Код ATХ C09AA05
Механизм действия
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АКФ) длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.
Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона. Общий ответ на монотерапию ингибиторами АКФ ниже у пациентов афроамериканского происхождения с гипертензией (популяция с низким уровнем ренина), чем у белых пациентов.
Фармакодинамические эффекты
Гипотензивное действие:
Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического сопротивления, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Прием рамиприла вызывает снижение артериального давления (АД) как в положении лежа, так и в положении стоя без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивный эффект наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Максимальное гипотензивное действие развивается обычно к 3-4 неделе постоянного приема препарата и поддерживается в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.
Сердечная недостаточность:
Было показано, что, как и в случае традиционной терапии диуретиками и опциональными сердечными гликозидами, рамиприл эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации кардиологов). Лекарственное средство обладает благоприятными эффектами на гемодинамику (снижает давление наполнения левого и правого желудочков, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, повышает сердечный выброс и сердечный индекс), а также снижает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений:
В плацебо контролированном клиническом исследовании (НОРЕ) рамиприл назначали в качестве профилактического средства в дополнение к стандартной терапии 9200 больным с повышенным кардиоваскулярным риском в результате сосудистых нарушений (например, обострения ИБС, облитерирующих заболеваний периферических артерий или наличие инсульта в анамнезе) или сахарного диабета, по крайней мере, с 1 дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, гипертензия, повышение общего холестерина крови, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, курение).
В этом исследовании было показано, что рамиприл существенно снижает частоту инфарктов миокарда, инсультов и смертельных исходов в результате кардиоваскулярных заболеваний.
Рамиприл — Плацебо — Относительный риск— (95 % доверительный интервал) — Р
% — %
Всего пациентов — N=4.645 — N=4.652
Первичные комбинированные ожидаемые клинические исходы — 14,0 — 17,8 — 0,78 (0,70-0,86) — <0,001
Инфаркт миокарда — 9,9 — 12,3 — 0,80 (0,70-0,90) — <0,001
Летальный исход от сердечнососудистого заболевания — 6,1 — 8,1 — 0,74 (0,64-0,87) — <0,001
Инсульт — 3,4 — 4,9 — 0,68 (0,56-0,84) — <0,001
Вторичные ожидаемые клинические исходы
Летальный исход от любой причины — 10,4 — 12,2 — 0,84 (0,75-0,95) — 0,005
Потребность в реваскуляризации — 16,0 — 18,3 — 0,85 (0,77-0,94) — 0,002
Госпитализация по причине нестабильной стенокардии — 12,1 — 12,3 — 0,98(0,87-1,10) — Не указано
Госпитализация по причине сердечной недостаточности — 3,2 — 3,5 — 0,88 (0,70-1,10) — 0,25
Осложнения, связанные с диабетом — 6,4 — 7,6 — 0,84 (0,72-0,98) — 0,03
В исследовании MICRO-HOPE изучался эффект приема 10 мг рамиприла дополнительно к действующей схеме лечения в сравнении с плацебо у 3577 нормо- или гипертензивных пациентов 55 лет и старше (без верхнего ограничения по возрасту), большинство из которых страдало диабетом 2 типа (по меньшей мере, с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний).
Первичный анализ показал, что выраженная нефропатия развилась у 117 (6,5 %) пациентов группы рамиприла и у 149 (8,4 %) пациентов группы плацебо, что соответствует снижению относительного риска, равному 24 %; 95 % ДИ [3 - 40], р = 0,027.
Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах (исследование REIN) было направлено на оценку эффекта лечения рамиприлом на частоту возникновения пониженной скорости гломерулярной фильтрации (СГФ), в исследование было включено 352 нормо- или гипертензивных пациентов (в возрасте от 18 до 70 лет), страдающих умеренной (средняя экскреция белка с мочой >1 и < 3 г/24 ч) или тяжелой протеинурией (> 3 г/24 ч), вызванной хронической недиабетической нефропатией (эти две подгруппы были стратифицированы в начале исследования).
Основной анализ пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (исследование для этой подгруппы было завершено преждевременно ввиду пользы в группе рамиприла) показал, что среднее снижение СГФ в месяц был ниже в группе рамиприла, чем в группе плацебо: 0,54 (0,66) в сравнении с -0,88 (1,03) мл/мин/месяц, р = 0,038. Таким образом, разница между группами составила 0,34 [0,03 - 0,65] мл/мин/месяц и около 4 мл/мин/год
Вторичная комбинированная конечная точка исследований одного уровня концентрации сывороточного креатинина меакардия почечной недостаточности (ТСПН) (потребность в гемодиализе или почечной трансплантации) была отмечен у 23,1 % пациентов в группе рамиприла, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 45,5 % (р = 0.02).
Двойная блокада ренин-ангиотензин альдостероновой системы:
Два больших рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Ongoing Telmisartran Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали использование комбинации ингибиторы АКФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания, или диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с диабетом II типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было обнаружено значимых положительных отличий по воздействию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантные для других ингибиторов АКФ и АРА.
Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АКФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Исследования с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискиреном у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АКФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта численно были более частыми в группе применения алискиреном, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискиреном, по сравнению с группой плацебо, также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особое значение (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек).
Вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда:
В исследование AIRE было включено более 2000 пациентов с преходящими/постоянными клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом было начато через 3-10 дней после острого инфаркта миокарда. Исследование показало, что в период последующего наблюдений продолжительностью в среднем 15 месяцев смертность среди пациентов, получавших рамиприл, составила 16,9 %, а в группе пациентов, получавших плацебо, - 22,6 % (снижение относительного риска - 27 % (95 % ДИ [11 - 40 %]).
Дети
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 244 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией (73% гипертонической болезни) пациенты получали низкую, среднюю или высокую дозу рамиприла для достижения концентрации рамиприлата соответствуют дозам для взрослых 1,25 мг, 5 мг и 20 мг в расчете на массу тела. Через 4 недели рамиприл в самой высокой дозе был неэффективен в снижении систолического артериального давления, но снижал диастолическое артериальное давление..
Как средние, так и высокие дозы рамиприла показали значительное снижение систолического и диастолического артериального давления у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.
Этот эффект не наблюдался в 4-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с отменой дозы у 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (75% - эссенциальная гипертензия), в котором диастолическое и систолическое артериальное давление продемонстрировало умеренный подъем, но не статистически значимое возвращение к исходному уровню для трех уровней дозы рамиприла в зависимости от веса [низкая доза (0,625 мг - 2,5 мг), средняя доза (2,5 мг - 10 мг) или высокая доза (5 мг - 20 мг)]. Рамиприл не показал линейного ответа на дозу в педиатрической популяции.
