1.8 мг/кг, ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и преднизон 100 мг/сут в дни 1-5 каждого цикла внутрь.
• Группа R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1.4 мг/м² и преднизон 100 мг/сут в дни 1-5 каждого цикла внутрь.
Две группы лечения были в целом сбалансированы в отношении исходных демографических характеристик и характеристик заболевания. Медиана возраста составляла 65 лет (диапазон: 19 – 80 лет), 53.6% пациентов относились к европеоидной расе, 53.8% были мужского пола, 43.8 % имели генерализованную лимфаденопатию, у 38.0% был балл IPI 2, у 62.0 % был балл IPI 3-5, и у 88.7 % отмечалась 3 или 4 стадия заболевания. У большинства пациентов (84.2 %) была подтверждена ДБККЛ (включая подтипы БДУ, ABC и GCB).
У 211 пациентов клеточное происхождение опухоли (COO) не было определено. По результатам анализа уровня экспрессии генов среди пациентов с установленным COO (n=668) у 33.1 % пациентов был ABC подтип ДБККЛ, у 52.7 % пациентов был GCB подтип ДБККЛ.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя (ВБП ИССЛ). Медиана общей продолжительности последующего наблюдения составила 28.2 месяца. Результаты оценки эффективности представлены в Таблице 5 и на Рисунке 1.
Таблица 5. Резюме эффективности у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ в исследовании GO39942 (POLARIX)
Полайви+R-CHP N = 440 — R-CHOP N = 439
Первичная конечная точка
ВБП1,*
Число (%) пациентов с явлениями — 107 (24.3 %) — 134 (30.5 %)
ОР (95% ДИ) — 0.73 [0.57, 0.95]
Значение p3,** — 0.0177
показатель ВБП за 2 года (%) — 76.7 — 70.2
[95% ДИ] — [72.65, 80.76] — [65.80, 74.61]
Ключевые вторичные конечные точки
БСВэфф 1
Число (%) пациентов с явлением — 112 (25.5 %) — 138 (31.4 %)
ОР [95% ДИ] — 0.75 [0.58, 0.96]
Значение p3,** — 0.0244
Объективная частота ответа (ОЧО) на момент окончания терапии2
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО) — 376 (85.5 %) — 368 (83.8 %)
Различие в частоте ответа (%) [95 % ДИ] — 1.63 [-3.32, 6.57]
ПО (%) Частота2,*
Пациенты, у которых был достигнут ответ на терапию (%) — 343 (78.0 %) — 325 (74.0 %)
Различие в частоте ответа (%) [95 %ДИ] — 3.92 [-1.89, 9.70]
ЧО (%) — 33 (7.5 %) — 43 (9.8 %)
95 % ДИ по методу Клоппера-Пирсона — [5.22, 10.37] — [7.18, 12.97]
BICR: Комитет независимой централизованной оценки по слепой схеме; ДИ: доверительный интервал; ОР: отношение рисков; БСВэфф: эффективность в отношении бессобытийной выживаемости: использовали для учета событий БСВ, связанных с эффективностью и определяемых как период времени с даты рандомизации до самого первого возникновения одного из следующих событий: прогрессирование/рецидив заболевания, смерть по любой причине, основная причина эффективности, определенная исследователем, кроме прогрессирования/рецидива заболевания, которая потребовала начала не оговоренной протоколом терапии по поводу лимфомы (NALT), если биопсия, которую выполняли после завершения терапии, была положительной на остаточное заболевание, вне зависимости от того, была ли начата NALT или нет; КМХ: Кохран-Мантель-Хензель
1) По оценке ИССЛ
2) По оценке BICR
3) Логарифмический ранговый критерий, стратифицированный
*Согласно Критериям ответа, принятым в г. Лугано в 2014 г.
** Со стратификацией по баллу IPI (2 по сравнению с 3-5), наличию или отсутствию генерализованной лимфаденопатии, географическому региону
На момент промежуточного анализа вторичная конечная точка по общей выживаемости (ОВ) была незрелой и статистически не отличалась [стратифицированное отношение рисков 0.94 (95% ДИ, 0.65, 1.37); p=0.7524].
Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера ВБП по оценке ИССЛ в исследовании GO39942 (POLARIX)
Рецидивирующая или рефрактерная ДБККЛ
Эффективность препарата Полайви оценивали в международном многоцентровом открытом исследовании (GO29365), которое включало рандомизированную когорту из 80 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ДБККЛ. Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения терапии препаратом Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом или только бендамустином и ритуксимабом в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты были стратифицированы по длительности ответа на предшествующее лечение ≤12 месяцев или >12 месяцев.
В исследование включали пациентов, которые не являлись кандидатами для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание после получения, по меньшей мере, одной предшествующей линии системной химиотерапии. В исследование не были включены пациенты с предшествующей аллогенной ТГСК, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной индолентной лимфомой, фолликулярной лимфомой стадии 3b, серьезными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, активными инфекциями, активностью АСТ или АЛТ >2.5×ВГН или показателем общего билирубина ≥1.5×ВГН, показателем креатинина >1.5xВГН (или КК <40 мл/мин), если только основным заболеванием не являлась лимфома.
Препарат Полайви вводили внутривенно в дозе 1.8 мг/кг в день 2 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6. Бендамустин вводили внутривенно в дозе 90 мг/м2 ежедневно в дни 2 и 3 цикла 1 и в дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м2 в день 1 циклов 1-6.
