Програф® концентрат 5 мг/мл

1 мл препарата содержит: активное вещество - такролимус 5 мг вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60 (НСО-60), этанол безводный. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, бесцветный раствор.

• профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца • лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

Механизм действия На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных путей сигнальной трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы генов лимфокинов. Такролимус является сильнодействующим иммунодепрессантом, и его активность была доказана в экспериментах in vitro и in vivo. В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2. Фармакодинамические эффекты Результаты, согласно опубликованным данным, при первичной трансплантации других органов Програф стал общепризнанным первичным иммунодепрессантом при проведении терапии после трансплантации поджелудочной железы, легких и кишечника. В проспективных опубликованных исследованиях применение такролимуса в качестве первичного иммунодепрессанта было изучено примерно на 175 пациентах после трансплантации легких, на 475 пациентах после трансплантации поджелудочной железы и на 630 пациентах после трансплантации кишечника. В целом, профиль безопасности такролимуса в этих опубликованных исследованиях был аналогичен профилю, описанному в крупномасштабных исследованиях, в которых такролимус применяли в качестве первичной терапии при трансплантации печени, почек и сердца. Ниже кратко представлены результаты оценки эффективности в наиболее крупномасштабных исследованиях при применении по каждому показанию. Трансплантация легкого В промежуточном анализе недавно проведенного многоцентрового исследования были рассмотрены 110 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения такролимусом и группу лечения циклоспорином. Терапию такролимусом начинали в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0.01 – 0.03 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0.05 – 0.3 мг/кг/сутки. У пациентов группы такролимуса по сравнению с пациентами группы циклоспорина в первый год после проведения трансплантации была отмечена более низкая частота развития эпизодов острого отторжения (11.5 % по сравнению с 22.6 %) и более низкая частота развития хронического отторжения, синдрома облитерирующего бронхиолита (2.86 % по сравнению с 8.57 %). Коэффициент выживаемости в течение 1 года составил 80.8 % в группе такролимуса и 83 % в группе циклоспорина (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). В другое рандомизированное исследование было включено 66 пациентов, получавших такролимус, и 67 пациентов, получавших циклоспорин. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0.025 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0.15 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевых минимальных концентраций 10 - 20 нг/мл. Коэффициент выживаемости пациентов в течение 1 года составил 83 % в группе такролимуса и 71 % в группе циклоспорина, коэффициент выживаемости в течение 2 лет составил 76 % и 66 %, соответственно. Число эпизодов острого отторжения на 100 пациенто-дней было меньше в группе такролимуса (0.85 эпизода) по сравнению с таковой в группе циклоспорина (1.09 эпизода). Облитерирующий бронхиолит развился у 21.7 % пациентов в группе такролимуса и у 38,0 % пациентов в группе циклоспорина (р=0.025). Значимо большему числу пациентов, получавшим циклоспорин (n=13), потребовался переход на такролимус по сравнению с количеством пациентов группы такролимуса (n=2), которым потребовался переход на циклоспорин (р=0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). В дополнительном двухцентровом исследовании 26 пациентов были рандомизированы в группу такролимуса, а 24 пациента - в группу циклоспорина. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0.05 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0.1-0.3 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевой минимальной концентрации 12-15 нг/мл. Коэффициент выживаемости в течение 1 года составил 73.1 % в группе такролимуса и 79.2 % в группе циклоспорина. Доля пациентов с отсутствием острого отторжения была выше в группе такролимуса через 6 месяцев (57.7 % по сравнению с 45.8 %) и 1 год после трансплантации легкого (50 % по сравнению с 33.3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). В трех исследованиях были продемонстрированы сходные коэффициенты выживаемости. Частота развития острого отторжения была численно ниже при применении такролимуса во всех трех исследованиях, и в одном исследовании была отмечена значимо более низкая частота развития синдрома облитерирующего бронхиолита при применении такролимуса. Трансплантация поджелудочной железы В многоцентровое исследование были включены 205 пациентов, которым была проведена одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки; пациенты были рандомизированы на получение такролимуса (n=103) или циклоспорина (n=102). Начальная соответствующая протоколу доза такролимуса при приеме внутрь составила 0.2 мг/кг/сутки, затем была проведена коррекция дозы до достижения целевой минимальной концентрации 8 - 15 нг/мл к 5 дню и 5 - 10 нг/мл через 6 месяцев. Выживаемость трансплантата поджелудочной железы через 1 год была значимо выше в группе такролимуса: 91.3 % по сравнению с 74.5 % в группе циклоспорина (p< 0.0005), в то время как выживаемость трансплантата почки была одинаковой в обеих группах. Всего 34 пациента были переведены с терапии циклоспорином на терапию такролимусом, и лишь 6 пациентам, получавшим такролимус, потребовалась альтернативная терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Трансплантация кишечника