Пролиа® раствор 60 мг/мл

Один мл раствора содержит активное вещество – денозумаб, 60 мг вспомогательные вещества – сорбитол (E420), кислота уксусная ледяная*, полисорбат 20, натрия гидроксид*, вода для инъекций. * При смешивании уксусной кислоты с гидроксидом натрия образуется ацетатный буфер. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полупрозрачного до белого цвета.

• Лечение постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе препарат Пролиа® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра. • Лечение потери костной массы у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию, препарат Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов. • Лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

Код ATХ M05BX04 Механизм действия Денозумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к RANKL (лиганд к рецептору RANK) и тем самым препятствующее активации этих рецепторов RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение связывания лиганда RANK с рецептором RANK ингибирует созревание, функционирование и выживаемость остеокластов, что уменьшает костную резорбцию в кортикальном и губчатом слое кости. Фармакодинамические эффекты Терапия препаратом Пролиа приводила к быстрому снижению скорости ремоделирования костной ткани, достигая минимальных (снижение на 85 %) показателей концентрации маркера резорбции костной ткани - сывороточных Стелопептидов (СТХ) 1-го типа в течение 3 дней, причем уменьшенная концентрация СТХ сохранялась в периоды между введениями препарата. В конце каждого такого периода степень снижения концентрации СТХ несколько ослаблялась: от максимального сокращения СТХ ≥ 87 % приблизительно до ≥ 45 % (диапазон 45–80 %), что указывает на обратимость эффектов препарата Пролиа в отношении костного метаболизма при снижении концентрации препарата в сыворотке. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего периода терапии. Концентрации маркеров костной резорбции обычно достигали исходных значений, наблюдавшихся до начала терапии, в течение 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления терапии препаратом степень снижения концентрации СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения денозумабом. Иммуногенность В клинических исследованиях не наблюдалось продукции нейтрализующих антител к денозумабу. При использовании метода чувствительного иммунологического анализа было показано, что менее чем у 1 % пациентов, получавших денозумаб на протяжении до 5 лет, регистрировались ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменения параметров фармакокинетики, токсичности или клинического ответа. Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность и безопасность у женщин с остеопорозом в постменопаузе Было проведено исследование эффективности и безопасности денозумаба при введении по схеме один раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет у женщин в постменопаузе (7808 женщин в возрасте от 60 до 91 года; 23,6 % из них - с часто встречающимися вертебральными переломами) с исходными показателями минеральной плотности кости (МПК) по Т-критерию в поясничном отделе позвоночника или в области тазобедренного сустава между -2,5 и -4,0; при этом средняя абсолютная 10-летняя вероятность перелома составила 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) для крупного остеопоротического перелома и 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %) для перелома бедра. Из исследования были исключены женщины с другими заболеваниями или получавшие терапию с возможным влиянием на костную ткань. Женщины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ). Влияние на вертебральные переломы Препарат Пролиа значительно снижал риск новых вертебральных переломов через один, два и три года (р < 0,0001) (см. таблицу 2). Таблица 2. Влияние препарата Пролиа на риск возникновения новых вертебральных переломов Доля женщин с переломами (%) — Абсолютное снижение риска (%) (95 % ДИ) — Относительное снижение риска (%) (95 % ДИ) Плацебо n = 3906 — Пролиа n = 3902 0–1 год — 2,2 — 0,9 — 1,4 (0,8; 1,9) — 61 (42; 74)** 0–2 года — 5,0 — 1,4 — 3,5 (2,7; 4,3) — 71 (61; 79)** 0–3 года — 7,2 — 2,3 — 4,8 (3,9; 5,8) — 68 (59; 74)* * p < 0,0001; ** p < 0,0001 — предварительный анализ. Влияние на переломы бедра Препарат Пролиа продемонстрировал 40-процентное снижение относительного риска (снижение абсолютного риска на 0,5 %) перелома бедра в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов бедра составила 1,2 % в группе плацебо против 0,7 % в группе лечения препаратом Пролиа через 3 года. По данным ретроспективного анализа у женщин старше 75 лет при лечении препаратом Пролиа наблюдалось снижение относительного риска на 62 % (снижение абсолютного риска на 1,4 %, р < 0,01). Влияние на