Среди 80 пациентов, рандомизированных для получения терапии препаратом Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (n=40) или только бендамустина и ритуксимаба (n=40) большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (71%) и были мужского пола (66%). Медиана возраста составляла 69 лет (диапазон: 30-86 лет). У 64 из 80 пациентов (80%) балл оценки общесоматического статуса (ОС) по шкале ECOG составлял 0-1, а у 14 из 80 пациентов (18%) балл оценки ОС по шкале ECOG составлял 2. Большинство пациентов (98%) имели ДБККЛ БДУ. В общей сложности у 48% пациентов был ABC подтип ДБККЛ, а у 40% - GCB подтип ДБККЛ. Основными причинами того, что пациенты не являлись кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, были возраст (40%), недостаточный ответ на консервативную терапию (26%) и неэффективность ранее перенесенной трансплантации (20%). Медиана числа предыдущих линий терапии составляла 2 (диапазон: 1-7), при этом 29% (n = 23) пациентов ранее получали одну линию терапии, 25% (n = 20) ранее получали две линии терапии, а 46% (n = 37) ранее получали 3 или более линий терапии. Все пациенты, за исключением одного пациента в группе полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, принимавшие участие в рандомизированном исследовании II фазы, ранее не получали лечение бендамустином. У 80% пациентов наблюдалось рефрактерное заболевание. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, с оценкой количества CD3+ лимфоцитов, абсолютное количество CD3+ лимфоцитов составляло >200 клеток/мкл у 95%, 79% и 83% пациентов, проанализированных до начала терапии (n=134), в конце терапии (n=72) и через 6 месяцев после окончания терапии (n=18), соответственно.
Первичной конечной точкой исследования была частота ПО в конце терапии (через 6-8 недель после дня 1 цикла 6 или последнего введения исследуемого препарата) по оценке Независимого наблюдательного комитета (ННК) посредством ПЭТ-КТ.
Таблица 6. Резюме эффективности у пациентов, ранее получавших лечение по поводу ДБККЛ в исследовании GO29365
Полайви + бендамустин + ритуксимаб N=40 — Бендамустин + ритуксимаб N=40
Медиана времени наблюдения 22 месяца
Первичная конечная точка
Частота ПО* (по оценке ННК) в конце терапии**
Пациенты, у которых был достигнут ответ на терапию (%) — 16 (40.0) — 7 (17.5)
Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ] Значение p (КМХ, критерий хи-квадрат***) — 22.5 [2.6, 40.2] 0.0261
Ключевые вторичные и поисковые конечные точки
Длительность ответа (по оценке ИССЛ)
Число пациентов, включенных в анализ Число (%) пациентов с событием Медиана длительности ответа (95% ДИ), месяцы — 28 17 (60.7) 10.3 (5.6, NE) — 13 11 (84.6) 4.1 (2.6, 12.7)
ОР [95% ДИ] Значение p (логранговый критерий, стратифицированный***) — 0.44 [0.20, 0.95] 0.0321
Общая частота ответа* (по оценке ИССЛ) в конце терапии**
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО) — 19 (47.5) — 7 (17.5)
Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ] Значение p (КМХ, критерий хи-квадрат***) — 30.0 [9.5, 47.4] 0.0036
Полный ответ (%) (ПО) — 17 (42.5) — 6 (15.0)
Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ] Значение p (КМХ, критерий хи-квадрат***) — 27.5 [7.7, 44.7] 0.0061
Частичный ответ (%) (ЧО) — 2 (5.0) — 1 (2.5)
95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона — [0.6, 16.9] — [0.06, 13.2]
Наилучший общий ответ* (оценка исследователя)
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО) — 28 (70.0) — 13 (32.5)
Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ] — 37.5 [15.6, 54.7]
Полный ответ (%) (ПО) — 23 (57.5) — 8 (20.0)
95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона — [40.9, 73.0] — [9.1, 35.7]
Частичный ответ (%) (ЧО) — 5 (12.5) — 5 (12.5)
95% ДИ по методу Клоппера-Пирсона — [4.2, 26.8] — [4.2, 26.8]
ДИ: доверительный интервал; КМХ: метод Кохрана-Мантеля-Хензеля; ПО: полный ответ; ОР: отношение рисков; ННК: Независимый наблюдательный комитет; ЧО: частичный ответ
* В соответствии с модифицированной классификацией, принятой в г. Лугано в 2014 г.: требуется подтверждение ПО в отношении костного мозга посредством ПЭТ-КТ. Для подтверждения ЧО по результатам ПЭТ-КТ требовалось соответствие критериям ПЭТ-КТ и ЧО.
** 6-8 недель после дня 1 цикла 6 или последнего введения исследуемого препарата
*** Стратификация по длительности ответа на предшествующую терапию (≤12 месяцев и >12 месяцев).
ОВ представляла собой поисковую конечную точку без контроля ошибки первого рода. Медиана ОВ в группе, получавшей препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, составила 12.4 месяца (95% ДИ: 9.0, НПО) по сравнению с 4.7 месяцами (95% ДИ: 3.7, 8.3) в контрольной группе. Нескорректированное расчетное ОР для ОВ составляло 0.42. С учетом влияния исходных ковариат ОР для ОВ было скорректировано до 0.59. Ковариаты включали первичный статус отношении рефрактерности, число предшествующих линий терапии, IPI и перенесенную трансплантацию стволовых клеток. ВБП по оценке исследователя представляла собой поисковую конечную точку без контроля ошибки первого рода.
Медиана ВБП в группе, получавшей препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, составляла 7.6 месяцев (95% ДИ: 6.0, 17.0) по сравнению с 2.0 месяцами (95% ДИ: 1.5, 3.7) в контрольной группе. Нескорректированное расчетное ОР для ВБП составляло 0.34.
Иммуногенность
Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ. В исследованиях GO39442 (POLARIX) и GO29365 у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими. Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.
Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.