В опубликованном клиническом опыте одного центра по применению такролимуса в качестве первичной терапии после трансплантации кишечника показано, что коэффициент актуариальной выживаемости 155 пациентов (65 пациентов после трансплантации только кишечника, 75 - после трансплантации печени и кишечника, 25 - после трансплантации нескольких внутренних органов), получавших такролимус и преднизолон, составил 75 % через 1 год, 54 % - через 5 лет и 42 % - через 10 лет. В первые годы начальная доза такролимуса при приеме внутрь составляла 0.3 мг/кг/сутки. В течение 11 лет результаты непрерывно улучшались с увеличением опыта. Было сделано заключение о том, что улучшению результатов в динамике при применении лекарственного препарата по данному показанию способствовали различные инновации, такие как методы раннего выявления инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусом (ЦМВ), аугментация костного мозга, дополнительное применение антагониста интерлейкина-2 даклизумаба, более низкие начальные дозы такролимуса и целевые минимальные концентрации 10 - 15 нг/мл, и самая последняя разработка, облучение аллотрансплантата (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

При проведении терапии лекарственным препаратом Програф® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию. Общие положения Начальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. Дозировка препарата Програф® должна базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, применяемой в сочетании с данными мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. приводимые ниже рекомендованные целевые минимальные концентрации в цельной крови). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть коррекцию режима иммуносупрессивной терапии. Програф® может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат начинают получать перорально, при необходимости содержимое капсул смешивают с водой и вводят через назогастральный зонд. В раннем послеоперационном периоде Програф® обычно принимают в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозировка препарата Програф может отличаться, в зависимости от выбранного режима иммуносупрессивной терапии. Режим дозирования Рекомендации по дозировке — трансплантация печени Профилактика отторжения трансплантата — взрослые Пероральную терапию препаратом Програф необходимо начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.01–0.05 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Профилактика отторжения трансплантата — дети Начальную дозу препарата для перорального применения 0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо предусмотреть внутривенную терапию с начальной дозой 0.05 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей В период после трансплантации дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена приема сопутствующих иммунодепрессантов с переходом на монотерапию препаратом Програф®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата. Лечение отторжения — взрослые и дети Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (например, выраженные нежелательные реакции — см. раздел Описание нежелательных реакций), может потребоваться снижение дозы препарата Програф®. При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные пероральные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов». Рекомендации по дозировке — трансплантация почки Профилактика отторжения трансплантата — взрослые Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0.20–0.30 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 24 часа после завершения операции. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.05–0.10 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Профилактика отторжения трансплантата — дети Начальную дозу препарата для перорального применения 0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо предусмотреть внутривенную терапию с начальной дозой 0.075–0.100 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей В период после трансплантации дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена приема сопутствующих иммунодепрессантов с переходом на двухкомпонентную терапию на основе препарата Програф®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата. Лечение отторжения — взрослые и дети Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение дозы препарата Програф®. При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные пероральные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов». Рекомендации по дозировке — трансплантация сердца Профилактика отторжения трансплантата — взрослые Програф® может применяться в сочетании с индукцией антител (позволяющей отсрочить начало терапии препаратом Програф®) или, в качестве альтернативы, без назначения антител у клинически стабильных больных. После индукции антител пероральную терапию препаратом Програф® нужно начинать с дозы 0.075 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Прием препарата следует начинать в течение 5 дней после проведения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.01–0.02 мг/кг/сутки, с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Опубликованы данные по альтернативному подходу, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот метод предназначен для пациентов без признаков нарушения функций органов (например, почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сутки применялся в сочетании с микофенолат мофетил и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами. Профилактика отторжения трансплантата — дети Препарат Програф® применялся у детей с трансплантатом сердца как в сочетании, так и без индукции антител. Если введение препарата Програф® начинают внутривенно у пациентов без индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.03–0.05 мг/кг/сутки и введение осуществляют посредством непрерывного 24-часового внутривенного вливания, нацеленного на достижение концентраций такролимуса в цельной крови в 15–25 нг/мл. Пациентов необходимо сразу же, как только позволит их клиническое состояние, переводить на пероральное введение препарата. Пероральная терапия должна начинаться с дозы 0.30 мг/кг/день с введением первой пероральной дозы через 8–12 часов после прекращения внутривенной терапии. После индукции антител, если терапия препарата Програф® начинается с перорального применения, рекомендованная стартовая доза составляет 0.10–0.30 мг/кг/сутки и принимается в два приема (например, утром и вечером). Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей В период после трансплантации дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата. Лечение отторжения — взрослые и дети Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. У взрослых пациентов, которые переводятся на Програф®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). У пациентов детского возраста, которые переводятся на Програф®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.20–0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов». Рекомендации по дозировке — лечение отторжения, другие аллотрансплантаты Рекомендации в отношении доз, применяемых при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника, основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. У пациентов с пересаженным легким Програф® использовался в начальной пероральной дозе 0.10–0.15 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженной поджелудочной железой — в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженным кишечником — в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/сутки. Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать расчетный минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемого целевого диапазона. Пациенты с почечной недостаточностью Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и уровень диуреза). Пациенты детского возраста В большинстве случаев пациентам детского возраста требуются дозы, в 1½ –2 раза превышающие дозы у взрослых для достижения похожих концентраций в крови. Пациенты пожилого возраста В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции доз для пациентов пожилого возраста. Переход с терапии циклоспорином Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф®. Лечение препаратом Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. При повышенном уровне циклоспорина в крови применение препарата нужно отложить. На практике терапию препаратом Програф® начинали через 12–24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента на циклоспорин необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по целевой минимальной концентрации препарата в цельной крови Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата индивидуально для каждого пациента. Для выбора оптимальной дозы применяется несколько иммунологических методов определения концентрации такролимуса в цельной крови, в том числе полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение опубликованных в литературе данных по концентрациям такролимуса в крови с индивидуальными показателями, наблюдаемыми в клинической практике, проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания используемых методов анализа. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммунологического анализа. В посттрансплантационный период необходим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. При получении дозы пероральным путем минимальные концентрации в крови должны анализироваться примерно через 12 часов, непосредственно перед получением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна определяться клинической необходимостью. Поскольку Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, может потребоваться несколько дней для достижения заметных изменений концентраций в крови после коррекции дозы. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в ранний период после трансплантации, а затем периодически на протяжении периода поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после коррекции дозы, внесения изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Анализ данных клинических исследований указывает на то, что у большинства пациентов лечение является успешным при поддержании минимальных концентраций такролимуса в крови на уровне менее 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации такролимуса в цельной крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. В клинической практике в ранний период после трансплантации у пациентов после трансплантации печени минимальные концентрации препарата в цельной крови, как правило, находятся в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Впоследствии, при поддерживающей терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл. Метод и путь введения Внутривенно. Концентрат следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем - 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах, использование для разбавления контейнеров из ПВХ не допускается. Концентрат для инфузий, содержащий 5мг/мл не следует вводить неразведенным. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004–0.100 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20–500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать загрязнения (контаминации). Длительность лечения Пациентов следует переключать с внутривенного на пероральное введение препарата сразу же после появления условий, позволяющих осуществить такое переключение, в каждом индивидуальном случае. Внутривенную терапию не следует продолжать в течение более 7 дней.