все клинические переломы Препарат Пролиа продемонстрировал значительное снижение частоты всех типов/групп переломов (см. таблицу 3). Таблица 3. Влияние препарата Пролиа на риск возникновения клинических переломов в течение 3 лет Доля женщин с переломами (%)+ — Абсолютное снижение риска (%) (95 % ДИ) — Относительное снижение риска (%) (95 % ДИ) Плацебо n = 3906 — Пролиа n = 3902 Любой клинический перелом1 — 10,2 — 7,2 — 2,9 (1,6; 4,2) — 30 (19; 41)*** Клинический вертебральный перелом — 2,6 — 0,8 — 1,8 (1,2; 2,4) — 69 (53; 80)*** Невертебральный перелом2 — 8,0 — 6,5 — 1,5 (0,3; 2,7) — 20 (5; 33)** Большой невертебральный перелом3 — 6,4 — 5,2 — 1,2 (0,1; 2,2) — 20 (3; 34)* Большой остеопоротический перелом4 — 8,0 — 5,3 — 2,7 (1,6; 3,9) — 35 (22; 45)*** * p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка включена в учет множественности сравнений); *** p ≤ 0,0001. + Частота событий, основанная на оценках Каплана-Мейера, составляет 3 года. 1 Включает клинические вертебральные переломы и невертебральные переломы. 2 Не включает позвонки, череп, лицевую, нижнюю челюсти, пястные кости и фаланги пальцев рук и ног. 3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальную часть голени, ребра, проксимальную часть плечевой кости, предплечье и бедро. 4 Включает клинические вертебральные переломы бедра, предплечья и плечевой кости согласно определению ВОЗ. У женщин с исходным показателем МПК шейки бедра ≤ -2,5 при лечении препаратом Пролиа отмечено снижение риска невертебральных переломов (снижение относительного риска на 35 %, снижение абсолютного риска на 4,1 %, p < 0,001, предварительный анализ). Снижение риска новых вертебральных переломов, переломов бедра и невертебральных переломов при применении препарата Пролиа в течение более чем 3 лет оставалось постоянным, независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. Влияние на минеральную плотность кости (МПК) В сравнении с плацебо препарат Пролиа существенно увеличивал МПК во всех анатомических областях спустя один, два и три года после начала терапии. За 3 года препарат Пролиа увеличил МПК на 9,2 % в поясничном отделе позвоночника, на 6,0 % в области тазобедренного сустава, на 4,8 % в области шейки бедра, на 7,9 % в области вертела бедренной кости, на 3,5 % в области дистальной трети лучевой кости и на 4,1 % во всем теле (все: р < 0,0001). В клинических исследованиях по изучению влияния отмены препарата Пролиа МПК возвратилась примерно к тем же уровням, которые наблюдались до лечения, и оставалась выше уровня плацебо в течение 18 месяцев после приема последней дозы. Эти данные указывают на то, что для поддержания эффекта лекарственного средства требуется дальнейшая терапия препаратом Пролиа. Возобновление терапии препаратом Пролиа привело к увеличению МПК, аналогичному тому, которое наблюдалось при первом введении препарата Пролиа. Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза В общей сложности 4550 женщин (2343 в группе лечения препаратом Пролиа и 2207 в группе плацебо), которые пропустили не более одной дозы исследуемого лекарственного препарата в вышеописанном пивотальном исследовании и завершили исследование на 36-м месяце, согласились принять участие в 7-летнем международном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать препарат Пролиа в дозе 60 мг каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). Расширенное исследование завершили в общей сложности 2626 пациентов (58 % женщин, включенных в исследование продления терапии, то есть 34 % женщин, включенных в пивотальное исследование). У пациентов, получавших препарат Пролиа в течение 10 лет, МПК увеличилась в сравнении с исходным уровнем пивотального исследования на 21,7 % в поясничном отделе позвоночника, на 9,2 % в области тазобедренного сустава, на 9,0 % в области шейки бедра, на 13,0 % в области вертела бедренной кости и на 2,8 % в дистальной трети лучевой кости. Средний Т-критерий МПК в области поясничного отдела позвоночника в конце исследования был –1,3 у пациентов, проходивших лечение в течение 10 лет. Конечной точкой безопасности служила частота переломов, однако невозможно было оценить эффективность профилактики переломов вследствие большого количества пациенток, досрочно завершивших терапию, и открытого дизайна исследования. У пациентов, которым проводилось лечение денозумабом в течение 10 лет, совокупная частота новых вертебральных и невертебральных переломов составила соответственно около 6,8 % и 13,1 % (n = 1278). У пациентов, не завершивших исследование по какойлибо причине, отмечалась более высокая частота переломов в процессе лечения. В расширенном исследовании отмечены 13 подтвержденных случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и два подтвержденных случая атипичных переломов бедренной кости. Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом Эффективность и безопасность препарата Пролиа по схеме приема один раз каждые 6 месяцев в течение года была исследована у 242 мужчин в возрасте 31–84 лет. Из исследования были исключены пациенты с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Все мужчины ежедневно дополнительно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ). Основным показателем эффективности было процентное изменение МПК поясничного отдела позвоночника, влияние переломов не оценивалось. Через 12 месяцев лечения препаратом Пролиа выявлено значительное увеличение МПК во всех анатомических областях в сравнении с плацебо: на 4,8 % — в поясничном отделе позвоночника, 2,0 % — в области тазобедренного сустава, 2,2 % — в области шейки бедра, 2,3 % — в области вертела бедренной кости, 0,9 % — в области дистальной трети лучевой кости (все: р < 0,05). За год лечения препаратом Пролиа МПК в области поясничного отдела позвоночника увеличилась в сравнении с исходным уровнем у 94,7 % мужчин. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, области тазобедренного сустава, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (p < 0,0001). Гистологическое исследование костной ткани у женщин в постменопаузе и у мужчин с остеопорозом Гистологическое исследование костной ткани проводилось у 62 женщин в постменопаузе с остеопорозом или с низкой костной массой, которые либо не проходили терапию в связи с остеопорозом, либо получали лечение препаратом Пролиа в течение 1-3 лет после предшествующего лечения алендронатом. Пятьдесят девять женщин участвовали в исследовании с биопсией костной ткани на 24-м месяце (n = 41) и/или 84-м месяце (n = 22), которое было включено в расширенное исследование для женщин с остеопорозом в постменопаузе. Также было проведено гистологическое исследование костной ткани у 17 мужчин с остеопорозом через год лечения препаратом Пролиа. При оценке результатов биопсии костной ткани было отмечено нормальное строение и качество костной ткани без каких-либо признаков минерализации, незрелости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании у женщин с остеопорозом в постменопаузе показали, что антирезорбтивные эффекты препарата Пролиа, измеренные по частоте активации остеогенеза, сохранялись с течением времени. Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с андрогенной депривацией Эффективность и безопасность препарата Пролиа при приеме по схеме один раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет были исследованы у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы. Все они (1468 мужчин в возрасте 48–97 лет) проходили гормон-депривационную терапию, и у них имелся повышенный риск перелома (по признаку возраста > 70 лет или < 70 лет с Т-критерием МПК в поясничном отделе позвоночника, области тазобедренного сустава или шейке бедра < -1,0 либо наличия остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины ежедневно дополнительно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ). Через 3 года лечения препаратом Пролиа выявлено значительное увеличение МПК во всех анатомических областях в сравнении с плацебо: на 7,9 % - в поясничном отделе позвоночника, 5,7 % - в области тазобедренного сустава, 4,9 % - в области шейки бедра, 6,9 % - в области вертела бедренной кости, 6,9 % - в дистальной трети лучевой кости, 4,7 % - во всем теле (все: p < 0,0001). По данным проспективно запланированного предварительного анализа через месяц после приема первой дозы зафиксировано значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, области тазобедренного сустава, шейке бедра и вертеле бедренной кости. Продемонстрировано значительное снижение относительного риска новых вертебральных переломов при терапии препаратом Пролиа: на 85 % (снижение абсолютного риска на 1,6 %) - через год, 69 % (снижение абсолютного риска на 2,2 %) через 2 года, 62 % (снижение абсолютного риска на 2,4 %) - через 3 года (все: р < 0,01). Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с адъювантной терапией ингибиторами ароматазы Эффективность и безопасность препарата Пролиа при приеме по схеме один раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет исследованы у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35–84 лет) и исходными показателями Ткритерия МПК от –1,0 до –2,5 в поясничном отделе позвоночника, области тазобедренного сустава или шейки бедра. Все женщины ежедневно дополнительно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ). Основным показателем эффективности было процентное изменение МПК поясничного отдела позвоночника, влияние переломов не оценивалось. Через 2 года лечения препаратом Пролиа выявлено значительное увеличение МПК во всех анатомических областях в сравнении с плацебо: на 7,6 % - в поясничном отделе позвоночника, 4,7 % в области тазобедренного сустава, 3,6 % - в области шейки бедра, 5,9 % - в области вертела бедренной кости, 6,1 % - в дистальной трети лучевой кости, 4,2 % - во всем теле (все: p < 0,0001). Лечение потери костной ткани, связанной с системной глюкокортикоидной терапией Проведена оценка эффективности и безопасности препарата Пролиа у 795 пациентов (среди них 70 % женщин и 30 % мужчин), ежедневно получавших преднизон перорально в дозе ≥ 7,5 мг (или эквивалент), в возрасте от 20 до 94 лет. В исследовании участвовали две подгруппы пациентов: продолжающие лечение глюкокортикоидами (суточная доза преднизона или эквивалента ≥ 7,5 мг в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование; n = 505) и начавшие лечение глюкокортикоидами (суточная доза преднизона или эквивалента ≥ 7,5 мг при приеме менее 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) по группам: группа Пролиа с подкожным введением в дозе 60 мг однократно каждые 6 месяцев и группа ризедроната с пероральным приемом в дозе 5 мг один раз в день (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно дополнительно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ). Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПК) В подгруппе, продолжающей лечение глюкокортикоидами, при терапии препаратом Пролиа продемонстрировано большее увеличение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с терапией ризедронатом через год (группа препарата Пролиа - на 3,6 %, группа ризедроната - на 2,0 %; p < 0,001) и через 2 года (группа препарата Пролиа - на 4,5 %, группа ризедроната - на 2,2 %; p < 0,001). В подгруппе, начавшей лечение глюкокортикоидами, при терапии препаратом Пролиа продемонстрировано большее увеличение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с терапией ризедронатом через год (группа препарата Пролиа - на 3,1 %, группа ризедроната - на 0,8%; p < 0,001) и через 2 года (группа препарата Пролиа - на 4,6 %, группа ризедроната - на 1,5 %; p < 0,001). Кроме того, при лечении препаратом Пролиа отмечена значительно большая средняя доля увеличения МПК по сравнению с исходным уровнем, чем в группе ризедроната, в области тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости. В исследовании не изучалось различие анатомической локализации переломов. Через год частота новых рентгенологически подтвержденных вертебральных переломов составила 2,7 % в группе денозумаба по сравнению с 3,2 % в группе ризедроната. Частота невертебральных переломов составила 4,3 % в группе денозумаба по сравнению с 2,5 % в группе ризедроната. Через 2 года показатели составили соответственно: 4,1 % по сравнению с 5,8 % для новых рентгенологически подтвержденных вертебральных переломов; 5,3 % по сравнению с 3,8 % для невертебральных переломов. Большинство переломов произошло в подгруппе, продолжавшей лечение глюкокортикоидами. Дети Проводилось несравнительное исследование фазы 3 с целью оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики препарата с участием детей с несовершенным остеогенезом в возрасте от 2 до 17 лет, из которых 52,3 % были пациентами мужского пола и 88,2 % пациентами европеоидной расы. Всего 153 пациента изначально получали денозумаб подкожно (п/к) в дозировке 1 мг/кг (с максимально возможной дозой 60 мг) каждые 6 месяцев на протяжении 36 месяцев. Шестьдесят пациентов перешли на применение препарата каждые 3 месяца. На 12-й месяц после применения препарата каждые 3 месяца разница стандартной ошибки (SE) среднего значения МПК по Z‑критерию в поясничном отделе, рассчитанного методом наименьших квадратов, относительно исходного значения составила 1,01 (0,12). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми при применении препарата каждые 6 месяцев, были артралгия (45,8 %), боль в конечности (37,9 %), боль в спине (32,7 %) и гиперкальциурия (32,0 %). Гиперкальциемия наблюдалась при применении препарата каждые 6 месяцев (19 %) и каждые 3 месяца (36,7 %). Серьезные нежелательные явления гиперкальциемии (13,3 %) наблюдались при применении препарата каждые 3 месяца. В ходе расширенного исследования (n = 75) серьезные нежелательные явления гиперкальциемии (18,5 %) наблюдались при применении препарата каждые 3 месяца. Эти исследования были прекращены досрочно из-за развития жизнеугрожающих состояний и госпитализации в связи с гиперкальциемией (см. раздел 4.2). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Пролиа во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении потери костной ткани, связанной с гормондепривационной терапией половыми гормонами, и в подгруппах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет для лечения остеопороза. Информацию о применении препарата для детей см. в разделе 4.2.