• гиперчувствительность к активному веществу и к вспомогательным компонентам препарата, в частности к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно родственным ему соединениям

Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов. Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением. Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных). Инфекционные и паразитарные заболевания Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций. У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф, были зарегистрированы случаи ЦМВ-инфекции, нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в анализах эритроцитов Нечасто: • коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы и свертываемости, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия Редко: • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия Неизвестно: • парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы • у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции Нарушения со стороны эндокринной системы Редко: • гирсутизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: • гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия Часто: • гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения Нечасто: • обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия Нарушения психики Очень часто: • бессонница Часто: • симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства и нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации, расстройства психики нечасто: • психотическое расстройство Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: • тремор, головная боль Часто: • судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, нарушения со стороны нервной системы Нечасто: • кома, кровоизлияния в мозг и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия Редко: • гипертонус Очень редко: • миастения Неизвестно: • синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Нарушения со стороны органа зрения Часто: • нечеткость зрения, фотофобия, нарушения зрения Нечасто: • катаракта Редко: • слепота Неизвестно: • невропатия зрительного нерва Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Часто: • шум в ушах Нечасто: • тугоухость Редко: • нейросенсорная глухота Очень редко: • снижение слуха Нарушения со стороны сердца Часто: • ишемические коронарные расстройства, тахикардия Нечасто: • желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения Редко: • перикардиальный выпот Очень редко: • двунаправленная желудочковая тахикардия (Torsades de pointes) Нарушения со стороны сосудов Очень часто: • артериальная гипертензия Часто: • кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, гипотензивные сосудистые расстройства Нечасто: • инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто: • одышка, легочные паренхиматозные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление Нечасто: • дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма Редко: • острый респираторный дистресс-синдром Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: • диарея, тошнота Часто: - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, изъязвление и перфорация в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в животе, признаки и симптомы диспепсии, запор, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения, неоформленный стул, желудочно-кишечный дискомфорт Нечасто: • паралитическая кишечная непроходимость, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка Редко: • частичная кишечная непроходимость, ложные кисты поджелудочной железы Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: • холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит Редко: • тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени Очень редко: • печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: • зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение Нечасто: • дерматит, фоточувствительность Редко: • токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) Очень редко: • синдром Стивенса-Джонсона Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: • артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, боль в спине Нечасто: • нарушения со стороны суставов Редко: • снижение подвижности Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: • нарушение функции почек Часто: - почечная недостаточность, затруднённое мочеиспускание, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, отклонение от нормы показателей анализа мочи, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры Нечасто: • анурия, гемолитико-уремический синдром Очень редко: • нефропатия, геморрагический цистит Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: • дисменорея и маточные кровотечения Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: • астенические состояния, фебрильные расстройства, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры отела Нечасто: • полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, непереносимость повышенной температуры, ощущение сдавливания в груди, ощущение тревоги, плохое самочувствие Редко: • жажда, падения, ощущение стеснения в груди, образование язвы Очень редко: • увеличение массы жировой ткани Лабораторные и инструментальные данные Очень часто: - отклонение от нормы показателей функции печени Часто: - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела Нечасто: • повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови Очень редко: • отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Часто: • первичная дисфункция трансплантата При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена). Описание отдельных нежелательных реакций Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты. При возникновении нежелательных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сведения о передозировке препарата ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки, симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови и повышенную концентрацию сывороточного креатинина, а также увеличение уровня аланинаминотрансферазы. Специального антидота к препарату Програф® не существует. В случае передозировки показано проведение общей поддерживающей терапии и симптоматической терапии. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и экстенсивное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ полагается неэффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями такролимуса в крови хороший результат уменьшения токсических концентраций обеспечивала гемофильтрация или диафильтрация. В случаях интоксикации при пероральном приеме эффективными мерами могут являться промывание желудка и/или использование адсорбентов (например, активированного угля), если такие меры предпринимаются вскоре после приема внутрь.

Вспомогательные вещества Препарат Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл содержит гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, которое указывалось как причина анафилактоидных реакций. Вследствие этого необходимо проявлять повышенное внимание к пациентам, ранее получавшим препараты, содержащие производные гидрогенизированного полиоксиэтиленом касторового масла, посредством внутривенной инъекции или инфузии, а также к пациентам с предрасположенностью к аллергии. Риск анафилаксии можно снизить при помощи медленной инфузии разбавленного препарата Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл или предварительного приема антигистаминного средства. В течение первых 30 минут инфузии необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет возможной анафилактоидной реакции. Этот лекарственный препарат содержит 638 мг спирта (этанола) в растворе для внутривенного введения 5 мг/мл, что эквивалентно 16 мл пива или 7 мл вина. Небольшое количество алкоголя в данном лекарственном препарате не будет оказывать какого-либо заметного влияния. При случайном внутриартериальном или периваскулярном введении восстановленного концентрата препарата Програф® для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл может появляться раздражение в месте инъекции. Специальные предупреждения В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, параметры крови, показатели коагуляции и концентрации белков в плазме крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция режима иммуносупрессивной терапии. Препараты, с которыми может возникать взаимодействие Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует назначать одновременно с такролимусом только после консультации со специалистом-трансплантологом вследствие потенциальных лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным нежелательным реакциям, включая отторжение или токсическое действие (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом, следует часто контролировать концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста-трансплантолога, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной ситуации с каждым пациентом. Может требоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требует тщательного мониторинга и контроля со стороны специалиста по трансплантации. Индукторы CYP3A4 Одновременный прием веществ, индуцирующих CYP3A4, может снижать концентрацию такролимуса в плазме крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. В случаях, когда требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного введения, под наблюдением специалиста по трансплантации, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания сходной экспозиции такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата. Подобным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может влиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и, следовательно, требуется тщательный мониторинг и контроль специалиста по трансплантации. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении такролимуса с препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин, поскольку может наблюдаться повышение уровня такролимуса. Уровни такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента следует тщательно контролировать. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Препараты растительного происхождения При применении лекарственного препарата Програф® следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов в связи с риском взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению клинического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риска повышения токсичности такролимуса. Другие виды взаимодействия Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин. Следует избегать чрезмерного потребления калия и калийсберегающих диуретиков. Одновременное применение такролимуса с некоторыми лекарственными препаратами, известными своим нефротоксическим или нейротоксическим действием, может повысить риск развития этих эффектов. Вакцинация Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может перейти в хроническую почечную недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может увеличиваться при одновременном применении такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксичностью. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а в случае возникновения нефротоксичности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или к серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков. Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса. Нарушения со стороны сердца В редких случаях были отмечена гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородки, зарегистрированные как кардиомиопатия. Большинство случаев были обратимыми и развивались преимущественно у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови значительно превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушение функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, особенно детям раннего возраста и пациентам, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через три месяца, а затем через 9-12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Програф® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию (Torsades de pointes). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса. Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших препарат Програф®, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ). Пациенты, переведенные на терапию лекарственным препаратом Програф®, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у детей младшего возраста (<2 лет) с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на ВЭБ-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Програф®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг с помощью ПЦР теста на ВЭБ. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы. Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты. Как и в случае других сильнодействующих иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и приступов и немедленное прекращение применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер. Нарушения зрения У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие с потерей зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная оценка с соответствующим обращением к офтальмологу. Оппортунистические инфекции У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Програф®, повышен риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). К ним относятся ЦМВ-инфекция, нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека), а также связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема) прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при дифференциальной диагностике при иммуносупрессии при ведении пациентов с ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, нестабильными неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо незамедлительное лечение, а отмену применения такролимуса следует рассматривать на усмотрение лечащего врача. Одновременное применение такролимуса и ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимуса, эверолимуса) может повышать риск развития тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Истинная эритроцитарная аплазия У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ИЭА. При случайном введении в артерию или перивазально разбавленный препарат Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл может вызвать раздражение в месте введения. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нет данных.

Результаты исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется. Клинические данные демонстрируют, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку негативное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Програф®.

Метаболические взаимодействия Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени. Также существуют свидетельства метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, может оказывать влияние на метаболизм такролимуса и в силу этого увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным. Настоятельно рекомендуется тщательно контролировать концентрации такролимуса в крови под наблюдением специалиста-трансплантолога, а также осуществлять мониторинг функции трансплантата, удлинения интервала QT (посредством ЭКГ), функции почек и других нежелательных явлений, включая нейротоксичность, в каждом случае, когда одновременно используются вещества, которые могут повлиять на метаболизм при участии изофермента CYP3A4, и при необходимости корректировать или прекращать вводить дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на том же уровне. Подобным образом, за пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться. Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать этикетку каждого препарата, который предполагается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения. Лекарственные средства, влияющие на такролимус Класс или название препарата/вещества — Влияние лекарственного взаимодействия — Рекомендации касательно совместного введения Грейпфрут или грейпфрутовый сок. — Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Специальные предупреждения»]. — Следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока. Циклоспорин. — Может увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. — Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. — Могут усиливать нефротоксические или нейротоксические эффекты такролимуса. — Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо наблюдать за функцией почек и другими побочными эффектами и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, усилитель фармакокинетических свойств кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Также наблюдались интенсивные взаимодействия с макролидным антибиотиком эритромицином. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного наблюдения [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может происходить уже на 1−3й день после совместного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении с комбинациями ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 50 раз. Почти у всех пациентов может потребоваться снижение дозы такролимуса и временное прекращение приема такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после одновременного применения. — Рекомендуется избегать одновременного использования. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 неизбежно, необходимо рассмотреть возможность отмены дозы такролимуса в день начала применения сильного ингибитора CYP3A4. Применение такролимуса возобновляют на следующий день и в сниженной дозе, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Изменения дозы такролимуса и/или частоты приема лекарственного препарата следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения ингибитора CYP3A4 и впоследствии. По завершении соответствующую дозу и частоту приема такролимуса следует определять в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые препараты (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты для лечения ВГС элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусный препарат для лечения ЦМВ летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) лекарственные средства растительного происхождения, содержащие экстракты лимонника сфенантера (Schisandra sphenanthera). — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Может происходить быстрое увеличение уровня такролимуса. — Следует часто контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови, начиная с нескольких первых дней одновременного применения. Следует снизить дозу такролимуса при необходимости. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. В экспериментах in vitro было отмечено, что нижеперечисленные вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) [[см. пункт «Специальные предупреждения»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»]. Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может достигаться через 1–2 недели после одновременного применения. Этот эффект способен сохраняться в течение 1–2 недель после завершения лечения. — Рекомендуется избегать одновременного использования. Если это неизбежно, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и при необходимости корректировать на основе минимальной концентрации такролимуса, которую следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение всего времени (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать при завершении введения индуктора CYP3A4 и впоследствии. По завершении получения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренз, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Каспофунгин — Может снижать концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден. — Следует осуществлять мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт Рекомендации по применению]. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина) — Имеются сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с ингибированием кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. — Следует с осторожностью назначать одновременно такролимус и каннабидиол, внимательно следя за побочными эффектами. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические препараты. — Такролимус активно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам плазмы. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости. Прокинетические агенты: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния-алюминия. — Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT). — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и снизить дозу такролимуса при необходимости. Необходимо внимательно отслеживать функцию почек, результаты ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также другие побочные эффекты. Кортикостероиды в поддерживающих дозах. — Могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск отторжения [см. пункт «Специальные предупреждения»]. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса при необходимости [см. пункт «Режим дозирования»]. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Преднизолон или метилпреднизолон в высоких дозах. — Могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при введении с целью лечения острого отторжения. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости. Терапия противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). — Может оказывать влияние на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время терапии ПППД, связанного с клиренсом вируса гепатита. Может происходить снижение уровня такролимуса в крови. Однако способность некоторых ПППД ингибировать CYP3A4 может нейтрализовать этот эффект или приводить к повышению уровня такролимуса в крови. — Следует осуществлять мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови и скорректировать дозу такролимуса при необходимости для постоянного обеспечения эффективности и безопасности. Одновременное применение такролимуса и ингибитора мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимуса, эверолимуса) может повышать риск развития тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. пункт Специальные предупреждения). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или усугублять уже имеющуюся гиперкалиемию, нужно избегать потребления большого количества калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов. Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин. Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови. Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции. Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов практически не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения пентобарбитала и антипирина. Микофеноловая кислота. Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот. Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!