Режим дозирования Рекомендуемая доза денозумаба составляет 60 мг; вводится подкожно один раз в 6 месяцев в область бедра, живота или плеча. Необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах. Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (денозумаб и бисфосфонаты) не установлена. Необходимость продолжения терапии следует периодически переоценивать с учетом пользы и потенциальных рисков применения денозумаба индивидуально для каждого пациента, в частности через 5 лет и более после начала применения препарата. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции режима дозирования препарата. Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами. Пациенты с печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность использования денозумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены. Дети Препарат Пролиа® не следует применять у детей в возрасте до 18 лет из соображений безопасности из-за риска развития тяжелой гиперкальциемии и возможного ингибирования роста костей и отсутствия прорезывания зубов. Метод и путь введения Вводится подкожно. Введение препарата должно осуществляться лицом, обученным технике выполнения инъекций. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пропущена доза препарата Пролиа®, инъекцию следует сделать как можно скорее. В дальнейшем инъекции следует планировать каждые 6 месяцев с даты последней инъекции. Указание на наличие риска симптомов отмены Чтобы получить максимальную пользу от лечения для снижения риска переломов, важно применять препарат Пролиа® в течение периода, рекомендованного лечащим врачом. Пациентам не следует прекращать лечения без консультации с лечащим врачом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата» • Гипокальциемия

Краткие сведения о безопасности препарата К наиболее частым побочным эффектам (отмечавшимся более чем у одного из 10 пациентов) при терапии денозумабом относятся скелетномышечные боли и боли в конечностях. Сообщалось о нечастых случаях воспаления подкожно-жировой клетчатки и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости при приеме пациентами денозумаба. Нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой категории частоты сообщений и в каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Очень часто • боли в конечностях • скелетно-мышечные боли1 Часто • инфекции мочевыводящих путей • инфекции верхних дыхательных путей • ишиас • запор • дискомфорт в области живота • сыпь • экзема • алопеция Нечасто • дивертикулит1 • воспаление подкожной клетчатки1 • инфекции уха • лихеноидный лекарственный дерматит1 Редко • гиперчувствительность к лекарственному препарату1 • анафилактическая реакция1 • гипокальциемия1 • остеонекроз челюсти1 • атипичные переломы бедра1 Очень редко • гиперчувствительный васкулит Неизвестно • остеонекроз наружного слухового прохода2 1 См. раздел «Описание некоторых нежелательных реакций». 2 См. раздел «Меры предосторожности». В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фаз сообщалось о развитии гриппоподобного заболевания с частотой 1,2 % в группе лечения денозумабом и 0,7 % в группе плацебо. Такой дисбаланс установлен в ходе обобщенного анализа данных и не выявлен при стратифицированном анализе. Описание некоторых нежелательных реакций Гипокальциемия В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы с участием женщин с остеопорозом в постменопаузе приблизительно у 0,05 % пациентов (2 из 4050) снижалась концентрация кальция в сыворотке крови (< 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа®. Не сообщалось о снижении концентрации кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших гормон-депривационную терапию, или в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом. В пострегистрационных исследованиях отмечались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, приводящей к госпитализации, жизнеугрожающим состояниям и летальным исходам, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, получавших денозумаб; при этом большинство случаев отмечалось в течение первых недель после начала терапии. Примерами клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии являются удлинение интервала QT, тетания, судорожные припадки и изменение психического статуса. Симптомами гипокальциемии в исследованиях денозумаба являлись парестезия или ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы или судорожные сокращения мышц. Инфекции кожи Общая частота сообщений о развитии инфекций кожи в плацебоконтролируемых клинических исследованиях III фазы была идентичной в группах лечения денозумабом и плацебо: у женщин с остеопорозом в постменопаузе (группа плацебо [1,2 %, 50 из 4041] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [1,5 %, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (группа плацебо [0,8 %, 1 из 120] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [0 %, 0 из 120]); у пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию (группа плацебо [1,7 %, 14 из 845] в сравнении с группой лечения препаратом Пролиа® [1,4 %, 12 из 860]). Инфекции кожи, требующие госпитализации, были отмечены у 0,1 % (3 из 4041) женщин с остеопорозом в постменопаузе в группе плацебо и у 0,4 % (16 из 4050) женщин в группе лечения препаратом Пролиа®. Преимущественно это были случаи воспаления подкожной клетчатки. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группе плацебо (0,6 %, 5 из 845) и группе лечения препаратом Пролиа® (0,6 %, 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и рака предстательной железы. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Отмечались редкие случаи ОНЧ: у 16 из 23 148 участников клинических исследований с остеопорозом, раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию. Тринадцать из этих случаев ОНЧ отмечены у женщин с остеопорозом в постменопаузе, участвовавших в расширенном клиническом исследовании III фазы и продолжавших терапию денозумабом в течение до 10 лет. Частота ОНЧ составила: 0,04 % - в течение 3 лет; 0,06 % - в течение 5 лет, 0,44 % - в течение 10 лет терапии денозумабом. Риск развития ОНЧ возрастал по мере увеличения длительности терапии денозумабом. Атипичные переломы бедренной кости В клинических исследованиях остеопороза у пациентов в группе денозумаба зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости. Дивертикулит В плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию, отмечен дисбаланс в сообщениях о развитии дивертикулита (1,2 % - в группе применения денозумаба, 0 % - в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сопоставима в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или мужчин с остеопорозом, а также у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по причине неметастатического рака молочной железы. Реакции гиперчувствительности, связанные с препаратом В пострегистрационных исследованиях при применении препарата Пролиа® редко сообщалось о возникновении у пациентов реакций гиперчувствительности, связанных с препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции. Скелетно-мышечная боль В пострегистрационных исследованиях у пациентов, получавших Пролиа®, отмечались скелетно-мышечные боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечные боли регистрировались очень часто как в группе лечения денозумабом, так и в группе плацебо. Скелетно-мышечные боли, приведшие к досрочному завершению участия в исследовании, отмечались нечасто. Лихеноидный лекарственный дерматит У пациентов в пострегистрационных исследованиях отмечались случаи лихеноидного лекарственного дерматита (например, реакции, подобные красному плоскому лишаю). Дети Препарат Пролиа® не следует применять у детей (в возрасте до 18 лет). Сообщалось о случаях тяжелой гиперкальциемии. В ходе клинических исследований у некоторых участников возникало осложнение в виде острого повреждения почек. Почечная недостаточность В клинических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у пациентов, находившихся на диализе, отмечался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема препаратов кальция. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на диализе, важно принимать препараты кальция и витамина D. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz.

В клинических исследованиях не зарегистрировано случаев передозировки. В клинических исследованиях денозумаб вводился в дозах до 180 мг каждые 4 недели (суммарная доза в течение 6 месяцев - до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.

• Перед введением раствор следует осмотреть. Раствор нельзя использовать при помутнении, наличии взвешенных частиц или изменении цвета. • Не встряхивать. • Для предотвращения дискомфорта в месте введения, перед инъекцией следует дать нагреться предварительно заполненному шприцу до комнатной температуры (до 25 °C) и далее медленно ввести препарат. • Необходимо ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Весь неиспользованный лекарственный препарат и сопутствующие отходы следует утилизировать в установленном порядке. Специальные предупреждения Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно фиксировать наименование и номер серии применяемого препарата. Добавки кальция и витамина D Для всех пациентов очень важным является употребление препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах. Меры предосторожности Гипокальциемия Важно идентифицировать пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована с помощью приема препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется осуществлять клинический контроль концентрации кальция перед введением каждой дозы препарата и у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение двух недель после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии необходимо измерить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости информирования врача в случае появления симптомов, указывающих на развитие гипокальциемии. В условиях пострегистрационного наблюдения получены сообщения о развитии тяжелой симптоматической гипокальциемии (приводящей к госпитализации, жизнеугрожающим состояниям и к летальным исходам). Хотя большинство случаев регистрировалось в течение первых нескольких недель после начала терапии, они также наблюдались в более поздние сроки. Сопутствующая глюкокортикоидная терапия является дополнительным фактором риска развития гипокальциемии. Почечная недостаточность У пациентов, имеющих тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, повышен риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. Сообщалось о тяжелых случаях и летальных исходах. Таким пациентам особенно важно назначать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также осуществлять регулярный контроль концентрации кальция в крови. Инфекции кожи У пациентов, получающих денозумаб, возможно развитие инфекций кожи (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), требующих госпитализации. Пациентов следует инструктировать о необходимости безотлагательного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожной клетчатки. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Зарегистрированы редкие случаи ОНЧ у пациентов, получавших препарат Пролиа® для лечения остеопороза. Необходимо отложить начало терапии или проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии денозумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска требуется проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальной оценки соотношения пользы и рисков терапии денозумабом. При оценке индивидуального риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска: • активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (риск повышен в случае сильнодействующих препаратов), способ введения (риск повышен при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии; • рак, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение; • сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи; • недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов). Во время лечения денозумабом все пациенты должны поддерживать надлежащую гигиену полости рта, регулярно проходить стоматологические осмотры и незамедлительно сообщать о появлении любых нежелательных симптомов в ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки и избегать их выполнения непосредственно до и после введения денозумаба. План ведения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно. Остеонекроз наружного слухового прохода На фоне терапии денозумабом отмечались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможными факторами риска данного состояния являются применение стероидов, химиотерапия и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует рассматривать у принимающих денозумаб пациентов с симптомами заболеваний уха, включая хронические инфекции уха. Атипичные переломы бедренной кости У пациентов, принимающих денозумаб, зафиксированы случаи атипичных переломов бедренной кости. Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Атипичные переломы бедренной кости также регистрировались у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих некоторые лекарственные препараты (например, бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонной помпы). Такие случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер, поэтому в случае выявления перелома бедренной кости у пациентов, получающих терапию денозумабом, требуется проведение обследования бедра с противоположной стороны. При подозрении на атипичный перелом бедра следует рассмотреть вопрос о прекращении приема денозумаба с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска для пациента. Во время лечения денозумабом пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренной кости или в паховой области. Пациентов с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполных переломов (трещин) бедренной кости. Длительная антирезорбтивная терапия Длительная антирезорбтивная терапия (как денозумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости. Одновременный прием других лекарственных препаратов, содержащих денозумаб Пациенты, которые проходят терапию денозумабом, не должны получать одновременно другие лекарственные препараты, содержащие денозумаб (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с солидными опухолями, метастазирующими в кость). Гиперкальциемия у детей Препарат Пролиа® не следует применять у детей (в возрасте до 18 лет). Сообщалось о случаях тяжелой гиперкальциемии. В ходе клинических исследований у некоторых участников возникало осложнение в виде острого повреждения почек. Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ Данный лекарственный препарат содержит 47 мг сорбитола (Е420) на 1 мл раствора. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного приема препаратов, содержащих сорбитол (Е420) (или фруктозу), а также поступления сорбитола (Е420) (или фруктозы) с пищей. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на разовую дозу, то есть считается препаратом, свободным от натрия. Несовместимость В связи с отсутствием результатов исследований по совместимости данный препарат не следует применять вместе с другими лекарственными средствами. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Пролиа® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Данные по применению денозумаба в период беременности отсутствуют или ограничены. Препарат Пролиа® не следует применять в период беременности и в репродуктивном возрасте у женщин, не использующих контрацептивы. Женщинам рекомендуется предохраняться от наступления беременности во время терапии препаратом Пролиа® и в течение не менее 5 месяцев после завершения лечения. Любые эффекты препарата Пролиа®, вероятно, будут более выражены в течение II и III триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту и степень их проникновения линейно возрастает со сроком беременности, а наибольшие значения отмечаются в III триместре. Неизвестно, выделяется ли денозумаб с грудным молоком. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или терапии препаратом Пролиа® следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

В исследовании лекарственного взаимодействия денозумаб не оказывал влияния на параметры фармакокинетики мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома P450 3A4. Это означает, что денозумаб не должен оказывать влияния на параметры фармакокинетики лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Отсутствуют клинические данные о применении денозумаба в комплексе с заместительной гормональной терапией эстрогенами, однако вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая. Согласно данным клинического исследования перехода на другой препарат (с алендроната на денозумаб) у женщин с остеопорозом в постменопаузе предшествующая терапия алендронатом не оказывала влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики денозумаба.

Срок хранения 3 года. Не применять после истечения срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить предварительно заполненный шприц в оригинальной упаковке для защиты от света. Не встряхивать. После извлечения из холодильника препарат Пролиа® может храниться при комнатной температуре (не выше 25 °С) в оригинальной картонной пачке не более 30 дней. Препарат должен быть использован в течение 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте!