РАНВЭК таблетки 15 мг

Одна таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество - упадацитиниба гемигидрата, 15.4 мг (эквивалентно упадацитинибу безводному 15 мг) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, маннитол, кислота винная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: пленочное покрытие Опадрай® II фиолетовый (Opadry® II, 85F100091): поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета с гравировкой «а15» на одной стороне.

Ревматоидный артрит Препарат РАНВЭК показан для лечения ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов, которые неадекватно ответили на один или несколько базисных противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни (БПРП), или которые не переносят данные препараты. Препарат РАНВЭК может использоваться в виде монотерапии, либо в комбинации с метотрексатом. Псориатический артрит Препарат РАНВЭК показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов, которые неадекватно ответили на один или несколько БПРП или которые не переносят данные препараты. Препарат РАНВЭК может использоваться в виде монотерапии, либо в комбинации с метотрексатом. Аксиальный спондилоартрит Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит (нр-аксСпА) Препарат РАНВЭК показан для лечения активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и/или результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ)), которые неадекватно ответили на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Анкилозирующий спондилит (АС, рентгенологический аксиальный спондилоартрит) Препарат РАНВЭК показан для лечения активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, которые неадекватно ответили на традиционную терапию. Атопический дерматит Препарат РАНВЭК показан для лечения среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и подростков с 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия. Язвенный колит Препарат РАНВЭК показан для лечения язвенного колита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью на традиционную терапию или биологический препарат Болезнь Крона Препарат РАНВЭК показан для лечения болезни Крона умеренной и высокой активности у взрослых пациентов с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью на традиционную терапию или биологический препарат.

Механизм действия Упадацитиниб – селективный обратимый ингибитор Янус-киназы (JAK). JAK являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. В исследованиях активности на культурах клеток человека упадацитиниб преимущественно ингибирует передачу сигналов JAK1 или JAK1/JAK3 с функциональной селективностью по сравнению с рецепторами цитокинов, которые передают сигнал через пары JAK2. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в том числе ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (в первую очередь ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигнал через сигнальный путь JAK1 и участвуют в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 под действием упадацитиниба модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, обусловливающих воспалительный процесс, а также развитие признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника. Фармакодинамические эффекты Ингибирование ИЛ-6-индуцированного STAT3 и ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5 Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата. Лимфоциты Во время применения упадацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного числа лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до 36 недели. Число лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения. Высокочувствительный С-реактивный белок Во время первой недели терапии упадацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем. Данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения. Исследование вакцины Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения вакцины против опоясывающего герпеса с рекомбинантным гликопротеином E с адъювантом было оценено у 93 пациентов с ревматоидным артритом при стабильном лечении упадацитинибом в дозе 15 мг. 98 % пациентов одновременно принимали метотрексат. На момент включения в исследование 49% пациентов принимали пероральные кортикостероиды. Первичной конечной точкой было достижение количества пациентов с удовлетворительным гуморальным ответом, определяемым как ≥ 4кратное повышение довакцинальной концентрации и титров антигликопротеина Е на 16й неделе (через 4 недели после вакцинации 2й дозой). Вакцинация пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, привела к удовлетворительному гуморальному ответу у 79/90 (88 % [95 % ДИ: 81,0, 94,5]) пациентов на 16й неделе. Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой полисахаридной конъюгированной вакцины (13-валентной, адсорбированной) было оценено у 111 пациентов с ревматоидным артритом при стабильном лечении упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97 % пациентов (n = 108) одновременно принимали метотрексат. Первичной конечной точкой было достижение количества пациентов с удовлетворительным гуморальным ответом, определяемым как ≥ двукратное повышение концентрации антител на неделе 4 по сравнению с исходным значением для как минимум 6 из 12 пневмококковых антигенов (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F and 23F). Вакцинация привела к удовлетворительному гуморальному ответу у 67,5 % (95 % ДИ: 57,4, 77,5) и 56,5 % (95 % ДИ: 36,3, 76,8) пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг соответственно. Клиническая эффективность и безопасность Ревматоидный артрит Эффективность и безопасность применения упадацитиниба в дозировке 15 мг один раз в сутки оценивали в ходе проведения пяти рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований фазы 3 с участием пациентов с активным ревматоидным артритом умеренной или тяжелой степени, которые соответствуют критериям классификации ACR/EULAR 2010 (см. таблицу 4). Пациенты 18 лет и старше имели право участвовать в исследовании. Требовалось наличие по крайней мере 6 болезненных и 6 припухших суставов и факт системного воспаления с повышенным уровнем hsCRP в начале исследования. Четыре долгосрочных исследования длились в течение 5 лет и одно исследование (SELECT-COMPARE) включало долгосрочный период до 10 лет. Первичный анализ для каждого из этих исследований включал всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата или плацебо, а для категориальных конечных точек использовался анализ вменения неответа. В исследованиях фазы 3 эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг один раз в сутки в целом была аналогична эффективности упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки. Таблица 4. Резюме клинических исследований Исследование Название — Популяция (n) — Лечение Группы — Основной исход Меры SELECT- EARLY — MTX-naivea (947) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Метотрексат Монотерапия — Первичная конечная точка: клиническая ремиссия (DAS28-CRP) на 24 неделе Низкая активность заболевания (DAS28-CRP) ACR50 Радиографическая прогрессия (mTSS) Функциональный статус (опросник для оценки состояния здоровья - индекс инвалидизации) SF-36 PCS SELECT МОНОТЕРА-ПИЯ — MTX-IRb (648) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Метотрексат Монотерапия — Первичная конечная точка: низкая активность заболевания (DAS28-CRP) на 14 неделе Клиническая ремиссия (DAS 28-CRP) ACR20 Функциональный статус (опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации) SF-36 PCS Утренняя скованность SELECT NEXT — csDMARD-IRc (661) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Плацебо На фоне приема стандартных синтетических противоревматических лекарственных средств, модифицирующих течение заболевания — Первичная конечная точка: низкая активность заболевания (DAS28-CRP) на 12 неделе Клиническая ремиссия (DAS28-CRP) ACR20 Функциональный статус (опросник для оценки состояния здоровья - индекс инвалидизации) SF-36 PCS Низкая активность заболевания (CDAI) Утренняя скованность FACIT-F SELECT COMPARE — MTX-IRd (1629) — Упадацитиниб 15 мг Плацебо Адалимумаб 40мг На фоне приема метотрексата — Первичная конечная точка: клиническая ремиссия (DAS28-CRP) на 12 неделе Низкая активность заболевания (DAS28-CRP) ACR20 Низкая активность заболевания (DAS28-CRP) по сравнению с адалимумабом Радиографическая прогрессия (mTSS) Функциональный статус (опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации) SF-36 PCS Низкая активность заболевания (CDAI) Утренняя скованность FACIT-F SELECT- BEYOND — bDMARD-IRe (499) — Упадацитиниб 15 мг Упадацитиниб 30 мг Плацебо На фоне приема стандартных синтетических противоревматических лекарственных средств, модифицирующих течение заболевания — Первичная конечная точка: низкая активность заболевания (DAS28-CRP) на 12 неделе ACR20 Функциональный статус (опросник для оценки состояния здоровья индекс инвалидизации) SF-36 PCS Сокращения: ACR20 (или 50) = улучшение ответа на противоревматическую терапию, разработанную Американским колледжем ревматологии, на ≥ 20% (или > 50%), bDMARD = биологическое противоревматическое лекарственное средство, модифицирующее заболевание; CRP = C-реактивный белок, DAS28 = индекс активности заболевания 28 суставов, mTSS = модифицированный общий счёт Шарпа, csDMARD = стандартные синтетические противоревматические средства, модифицирующие заболевание, HAQ-DI = опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации, SF-36 PCS = потенциально клинически значимый неспецифический опросник (36) для оценки качества жизни пациента (SF-36), CDAI = клинический индекс активности заболевания, FACIT-F = опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания, IR = пациент с недостаточным ответом на лечение, MTX = метотрексат, n = рандомизированный номер. а Пациенты, которые не принимали метотрексат, или получали не более 3 доз метотрексата раз в неделю. b Пациенты, у которых был зарегистрирован недостаточный ответ на метотрексат. c Пациенты, у которых был зарегистрирован недостаточный ответ на стандартные синтетические противоревматические средства, модифицирующие заболевание; пациенты, которые проходили лечение не более чем одним биологическим противоревматическим лекарственным средством, модифицирующим заболевание, зачислялись для участия в исследовании (до 20% от общего количества пациентов), если они принимали указанные препараты ограниченный период времени (<3 месяца) или должны были прекратить прием биологического противоревматического лекарственного средства, модифицирующего заболевание, по причине его непереносимости. d Пациенты, у которых был зарегистрирован недостаточный ответ на метотрексат; пациенты, которые проходили лечение не более чем одним биологическим противоревматическим лекарственным средством, модифицирующим заболевание (кроме адалимумаба), зачислялись для участия в исследовании (до 20% от общего количества пациентов), если они принимали указанные препараты ограниченный период времени (<3 месяца) или должны были прекратить прием биологического противоревматического лекарственного средства, модифицирующего заболевание, по причине его непереносимости. e Пациенты, у которых был зарегистрирован недостаточный ответ или непереносимость хотя бы одного биологического противоревматического лекарственного средства, модифицирующего заболевание. Клинический ответ Ремиссия и низкая активность заболевания В ходе проведения всех исследований у значительно большего количества пациентов, получавших упадацитиниб 15 мг, отмечалась низкая активность заболевания (DAS28-CRP ≤3,2) и клиническая ремиссия (DAS28-CRP <2,6) по сравнению с группой плацебо, группой приема метотрексата или адалимумаба (таблица 5). Отмечался значительно более высокий ответ по сравнению с адалимумабом уже на 12-й неделе исследования SELECT-COMPARE. В целом, отмечалась низкая активность заболевания, а частота клинической ремиссии была одинаковой в разных группах пациентов, которые принимали или не принимали метотрексат. Через 3 года 297/651 (45,6%) и 111/327 (33,9%) пациентов продолжали первоначально рандомизированное лечение упадацитинибом в дозе 15 мг или адалимумабом, соответственно, в исследовании SELECT COMPARE и 216/317 (68,1%) и 149/315 (47,3%) пациентов продолжали первоначально рандомизированное лечение упадацитинибом в дозе 15 мг или монотерапию метотрексатом, соответственно, в исследовании SELECT-EARLY. Среди пациентов, остававшихся на первоначально назначенном лечении, низкая активность заболевания и клиническая ремиссия сохранялись в течение 3 лет. ACR ответ Во всех исследованиях у значительно большего количества пациентов, получавших упадацитиниб 15 мг, достигался ответ ACR20, ACR50 и ACR70 через 12 недель по сравнению с группой плацебо, группой приема метотрексата или адалимумаба (таблица 5). Эффективность наступала быстро при проведении всех измерений, при этом значительно более сильный ответ отмечался на 1-й неделе для ACR20. Наблюдалась устойчивая частота ответов (с метотрексатом или без него), причем, у пациентов, продолжавших первоначально назначенное лечение, ответы ACR20/50/70 сохранялись в течение 3 лет. Лечение с помощью упадацитиниба 15 мг, отдельно или в сочетании со стандартными синтетическими противоревматическими средствами, модифицирующими заболевание, привело к значительным улучшениям отдельных компонентов ACR, включая число болезненных и припухших суставов, общую оценку пациентом и врачом, опросник для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации, оценку боли и уровня высокочувствительного С-реактивного белка. Таблица 5. Ответ и ремиссия Исследование — SELECT EARLY MTX-Naive — SELECT MONO MTX-IR — SELECT NEXT csDMARD-IR — SELECT COMPARE MTX-IR — SELECT BEYOND bDMARD-IR MTX — УПА 15 мг — MTX — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг — ADA 40 мг — ПБО — УПА 15 мг N — 314 — 317 — 216 — 217 — 221 — 221 — 651 — 651 — 327 — 169 — 164 Неделя LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% пациентов) 12a/14b — 28 — 53g — 19 — 45e — 17 — 48e — 14 — 45e,h — 29 — 14 — 43e 24c/26d — 32 — 60f — 18 — 55g,h — 39 48 — 39 — 59g — 50 h — 35 CR DAS28-CRP <2,6 (% пациентов) 12a/14b — 14 — 36g — 8 — 28e — 10 — 31e — 6 — 29e,h — 18 — 9 — 29g 24c/26d — 18 — 48e — 9 — 41g,h — 27 48 — 29 — 49g — 38i — 28 ACR20 (% пациентов) 12a/14b — 54 — 76g — 41 — 68e — 36 — 64e — 36 — 71e,j — 63 — 28 — 65e 24c/26d — 59 — 79g — 36 — 67g,i — 57 48 — 57 — 74g — 65i — 54 ACR50 (% пациентов) 12a/14b — 28 — 52g — 15 — 42g — 15 — 38g — 15 — 45g,h — 29 — 12 — 34g 24c/26d — 33 — 60e — 21 — 54g,h — 42 48 — 43 — 63g — 49i — 40 ACR70 (% пациентов) 12a/14b — 14 — 32g — 3 — 23g — 6 — 21g — 5 — 25g,h — 13 — 7 — 12 24c/26d — 18 — 44g — 10 — 35g,h — 23 48 — 29 — 51g — 36h — 23 клинический индекс активности заболевания ≤10 (% пациентов) 12a/14b — 30 — 46g — 25 — 35l — 19 — 40e — 16 — 40e,h — 30 — 14 — 32g 24c/26d — 38 — 56g — 22 — 53g,h — 38 48 — 43 — 60g — 47h — 34 Сокращения: ACR20 (или 50, или 70) = ответ на противоревматическую терапию согласно критериям, разработанным Американским колледжем ревматологии, на ≥20% (или ≥50%, или ≥70%); ADA = адалимумаб; bDMARD = биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание; CDAI = клинический индекс активности заболевания; CR = клиническая ремиссия; СРБ = с-реактивный белок, csDMARD = синтетические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание; DAS28 = показатель активности заболевания 28 суставов; IR = пациент с недостаточным ответом на лечение, LDA = низкая активность заболевания; MTX = метотрексат; ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e p≤0,001 контролируемое множественное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата f p≤0,01 контролируемое множественное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата gp≤0,001 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата h p≤0,001 номинальное сравнение упадацитиниба и адалимумаба i p≤0,01 номинальное сравнение упадацитиниба и адалимумаба j p≤0,05 номинальное сравнение упадацитиниба и адалимумаба k p≤0,01 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата l p≤0,05 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата Примечание: данные за 48-ю неделю получены из анализа всех рандомизированных пациентов с использованием метода вменения неответа на лечение. Рентгенологический ответ Оценили ингибирование прогрессирования структурного повреждения суставов с использованием модифицированного общего счёта Шарпа (mTSS) и его компонентов, показателей эрозии и показателя сужения суставного пространства на 24/26 и 48 неделях в исследованиях SELECT-EARLY и SELECT-COMPARE. При лечении с помощью упадацитиниба в дозировке 15 мг отмечалось значительно большее ингибирование прогрессирования структурного повреждения суставов по сравнению с группой плацебо в ходе исследования SELECT-COMPARE и в качестве монотерапии по сравнению с метотрексатом в исследовании SELECT-EARLY (таблица 6). Были достигнуты статистически значимые результаты по оценке эрозии и сужению суставной щели. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение модифицированного общего счёта Шарпа ≤ 0) была значительно выше в группе приема упадацитиниба дозировкой 15 мг в обоих исследованиях. Ингибирование прогрессирования структурного повреждения суставов сохранялось на протяжении 96 недель в обоих исследованиях. Подавление прогрессирования структурного повреждения суставов сохранялось до 96-й недели в обоих исследованиях у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг (на основе доступных результатов, полученных у 327 пациентов в исследовании SELECT-COMPARE и 238 пациентов в исследовании SELECT-EARLY). Таблица 6. Рентгенографические изменения Исследование — SELECT EARLY MTX-Naive — SELECT COMPARE MTX-IR Группа лечения — MTX — УПА 15 мг — ПБОa — УПА 15 мг — ADA 40 мг Модифицированный общий счёт Шарпа, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем Неделя 24b/26c — 0,7 — 0,1f — 0,9 — 0,2g — 0,1 Неделя 48 — 1,0 — 0,03e — 1,7 — 0,3e — 0,4 Доля пациентов без рентгенологического прогрессированияd Неделя 24b/26c — 77,7 — 87,5f — 76,0 — 83,5f — 86,8 Неделя 48 — 74,3 — 89,9e — 74,1 — 86,4e — 87,9 Сокращения: ADA = адалимумаб; IR = пациент с недостаточным ответом на лечение; MTX = метотрексат; ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб a Все данные по плацебо на 48 неделе, полученные с использованием линейной экстраполяции b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Отсутствует прогрессия, определенная как изменение модифицированного общего счёта Шарпа ≤0. e p≤0,001 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата f p≤0,01 контролируемое множественное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата g p≤0,001 контролируемое множественное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата Ответ функционального статуса и результаты, связанные со здоровьем Лечение упадацитинибом в дозировке 15 мг отдельно или в сочетании со стандартными синтетическими противоревматическими средствами, модифицирующими заболевание, привело к значительному улучшению физического статуса по сравнению со всеми препаратами сравнения, измеренному с помощью опросника для оценки состояния здоровья - индекса инвалидизации HAQ-DI (таблица 7). Улучшения по HAQ-DI и оценке боли сохранялись в течение 3 лет у пациентов, которые продолжали первоначально назначенное лечение упадацитинибом15 мг на основании доступных результатов SELECT-COMPARE и SELECT-EARLY. Таблица 7. Среднее изменение HAQ-DIa,b по сравнению с исходным уровнем Исследо-вание — SELECT EARLY MTX-Naïve — SELECT MONO MTX-IR — SELECT NEXT csDMARD-IR — SELECT COMPARE MTX-IR — SELECT BEYOND BIO-IR Группа лечения — MTX — УПА 15 мг — MTX — УПА 15 мг — PBO — УПА 15 мг — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг — PBO — УПА 15 мг N — 313 — 317 — 216 — 216 — 220 — 216 — 648 — 644 — 324 — 165 — 163 Исходное значение, среднее — 1,6 — 1,6 — 1,5 — 1,5 — 1,4 — 1,5 — 1,6 — 1,6 — 1,6 — 1,6 — 1,7 Неделя 12с/14d — -0,5 — -0,8h — -0,3 — -0,7g — -0,3 — -0,6g — -0,3 — -0,6g,i — -0,5 — -0,2 — -0,4g Неделя 24е/26f — -0,6 — -0,9g — -0,3 — -0,7h,i — -0,6 Сокращения: ADA = адалимумаб; HAQ-DI = опросник для оценки состояния здоровья — индекса инвалидизации; IR = пациент с недостаточным ответом на лечение; MTX = метотрексат; PBO = плацебо; УПА = упадацитиниб. аСредние значения bОпросник для оценки состояния здоровья — индекса инвалидизации: 0 = лучший; 3 = худший; 20 вопросов; 8 категорий: одевание и уход, подъем, еда, ходьба, гигиена, досягаемость, контроль и активности c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g p≤0,001 контролируемое множественное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата h p≤0,001 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата i p≤0,01 номинальное сравнение упадацитиниба и плацебо или метотрексата В исследованиях SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT и SELECT-COMPARE лечение упадацитинибом в дозировке 15 мг привело к значительному улучшению со стороны показателей средняя продолжительность и интенсивность утренней скованности суставов по сравнению с группой плацебо или группой приема метотрексата. Во всех исследованиях у пациентов, получавших упадацитиниб дозировкой 15 мг, наблюдалось значительное улучшение индекса физического здоровья по сравнению с исходным уровнем по опроснику SF-36 по сравнению с группой плацебо, группой приема метотрексата. Лечение упадацитинибом в дозировке 15 мг привело к значительному улучшению утомляемости, которое оценивали с помощью функциональной шкалы оценки «Лечение хронических заболеваний - индекс утомляемости» (FACIT-F), по сравнению с группой плацебо. Псориатический артрит Эффективность и безопасность упадацитиниба в дозе 15 мг один раз в сутки оценивалась в двух рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у пациентов в возрасте 18 лет и старше с псориатическим артритом умеренной или высокой активности. Все пациенты имели активный псориатический артрит в течение не менее 6 месяцев на основании классификационных критериев псориатического артрита (CASPAR), не менее 3 болезненных суставов и не менее 3 припухших суставов, а также активный бляшечный псориаз или бляшечный псориаз в анамнезе. Для обоих исследований первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых был достигнут ответ ACR20 на 12 неделе. SELECT-PsA 1 представлял собой 24-недельное исследование с участием 1705 пациентов, у которых был недостаточный ответ на лечение или непереносимость хотя бы одного небиологического противоревматического средства. Исходно 1393 (82 %) пациентов получали хотя бы одно сопутствующее небиологическое противоревматическое средство; 1084 (64 %) пациентов получали только сопутствующий метотрексат; 311 (18 %) пациентов получали монотерапию. Пациенты получали упадацитиниб в дозе 15 или 30 мг один раз в сутки, адалимумаб или плацебо. На 24 неделе все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены на упадацитиниб в дозе 15 мг или 30 мг один раз в день слепым методом. SELECT-PsA 1 включало долгосрочное продление до 5 лет. SELECT-PsA 2 представляло собой 24-недельное испытание с участием 642 пациентов с недостаточным ответом на лечение или непереносимостью хотя бы одного биологического противоревматического средства. Исходно 296 (46 %) пациентов получали хотя бы одно сопутствующее небиологическое противоревматическое средство; 222 (35 %) пациентов получали только сопутствующий метотрексат; и 345 (54 %) пациентов получали монотерапию. Пациенты получали упадацитиниб в дозе 15 или 30 мг один раз в сутки или плацебо. На 24 неделе все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены на упадацитиниб в дозе 15 мг или 30 мг один раз в день слепым методом. SELECT-PsA 2 включало долгосрочное продление до 3 лет. Клинический ответ В обоих исследованиях статистически значимая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигла ответа ACR20 по сравнению с плацебо на 12-й неделе (таблица 8). Время до достижения эффективности было быстрым по всем критериям, с более выраженным ответом ACR20 уже на 2-й неделе. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к улучшению отдельных компонентов ACR, включая число болезненных и припухших суставов, общие оценки пациентом и врачом, опросник для оценки состояния здоровья — индекса инвалидизации (HAQ-DI), оценку боли и высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) по сравнению с плацебо. В исследовании SELECT-PsA 1 упадацитиниб в дозе 15 мг показал не меньшую эффективность по сравнению с адалимумабом в доле пациентов, достигших ответа ACR20 на 12 неделе; однако не удалось продемонстрировать превосходство над адалимумабом. В обоих исследованиях устойчивые ответы наблюдались отдельно или в комбинации с метотрексатом для первичных и ключевых вторичных конечных точек. Эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг была продемонстрирована независимо от оцениваемых подгрупп, включая исходный уровень индекса массы тела (BMI), исходный уровень hsCRP и количество предшествующих небиологических противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни (≤ 1 или > 1). Таблица 8. Клинический ответ в исследованиях SELECT-PsA 1 и SELECT-PsA 2. Исследование — SELECT-PsA 1небиологические DMARD-IR — SELECT-PsA 2 bDMARD-IR Исследуемая группа — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг — PBO — УПА 15 мг N — 423 — 429 — 429 — 212 — 211 ACR20, % пациентов (95% доверительный интервал) Неделя 12 — 36 (32, 41) — 71 (66, 75)f — 65 (61, 70) — 24 (18, 30) — 57 (50, 64) Отличие от плацебо (95% доверительный интервал) — 35 (28, 41)d,e — - — 33 (24, 42)d,e Неделя 24 — 45 (40, 50) — 73 (69, 78) — 67 (63, 72) — 20 (15, 26) — 59 (53, 66) Неделя 56 — 74 (70, 79) — 69 (64, 73) — 60 (53, 66) ACR50, % пациентов (95% доверительный интервал) Неделя 12 — 13 (10, 17) — 38 (33, 42) — 38 (33, 42) — 5 (2, 8) — 32 (26, 38) Неделя 24 — 19 (15, 23) — 52 (48, 57) — 44 (40, 49) — 9 (6, 13) — 38 (32, 45) Неделя 56 — 60 (55, 64) — 51 (47, 56) — 41 (34, 47) ACR70, % пациентов (95% доверительный интервал) Неделя 12 — 2 (1, 4) — 16 (12, 19) — 14 (11, 17) — 1 (0, 1) — 9 (5, 12) Неделя 24 — 5 (3, 7) — 29 (24, 33) — 23 (19, 27) — 1 (0, 2) — 19 (14, 25) Неделя 56 — 41 (36, 45) — 31 (27, 36) — 24 (18, 30) MDA, % пациентов (95% доверительный интервал) Неделя 12 — 6 (4, 9) — 25 (21, 29) — 25 (21, 29) — 4 (2, 7) — 17 (12, 22) Неделя 24 — 12 (9, 15) — 37 (32, 41)e — 33 (29, 38) — 3 (1, 5) — 25 (19, 31)e Неделя 56 — 45 (40, 50) — 40 (35, 44) — 29 (23, 36) Разрешение энтезита (LEI =0), % пациентов (95% доверительный интервал)a Неделя 12 — 33 (27, 39) — 47 (42, 53) — 47 (41, 53) — 20 (14, 27) — 39 (31, 47) Неделя 24 — 32 (27, 39) — 54 (48, 60)e — 47 (42, 53) — 15 (9, 21) — 43 (34, 51) Неделя 56 — 59 (53, 65) — 54 (48, 60) — 43 (34, 51) Разрешение дактилита (LDI = 0), % пациентов (95% доверительный интервал)b Неделя 12 — 42 (33, 51) — 74 (66, 81) — 72 (64, 80) — 36 (24, 48) — 64 (51, 76) Неделя 24 — 40 (31, 48) — 77 (69, 84) — 74 (66, 82) — 28 (17, 39) — 58 (45, 71) Неделя 56 — 75 (68, 82) — 74 (66, 82) — 51 (38, 64) PASI75, % пациентов (95% доверительный интервал)c Неделя 16 — 21 (16, 27) — 63 (56, 69)e — 53 (46, 60) — 16 (10, 22) — 52 (44, 61)e Неделя 24 — 27 (21, 33) — 64 (58, 70) — 59 (52, 65) — 19 (12, 26) — 54 (45, 62) Неделя 56 — 65 (59, 72) — 61 (55, 68) — 52 (44, 61) PASI90, % пациентов (95% доверительный интервал)c Неделя 16 — 12 (8, 17) — 38 (32, 45) — 39 (32, 45) — 8 (4, 13) — 35 (26, 43) Неделя 24 — 17 (12, 22) — 42 (35, 48) — 45 (38, 52) — 7 (3, 11) — 36 (28, 44) Неделя 56 — 49 (42, 56) — 47 (40, 54) — 41 (32, 49) Сокращения: ACR20 (или 50 или 70) = улучшение по шкале Американского колледжа ревматологии ≥20% (или ≥50% или ≥70%), ADA = адалимумаб; bDMARD = биологические противоревматические препараты, модифицирующие болезни; IR = недостаточный ответ на лечение; MDA = минимальная активность заболевания; PASI75 (или 90) = ≥75% (или ≥90%) улучшение площади и индекса тяжести псориаза; PBO = плацебо; УПА= упадацитиниб Пациенты, которые прекратили рандомизированное лечение или для которых отсутствовали данные на неделе оценки, были признаны не ответившими на лечение в анализах. Что касается MDA, разрешения энтезита и разрешения дактилита на 24/56 неделе, пациенты, спасенные на 16 неделе, по анализам считались не ответившими на лечение. a У пациентов с энтезитом в исходной точке (n=241, 270, и 265, соответственно, для исследования SELECT-PsA 1, и n=144 и 133, соответственно, для исследования SELECT-PsA 2) b У пациентов с дактилитом в исходной точке (n=126, 136, и 127, соответственно, для исследования SELECT-PsA 1, и n=64 и 55, соответственно, для исследования SELECT-PsA 2) c У пациентов с ≥ 3% BSA псориазом в исходной точке (n=211, 214, и 211, соответственно, для исследования SELECT-PsA 1, и n=131 и 130, соответственно, для исследования SELECT-PsA 2) d основной конечный показатель e p≤0,001 множественное контролируемое сравнение упадацитиниба и плацебо f p≤0,001 множественное контролируемое сравнение упадацитиниба и адалимумаба (тестирование гипотезы) Рентгенологический ответ В исследовании SELECT-PsA 1 ингибирование прогрессирования структурных повреждений оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированного общего счета Шарпа (mTSS) и его компонентов, показателя эрозии и показателя сужения суставной щели на 24-й неделе. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг приводило к статистически значимому подавлению прогрессирования структурных повреждений суставов по сравнению с плацебо на 24 неделе (таблица 9). Оценка эрозии и сужения суставной щели соответствовали общей оценке. Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (изменение mTSS ≤ 0,5) была выше при приеме упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Таблица 9. Рентгенологические изменения в исследовании SELECT-PsA 1 Исследуемая группа — PBO — УПА 15 мг — ADA 40 мг Модифицированный общий счет Шарпа, среднее отклонение от исходного уровня (95% доверительный интервал) Неделя 24 — 0,25 (0,13, 0,36) — -0,04 (-0,16, 0,07)c — 0,01 (-0,11, 0,13) Неделя 56a — 0,44 (0,29, 0,59) — -0,05 (-0,20, 0,09) — -0,06 (-0,20, 0,09) Соотношение пациентов без рентгенологического прогрессированияb, % (95% доверительный интервал) Неделя 24 — 92 (89, 95) — 96 (94, 98) — 95 (93, 97) Неделя 56a — 89 (86, 92) — 97 (96, 99) — 94 (92, 97) Сокращения: ADA = адалимумаб; PBO = плацебо; УПА= упадацитиниб a Все данные плацебо на 56 неделе получены с использованием линейной экстраполяции. b Нет прогрессирования, если изменение mTSS ≤0,5 c p≤0,001 множественное контролируемое сравнение упадацитиниба и плацебо Ответ функционального статуса и результаты, связанные со здоровьем В исследовании SELECT-PsA 1 пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, показали статистически значимое улучшение физических функций по сравнению с исходным уровнем по оценке HAQ DI на 12 неделе (-0,42 [95% ДИ: -0,47, -0,37]) по сравнению с плацебо (-0,14 [95% ДИ: -0,18, -0,09]); улучшение у пациентов, получавших адалимумаб, составило -0,34 (95% ДИ: -0,38, -0,29). В SELECT-PsA 2 пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, показали статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем в HAQ DI на 12 неделе (-0,30 [95% ДИ: -0,37, -0,24]) по сравнению с плацебо (-0,10 [95% ДИ: -0,16, -0,03]). Улучшение физических функций сохранялось до 56 недели в обоих исследованиях. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с помощью неспецифического опросника для оценки качества жизни пациента (SF-36v2). В обоих исследованиях пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, испытывали статистически значимое улучшение от исходного уровня в сводном балле по физическим компонентам на 12-й неделе по сравнению с плацебо. Улучшения по сравнению с исходным уровнем сохранялись до 56-й недели в обоих исследованиях. Пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, испытывали статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем утомляемости, измеренным с помощью опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания (FACIT-F), на 12 неделе по сравнению с плацебо в обоих исследованиях. Улучшения по сравнению с исходным уровнем сохранялись до 56 недели в обоих исследованиях. Исходно псориатический спондилит был зарегистрирован у 31 % и 34 % пациентов в группах SELECT-PsA 1 и SELECT-PsA 2 соответственно. Пациенты с псориатическим спондилитом, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, показывали улучшения по сравнению с исходным уровнем в показателях индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI) по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшения по сравнению с исходным уровнем сохранялись до 56 недели в обоих исследованиях. Аксиальный спондилоартрит Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит Эффективность и безопасность упадацитиниба в дозе 15 мг один раз в сутки оценивали в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным, нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом. Исследование SELECT-AXIS 2 (нр-аксСпА) представляло собой 52недельное плацебо-контролируемое испытание с участием 314 пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом на фоне недостаточного ответа по крайней мере на два НПВП либо непереносимости или противопоказания к НПВП. У пациентов должны были присутствовать объективные признаки воспаления в виде повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ) (определяемым как > верхней границы нормы) и/или сакроилиита по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также должны были отсутствовать четкие рентгенологические признаки структурного повреждения крестцово-подвздошных суставов. При скрининге и оценке исходного уровня у пациентов было выявлено активное заболевание на основании Индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI) ≥ 4, а также показателя общей боли в спине согласно оценке пациента ≥ 4 по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) от 0 до 10. Исходно у пациентов проявлялись симптомы не определяемого на рентгенограмме аксиального спондилоартрита в среднем в течение 9,1 лет, а 29,1 % пациентов получали сопутствующую терапию тсБПРП. У 32,9 % пациентов был зарегистрирован недостаточный ответ или непереносимость терапии бБПРП. Пациенты получали упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки или плацебо. На неделе 52 все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены на упадацитиниб в дозе 15 мг или 30 мг один раз в сутки. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ответа по шкале Международного общества по оценке спондилоартрита 40 (ASAS40) на неделе 14. Исследование включало долгосрочное продление до 2 лет. На данный момент доступны и представлены только данные по эффективности до недели 14. Клинический ответ В исследовании SELECT-AXIS 2 (нр-аксСпА) значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигла ответа по ASAS40 по сравнению с плацебо на неделе 14 (таблица 10). Численное различие между группами лечения наблюдалось во всех временных точках со 2й по 14-ю неделю. Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг привело к улучшению отдельных компонентов ASAS (общая оценка активности болезни пациентом, общая оценка боли в спине, воспаление и функция) и других показателей активности заболевания, включая вчСРБ, на неделе 14 по сравнению с плацебо. Эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг была продемонстрирована во всех подгруппах, включая пол, исходный ИМТ, продолжительность симптомов не определяемого на рентгенограмме аксиального спондилоартрита, исходный вчСРБ, сакроилеит по данным МРТ и предшествующее применение бБПРП. Таблица 10. Клинический ответ в исследовании SELECT-AXIS 2 (нр-аксСпА) Группа лечения — ПБО — УПА 15 мг Количество пациентов — 157 — 156 ASAS40, % пациентов (95 % ДИ)a Неделя 14 — 22,5 (16,0, 29,1) — 44,9 (37,1, 52,7) Отличие от плацебо (95 % ДИ) — 22,2 (12,1, 32,3)b ASAS20, % пациентов (95 % ДИ)a Неделя 14 — 43,8 (36,0, 51,5) — 66,7 (59,3, 74,1)b ASAS частичная ремиссия, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 7,6 (3,5, 11,8) — 18,6 (12,5, 24,7)c BASDAI 50, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 22,1 (15,5, 28,6) — 42,3 (34,6, 50,1)b Изменение по сравнению с исходным уровнем в ASDAS-CRP (95 % ДИ) Неделя 14 — -0,71 (-0,85, -0,56) — -1,36 (-1,50, -1,21)b ASDAS неактивное заболевание, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 5,2 (1,7, 8,7) — 14,1 (8,6, 19,6)c ASDAS низкая активность заболевания, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 18,3 (12,2, 24,4) — 42,3 (34,6, 50,1)b Сокращения: ASAS20 (или ASAS40) = улучшение по шкале Международного общества по оценке спондилоартрита ≥ 20 % (или ≥ 40 %); ASDAS-CRP = шкала Международного общества по оценке спондилоартрита с определением уровня С-реактивного белка; BASDAI = индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом; ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб aОтвет по ASAS20 (ASAS40) определялся как улучшение ≥ 20 % (≥ 40 %), абсолютное улучшение ≥ 1 (≥ 2) единиц (диапазон от 0 до 10) по сравнению с исходным уровнем в ≥ 3 из 4 доменов (общее состояние пациента, общая боль в спине, функция и воспаление) и отсутствие ухудшения в потенциально остающейся области (определялось как ухудшение ≥ 20 % и ≥ 1 единицы для ASAS20 или как ухудшение > 0 единиц для ASAS40). bp ≤ 0,001 сравнение упадацитиниба и плацебо с контролем на множественное сравнение cp ≤ 0,01 сравнение упадацитиниба и плацебо с контролем на множественное сравнение Для бинарных конечных точек результаты основаны на методе замены недостающих пропущенных значений данными об отсутствии ответа на лечение совместно с методом множественного восстановления пропущенных значений. Для непрерывных конечных точек результаты основаны на изменении среднего значения наименьших квадратов от исходного уровня с использованием смешанных моделей для анализа повторных измерений. Ответ функционального статуса и результаты, связанные со здоровьем У пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, было продемонстрировано значительное улучшение физических функций по сравнению с исходным уровнем в сравнении с плацебо по индексу BASFI на неделе 14. У пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, наблюдалось значительное облегчение симптомов общей боли в спине и ночной боли в спине на неделе 14 по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, отмечалось значительное улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья по данным опросника ASQoL и на основании Индекса здоровья ASAS соответственно на неделе 14 по сравнению с плацебо. Объективная оценка воспаления Признаки воспаления оценивали с помощью МРТ и выражали как изменение по сравнению с исходным уровнем показателя SPARCC (Канадский консорциум по изучению спондилоартрита) для крестцово-подвздошных суставов. На неделе 14 у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, по сравнению с плацебо наблюдалось значительное улучшение воспалительных признаков в крестцово-подвздошных суставах. Анкилозирующий спондилит (АС, рентгенологический аксиальный спондилоартрит) Эффективность и безопасность упадацитиниба в дозе 15 мг один раз в день оценивалась в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным анкилозирующим спондилитом на основе индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI) ≥ 4 и оценки пациентом общего балла боли в спине ≥4. Исследование включало долгосрочное продление изучения до 2 лет. Исследование SELECT-AXIS 1 представляло собой 14-недельное испытание с участием 187 пациентов с анкилозирующим спондилитом с недостаточным ответом, по крайней мере, на два нестероидных противовоспалительных препарата (НПВП), непереносимостью или противопоказанием к НПВП и не получавших ранее терапию биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания. Исходно у пациентов были симптомы анкилозирующего спондилита в среднем в течение 14,4 лет, и примерно 16 % пациентов принимали сопутствующую терапию традиционными синтетическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами. Пациенты получали упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки или плацебо. На 14-й неделе все пациенты, рандомизированные на плацебо, были переведены на упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в день. Основным конечным показателем была доля пациентов, достигших ответа по шкале Международного общества по оценке спондилоартрита 40 (ASAS40) на 14 неделе. Исследование SELECT-AXIS 2 (AS) представляло собой 14недельное плацебо-контролируемое испытание с участием 420 пациентов с анкилозирующим спондилитом, ранее получавших бБПРП (у 77,4 % не наблюдалось достаточного эффекта ни от ингибитора ФНО, ни от ингибитора интерлейкина-17 (IL-17i); у 30,2 % отмечалась непереносимость; 12,9 % ранее получали 2 бБПРП, однако не без эффекта). Исходно у пациентов проявлялись симптомы анкилозирующего спондилита в среднем в течение 12,8 лет, а примерно 31 % пациентов получали сопутствующую терапию тсБПРП. Пациенты получали упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки или плацебо. На неделе 14 все пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены на упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ответа по шкале Международного общества по оценке спондилоартрита 40 (ASAS40) на неделе 14. Клинический ответ В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, достигла ответа по ASAS40 по сравнению с плацебо на 14-й неделе (таблица 11). Численное различие между группами лечения наблюдалось по ASAS40 со 2 й недели в SELECT-AXIS 1 и с 4 й недели в SELECT-AXIS 2 (AS). Лечение упадацитинибом в дозе 15 мг привело к улучшению отдельных компонентов ASAS (общая оценка активности болезни пациентом, оценка общей боли в спине, воспаление и функция) и других показателей активности заболевания, включая hsCRP, на 14-й неделе по сравнению с плацебо. Эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг была продемонстрирована независимо от оцениваемых подгрупп, включая пол, исходный индекс массы тела, продолжительность симптомов анкилозирующего спондилита и исходный hsCRP. Таблица 11. Клинический ответ. Исследование — SELECT-AXIS 1 bDMARD-naïve — SELECT-AXIS 2 (AS) bDMARD-IR Группа лечения — ПБО — УПА 15 мг — ПБО — УПА 15 мг N — 94 — 93 — 209 — 211 ASAS40, % пациентов (95 % ДИ)a,b Неделя 14 — 25,5 (16,7, 34,3) — 51,6 (41,5, 61,8) — 18,2 (13,0, 23,4) — 44,5 (37,8, 51,3) Отличие от плацебо (95 % ДИ) — 26,1 (12,6, 39,5)c — 26,4 (17,9, 34,9)c ASAS20, % пациентов (95 % ДИ)a Неделя 14 — 40,4 (30,5, 50,3) — 64,5 (54,8, 74,2)e — 38,3 (31,7, 44,9) — 65,4 (59,0, 71,8)c ASAS частичная ремиссия, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 1,1 (0,0, 3,1) — 19,4 (11,3, 27,4)c — 4,3 (1,6, 7,1) — 17,5 (12,4, 22,7)c BASDAI 50, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 23,4 (14,8, 32,0) — 45,2 (35,0, 55,3)d — 16,7 (11,7, 21,8) — 43,1 (36,4, 49,8)c Изменение по сравнению с исходным уровнем в ASDAS-CRP (95 % ДИ) Неделя 14 — -0,54 (-0,71, -0,37) — -1,45 (-1,62, -1,28)c — -0,49 (-0,62, -0,37) — -1,52 (-1,64, -1,39)c ASDAS неактивное заболевание, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 0 — 16,1 (8,7, 23,6)e — 1,9 (0,1, 3,8) — 12,8 (8,3, 17,3)c ASDAS низкая активность заболевания, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 10,6 (4,4, 16,9) — 49,5 (39,3, 59,6)f — 10,1 (6,0, 14,2) — 44,1 (37,4, 50,8)c ASDAS серьезное улучшение, % пациентов (95 % ДИ) Неделя 14 — 5,3 (0,8, 9,9) — 32,3 (22,8, 41,8)e — 4,8 (1,9, 7,7) — 30,3 (24,1, 36,5)e aОтвет по ASAS20 (ASAS40) определялся как улучшение ≥ 20 % (≥ 40 %), абсолютное улучшение ≥ 1 (≥ 2) единиц (диапазон от 0 до 10) по сравнению с исходным уровнем в ≥ 3 из 4 доменов (общее состояние пациента, общая боль в спине, функция и воспаление) и отсутствие ухудшения в потенциально остающейся области (определялось как ухудшение ≥ 20 % и ≥ 1 единицы для ASAS20 или как ухудшение > 0 единиц для ASAS40). bпервичная конечная точка cp ≤ 0,001 сравнение упадацитиниба и плацебо с контролем на множественное сравнение dp ≤ 0,01 сравнение упадацитиниба и плацебо с контролем на множественное сравнение eсравнение без контроля на множественное сравнение fапостериорный анализ для SELECT-AXIS 1, без контроля на множественные сравнения Для бинарных конечных точек результаты на неделе 14 получены методом замены недостающих пропущенных значений данными об отсутствии ответа на лечение (SELECT-AXIS 1) и на анализе вменения неответа на лечение совместно с методом множественного восстановления пропущенных значений (SELECT-AXIS 2 [AS]). Для непрерывных конечных точек результаты на неделе 14 основаны на изменении среднего значения наименьших квадратов от исходного уровня с использованием смешанных моделей для анализа повторных измерений. В исследовании SELECT-AXIS 1 эффект сохранялся в течение 2 лет, что показывают конечные точки, представленные в таблице 11. Ответ функционального статуса и результаты, связанные со здоровьем В обоих исследованиях пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 15 мг, показывали значительное улучшение физических функций по сравнению с исходным уровнем в сравнении с плацебо, по оценке функционального индекса анкилозирующего спондилита (BASFI) на 14 неделе. В исследовании SELECT-AXIS 1 улучшение по индексу BASFI сохранялось на протяжении 2 лет. В исследовании SELECT-AXIS 2 (AS) у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, наблюдалось значительное облегчение симптомов общей боли в спине и ночной боли в спине на неделе 14 по сравнению с плацебо. В исследовании SELECT-AXIS 2 (AS) у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, отмечалось значительное улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья по данным опросника ASQoL и на основании Индекса здоровья ASAS соответственно на неделе 14 по сравнению с плацебо. Энтезит В исследовании SELECT-AXIS 2 (AS) у пациентов с ранее существовавшим энтезитом (n=310), получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, наблюдалось значительное облегчение симптомов энтезита по сравнению с группой плацебо, что было видно по изменению по сравнению с исходным уровнем в индексе MASES (Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите) на неделе 14. Подвижность позвоночника В исследовании SELECT-AXIS 2 (AS) у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, наблюдалось значительное улучшение подвижности позвоночника по сравнению с группой плацебо, что было видно по изменению индекса BASMI (Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита) на неделе 14 по сравнению с исходным уровнем. Объективная оценка воспаления Признаки воспаления оценивали с помощью МРТ и выражали как изменение по сравнению с исходным уровнем показателя SPARCC для позвоночника. На 14 неделе у пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг, по сравнению с плацебо наблюдалось значительное улучшение воспалительных признаков в позвоночнике. В исследовании SELECT-AXIS 1 уменьшение воспаления по данным МРТ сохранялось на протяжении 2 лет. Атопический дерматит Эффективность и безопасность применения упадацитиниба в дозе 15 и 30 мг 1 р/сут оценивали в трех рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях III фазы (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 и AD UP) с участием 2584 пациентов (в возрасте от 12 лет и старше). Применение удапацитиниба оценивали у 344 подростков и 2240 взрослых пациентов с атопическим дерматитом (АД) средней или тяжелой степени, заболевание у которых не удавалось контролировать при использовании препаратов для местного применения. На исходном уровне пациенты должны удовлетворять всем следующим критериям: показатель согласно глобальной оценке исследователя тяжести атопического дерматита (vIGAAD) ≥ 3 при общей оценке АД (эритема, уплотнение/образование папул и мокнутие/образование корочек) по возрастающей шкале от 0 до 4, индекс площади поражения и степени тяжести экземы (EASI) ≥ 16 (совокупный балл, оценивающий площадь поражения и степень тяжести эритемы, отека/образования папул, царапин и лихенизации на 4 различных участках тела), минимальное поражение площади поверхности тела (ППТ) ≥ 10 % и еженедельная оценка максимальной выраженности кожного зуда по числовой оценочной шкале (NRS) ≥ 4. Во всех трех исследованиях пациенты получали упадацитиниб 1 р/сут в дозах 15, 30 мг или соответствующее плацебо в течение 16 недель. В исследовании AD UP пациенты также одновременно получали топические глюкокортикостероиды (ТГКС). После завершения двойного слепого периода пациенты, первоначально рандомизированные для получения упадацитиниба, должны были продолжать получать ту же дозу до 260-й недели. Пациенты в группе плацебо были повторно рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения упадацитиниба в дозе 15 или 30 мг до 260-й недели. Исходные характеристики В исследованиях монотерапии (MEASURE UP 1 и 2) у 50,0 % пациентов показатель vIGA-AD на исходном уровне составил 3 (средняя степень) и у 50,0 % пациентов показатель vIGA-AD на исходном уровне составил 4 (тяжелая степень). Средний индекс EASI на исходном уровне составлял 29,3, а средняя еженедельная оценка максимальной выраженности кожного зуда по шкале NRS составляла 7,3. В исследовании сопутствующей терапии ТГКС (AD UP) у 47,1 % пациентов показатель vIGA-AD на исходном уровне составил 3 (средняя степень) и у 52,9 % пациентов показатель vIGA-AD на исходном уровне составил 4 (тяжелая степень). Средний индекс EASI на исходном уровне составлял 29,7, а средняя еженедельная оценка максимальной выраженности кожного зуда по шкале NRS составляла 7,2. Клинический ответ Исследования монотерапии (MEASURE UP 1 И MEASURE UP 2) и исследование сопутствующего применения ТГКС (AD UP) Значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 или 30 мг, достигла показателя vIGA-AD 0 или 1, EASI 75 и улучшения ≥ 4 балла максимальной выраженности кожного зуда по шкале NRS по сравнению с применением плацебо на 16-й неделе. Также было достигнуто быстрое улучшение состояния кожи и уменьшение зуда (см. таблицу 12). На рисунке 1 показана доля пациентов, достигших ответа EASI 75 и среднего изменения (%) по сравнению с исходным уровнем согласно оценке максимальной выраженности кожного зуда по шкале (NRS) соответственно до 16-й недели в исследованиях MEASURE UP 1 и 2. Таблица 12. Результаты эффективности применения упадацитиниба Исследование — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 — AD UP Группа лечения — Плаце-бо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо + ТГКС — УПА 15 мг + ТГКС — УПА 30 мг + ТГКС Количество рандомизированных пациентов — 281 — 281 — 285 — 278 — 276 — 282 — 304 — 300 — 297 Конечные точки на 16-й неделе, доля пациентов с ответом (%) (95 % ДИ) vIGA-AD 0/1a,b (дополнительные основные конечные точки) — 8 (5,12) — 48d (42,54) — 62d (56,68) — 5 (2,7) — 39d (33,45) — 52d (46,58) — 11 (7,14) — 40d (34,45) — 59d (53,64) EASI 75a (дополнительные основные конечные точки) — 16 (12,21) — 70d (64,75) — 80d (75,84) — 13 (9,17) — 60d (54,66) — 73d (68,78) — 26 (21,31) — 65d (59,70) — 77d (72,82) EASI 90a — 8 (5,11) — 53d (47,59) — 66d (60,71) — 5 (3,8) — 42d (37,48) — 58d (53,64) — 13 (9,17) — 43d (37,48) — 63d (58,69) EASI 100a — 2 (0,3) — 17d (12,21) — 27d (22,32) — 1 (0,2) — 14d (10,18) — 19d (14,23) — 1 (0,3) — 12e (8,16) — 23d (18,27) Максимальная выраженность кожного зуда по NRSc (улучшение на ≥ 4 балла) — 12 (8,16) — 52d (46,58) — 60d (54,66) — 9 (6,13) — 42d (36,48) — 60d (54,65) — 15 (11,19) — 52d (46,58) — 64d (58,69) Ранние конечные точки, доля пациентов с ответом (%) (95 % ДИ) EASI 75a (2-я неделя) — 4 (1,6) — 38d (32,44) — 47d (42,53) — 4 (1,6) — 33d (27,39) — 44d (38,50) — 7 (4,10) — 31d (26,36) — 44d (38,50) Максимальная выраженность кожного зуда по NRS (улучшение на ≥ 4 балла на 1-й неделе)c,f — 0 (0,1) — 15d (11,19) — 20d (15,24) — 1 (0,2) — 7d (4,11) — 16d (11,20) — 3 (1,5) — 12d (8,16) — 19d (15,24) Сокращения: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); Пациентов, получавших терапию спасения, или пациентов с отсутствующими данными рассматривали как пациентов с отсутствием ответа. Количество и доля пациентов (%), которые рассматривались как пациенты с отсутствием ответа EASI 75 и vIGA-AD 0/1 на 16-й неделе в связи с использованием терапии спасения при применении плацебо, упадацитиниба в дозе 15 мг и упадацитиниба в дозе 30 мг составляли соответственно 132 (47,0 %), 31 (11,0 %) и 16 (5,6 %) в исследовании MEASURE UP 1; 119 (42,8 %), 24 (8,7 %), 16 (5,7 %) в исследовании MEASURE UP 2 и 78 (25,7 %), 15 (5,0 %), 14 (4,7 %) в исследовании AD UP. а На основе количества рандомизированных пациентов b Пациента с ответом определяли как пациента с показателем vIGA-AD 0 или 1 («чистая кожа» или «почти чистая кожа») со снижением на ≥ 2 балла по шкале от 0 до 4. c Результаты, полученные в подгруппе пациентов, которые соответствовали критериям для оценки (пациенты с максимальной выраженностью кожного зуда по NRS ≥ 4 балла на исходном уровне) d Статистически значимо по сравнению с плацебо со значением p < 0,001 е Значение p < 0,001 по сравнению с плацебо с контролем на множественные сравнения. f Статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо наблюдались уже через 1 день после начала применения упадацитиниба в дозе 30 г и через 2 дня после начала применения упадацитиниба в дозе 15 мг в исследованиях MEASURE UP 1 и 2. Рисунок 1. Доля пациентов, достигших ответа EASI 75 и среднего изменения (%) по сравнению с исходным уровнем при максимальной выраженности кожного зуда по NRS в исследованиях MEASURE UP 1 и MEASURE UP 2. Доля пациентов, достигших ответа EASI 75 — Среднее изменение относительно исходного уровня Максимальная выраженность кожного зуда по NRS Частота ответа (%) и 95 % ДИ Доверительный интервал — Изменение относительно исходного уровня (%) 95 % доверительный интервал Недели — Недели Плацебо — Плацебо РАНВЭК 15 мг 1 р/сут — РАНВЭК 15 мг 1 р/сут РАНВЭК 30 мг 1 р/сут — РАНВЭК 30 мг 1 р/сут *: значение p < 0,001 по сравнению с плацебо без контроля на множественные сравнения. **: статистически значимо по сравнению с плацебо со значением p < 0,001 Эффекты лечения в подгруппах (масса тела, возраст, пол, раса и предшествующее системное лечение иммунодепрессантами) соответствовали результатам в общей популяции исследования. У пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 или 30 мг, результаты, достигнутые на 16-й неделе, сохранялись до 52-й недели. Качество жизни/результаты, сообщаемые пациентами Таблица 13. Результаты лечения упадацитинибом на 16-й неделе, сообщаемые пациентами Исследование — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 Группа лечения — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг — Плацебо — УПА 15 мг — УПА 30 мг Количество рандомизированных пациентов — 281 — 281 — 285 — 278 — 276 — 282 Доля пациентов с ответом на лечение (%) (95 % ДИ) Домен «Кожная боль» шкалы ADerm-SS (улучшение на ≥ 4 балла)a — 15 (10,20) — 54 e (47,60) — 63e (57,69) — 13 (9,18) — 49e (43,56) — 65e (59,71) Домен «Сон» шкалы ADerm-IS (улучшение на ≥ 12 баллов) a,b — 13 (9,18) — 55e (48,62) — 66e (60,72) — 12 (8,17) — 50e (44,57) — 62e (56,69) DLQI 0/1c — 4 (2,7) — 30e (25,36) — 41e (35,47) — 5 (2,7) — 24e (19,29) — 38e (32,44) Показатель тревоги < 8 по шкале HADS и показатель депрессии < 8 по шкале HADSd — 14 (8,20) — 46e (37,54) — 49e (41,57) — 11 (6,17) — 46e (38,54) — 56e (48,64) Сокращения: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); DLQI – дерматологический индекс качества жизни; HADS – госпитальная шкала тревоги и депрессии Пациентов, получавших терапию спасения, или пациентов с отсутствующими данными рассматривали как пациентов с отсутствием ответа. Указанные пороговые значения соответствуют минимальной клинически важной разнице (МКВР), их использовали для определения ответа. aРезультаты, полученные в подгруппе пациентов, которые соответствовали критериям для оценки (пациенты с показателем оценки > МКВР на исходном уровне). b Домен «Сон» шкалы ADerm-IS оценивает трудности с засыпанием, нарушения сна и пробуждение ночью из-за проявлений АД. c Результаты, полученные в подгруппе пациентов, которые соответствовали критериям для оценки (пациенты с показателем > 1 согласно DLQI на исходном уровне) d Результаты, полученные в подгруппе пациентов, которые соответствовали критериям оценки (пациенты с уровнем тревоги по шкале HADS ≥ 8 или депрессией по шкале HADS ≥ 8 на исходном уровне) е Статистически значимо по сравнению с плацебо со значением p < 0,001 Язвенный колит Эффективность и безопасность упадацитиниба оценивали в трех многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях 3й фазы: два исследования индукционной терапии с повторяющимся дизайном UC-1 (U-ACHIEVE Induction) и UC-2 (U-ACCOMPLISH), а также исследование поддерживающей терапии UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Активность заболевания оценивалась по адаптированной шкале клиники Мэйо (aMS, система оценки Мэйо, исключающая глобальную оценку врача), которая имеет показатели от 0 до 9 и три подшкалы, каждая из которых имеет показатели от 0 (норма) до 3 (наиболее тяжелая): подшкала частоты стула (SFS), подшкала ректального кровотечения (RBS) и подшкала централизованной эндоскопии (ES). Исследования индукционной терапии (UC-1 и UC-2) В исследованиях UC-1 и UC-2 988 пациентов (473 и 515 пациентов соответственно) были рандомизированы в группы упадацитиниба 45 мг один раз в сутки или плацебо в течение 8 недель с соотношением распределения лечения 2:1 и включены в анализ эффективности. У всех включенных в исследование пациентов имелся язвенный колит от умеренной до тяжелой степени активности, определяемый как aMS от 5 до 9 с ES 2 или 3, и проявилась неэффективность предшествующего лечения, включая недостаточный ответ, потерю ответа к действию препарата либо непереносимость предшествующего традиционного и/или биологического лечения. Неэффективность предшествующего лечения хотя бы одним биологическим препаратом (неэффективность предыдущей биологической терапии) была выявлена у 52 % (246/473) и 51 % (262/515) пациентов соответственно. Неэффективность предшествующего традиционного лечения небиологическим препаратом (отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии) была выявлена у 227/473 % (49) и 253/515 % (262/515) пациентов соответственно. На исходном уровне в исследованиях UC-1 и UC-2 39 % и 37 % пациентов получали кортикостероиды, 1,1 % и 0,6 % пациентов получали метотрексат, а 68 % и 69 % пациентов получали аминосалицилаты. Во время исследований совместное применение тиопурина не допускалось. Активность заболевания пациентов была умеренной (aMS ≥ 5, ≤ 7) у 61 % и 60 % пациентов и тяжелой (aMS > 7) у 39 % и 40 % пациентов. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия по aMS на неделе 8. В таблице 14 показаны все первичные и ключевые вторичные конечные точки, включая клинический ответ, заживление слизистой оболочки, гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочки и глубокое заживление слизистой оболочки. Таблица 14. Доля пациентов, достигших первичных и ключевых вторичных конечных точек оценки эффективности на неделе 8 в ходе исследований индукционной терапии UC-1 и UC-2 UC-1 (U-ACHIEVE) — UC-2 (U-ACCOMPLISH) Конечная точка — ПБО N = 154 — УПА, 45 мг N = 319 — Различие между группами лечения (95 % ДИ) — ПБО N = 174 — УПА, 45 мг N = 341 — Различие между группами лечения (95 % ДИ) Клиническая ремиссияa — 4,8 % — 26,1 % — 21,6 %* (15,8, 27,4) — 4,1 % — 33,5 % — 29,0 %* (23,2, 34,7) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 0,4 % — 17,9 % — 17,5 % — 2,4 % — 29,6 % — 27,1 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 9,2 % — 35,2 % — 26,0 % — 5,9 % — 37,5 % — 31,6 % Клинический ответb — 27,3 % — 72,6 % — 46,3 %* (38,4, 54,2) — 25,4 % — 74,5 % — 49,4 %* (41,7, 57,1) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 12,8 % — 64,4 % — 51,6 % — 19,3 % — 69,4 % — 50,1 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 42,1 % — 81,8 % — 39,7 % — 31,8 % — 79,8 % — 48,0 % Заживление слизистой оболочкиc — 7,4 % — 36,3 % — 29,3 %* (22,6, 35,9) — 8,3 % — 44,0 % — 35,1 %* (28,6, 41,6) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 1,7 % — 27,0 % — 25,3 % — 4,8 % — 37,1 % — 32,3 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 13,2 % — 46,8 % — 33,6 % — 12,0 % — 51,2 % — 39,2 % Гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочкиd — 6,6 % — 30,1 % — 23,7 %* (17,5, 30,0) — 5,9 % — 36,7 % — 30,1 %* (24,1, 36,2) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 1,4 % — 22,7 % — 21,3 % — 4,6 % — 30,7 % — 26,1 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 11,8 % — 38,2 % — 26,4 % — 7,2 % — 42,9 % — 35,7 % Глубокое заживление слизистой оболочкиe — 1,3 % — 10,7 % — 9,7 %* (5,7, 13,7) — 1,7 % — 13,5 % — 11,3 %* (7,2, 15,3) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 0 — 6,5 % — 6,5 % — 1,1 % — 9,2 % — 8,1 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 2,6 % — 15,4 % — 12,8 % — 2,4 % — 17,9 % — 15,5 % Сокращения: ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб; aMS = адаптированная шкала клиники Мэйо, основанная на системе оценки Мэйо (исключающая глобальную оценку врача), которая имеет показатели от 0 до 9 и три подшкалы, каждая из которых имеет показатели от 0 (норма) до 3 (наиболее тяжелая): подшкала частоты стула (SFS), подшкала ректального кровотечения (RBS) и подшкала централизованной эндоскопии (ES). +Число пациентов с «неэффективностью предыдущей биологической терапии» в исследованиях UC-1 и UC-2 составляет 78 и 89 в группе плацебо и 168 и 173 в группе упадацитиниба 45 мг соответственно; число пациентов «без неэффективности предыдущей биологической терапии» в исследованиях UC-1 и UC-2 составляет 76 и 85 в группе плацебо и 151 и 168 в группе упадацитиниба 45 мг соответственно. *p < 0,001, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). aПо aMS: SFS ≤ 1 и не выше исходного уровня, RBS = 0, ES ≤ 1 без контактной кровоточивости. bПо aMS: снижение ≥ 2 баллов и ≥ 30 % от исходного уровня и снижение RBS ≥ 1 от исходного уровня или абсолютный RBS ≤ 1. cES ≤ 1 без контактной кровоточивости. dES ≤ 1 без контактной кровоточивости и индекс Гебса < 3,1 (что указывает на нейтрофильную инфильтрацию в < 5 % крипт, отсутствие разрушения крипт, а также отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани). eES = 0, индекс Гебса < 2 (что указывает на отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке слизистой, отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие разрушения крипт, а также отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани). Активность заболевания и симптомы Частичная адаптированная шкала клиники Мэйо (paMS) состоит из подшкал SFS и RBS. Симптоматический ответ по paMS определяется как снижение на ≥ 1 балл и ≥ 30 % от исходного уровня и снижение RBS ≥ 1 или абсолютный RBS ≤ 1. Статистически значимое улучшение в сравнении с плацебо по paMS наблюдалось уже на неделе 2 (UC-1: 60,1 % в сравнении с 27,3 %; и UC-2: 63,3 % в сравнении с 25,9 %). Продление индукционной терапии В исследованиях UC-1 и UC-2 в общей сложности 125 пациентов, не достигших клинического ответа после 8 недель лечения упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки, вошли в 8недельный открытый период продления индукционной терапии. После лечения упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки в течение дополнительных 8 недель (общий срок: 16 недель) 48,3 % пациентов достигли клинического ответа по aMS. Среди пациентов, которые достигли ответа на лечение упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки в течение 16 недель, 35,7 % и 66,7 % пациентов сохранили клинический ответ по aMS, а 19,0 % и 33,3 % пациентов достигли клинической ремиссии по aMS на неделе 52 на фоне поддерживающей терапии упадацитинибом в дозах 15 мг и 30 мг один раз в сутки соответственно. Исследование поддерживающей терапии (UC-3) Анализ эффективности для UC-3 проводился у 451 пациента с достигнутым клиническим ответом по aMS на фоне 8недельной индукционной терапии упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки. Пациенты были рандомизированы в группы применения упадацитиниба в дозах 15 мг, 30 мг или плацебо один раз в сутки в течение 52 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия по aMS на неделе 52. В таблице 15 показаны все ключевые вторичные конечные точки, включая поддержание клинической ремиссии, клиническую ремиссию без кортикостероидов, заживление слизистой оболочки, гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочки и глубокое заживление слизистой оболочки. Таблица 15. Доля пациентов, достигших первичных и ключевых вторичных конечных точек оценки эффективности на неделе 52 в ходе исследования поддерживающей терапии UC-3 ПБО N = 149 — УПА 15 мг N = 148 — УПА, 30 мг N = 154 — Различие между группами лечения 15 мг и ПБО (95 % ДИ) — Различие между группами лечения 30 мг и ПБО (95 % ДИ) Клиническая ремиссияa — 12,1 % — 42,3 % — 51,7 % — 30,7 %* (21,7, 39,8) — 39,0 %* (29,7, 48,2) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 7,5 % — 40,5 % — 49,1 % — 33,0 % — 41,6 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 17,6 % — 43,9 % — 54,0 % — 26,3 % — 36,3 % Поддержание клинической ремиссииb — N = 54 22,2 % — N = 47 59,2 % — N = 58 69,7 % — 37,4 %* (20,3, 54,6) — 47,0 % (30,7, 63,3) Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 22 13,6 % — N = 17 76,5 % — N = 20 73,0 % — 62,8 % — 59,4 % Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 32 28,1 % — N = 30 49,4 % — N = 38 68,0 % — 21,3 % — 39,9 % Клиническая ремиссия без кортикостероидовc — N = 54 22,2 % — N = 47 57,1 % — N = 58 68,0 % — 35,4 %* (18,2, 52,7) — 45,1 %* (28,7, 61,6) Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 22 13,6 % — N=17 70,6 % — N = 20 73,0 % — 57,0 % — 59,4 % Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 32 28,1 % — N = 30 49,4 % — N = 38 65,4 % — 21,3 % — 37,2 % Заживление слизистой оболочкиd — 14,5 % — 48,7 % — 61,6 % — 34,4 %* (25,1, 43,7) — 46,3 %* (36,7, 55,8) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 7,8 % — 43,3 % — 56,1 % — 35,5 % — 48,3 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 22,5 % — 53,6 % — 66,6 % — 31,1 % — 44,1 % Гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочкиe — 11,9 % — 35,0 % — 49,8 % — 23,8 %* (14,8, 32,8) — 37,3 %* (27,8, 46,8) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 5,2 % — 32,9 % — 47,6 % — 27,7 % — 42,4 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 20,0 % — 36,9 % — 51,8 % — 16,9 % — 31,8 % Глубокое заживление слизистой оболочкиf — 4,7 % — 17,6 % — 19,0 % — 13,0 %* (6,0, 20,0) — 13,6 %* (6,6, 20,6) Неэффективность предыдущей биологической терапии+ — 2,5 % — 17,2 % — 16,1 % — 14,7 % — 13,6 % Отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии+ — 7,5 % — 18,0 % — 21,6 % — 10,6 % — 14,2 % Сокращения: ПБО = плацебо; УПА = упадацитиниб; aMS = адаптированная шкала клиники Мэйо, основанная на системе оценки Мэйо (исключающая глобальную оценку врача), которая имеет показатели от 0 до 9 и три подшкалы, каждая из которых имеет показатели от 0 (норма) до 3 (наиболее тяжелая): подшкала частоты стула (SFS), подшкала ректального кровотечения (RBS) и подшкала централизованной эндоскопии (ES). +Число пациентов с «неэффективностью предыдущей биологической терапии» составило 81, 71 и 73 в группах плацебо, упадацитиниба 15 мг и 30 мг соответственно. Число пациентов с «отсутствием неэффективности предыдущей биологической терапии» составило 68, 77 и 81 в группах плацебо, упадацитиниба 15 мг и 30 мг соответственно. *p < 0,001, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ) aПо aMS: SFS ≤ 1 и не выше исходного уровня, RBS = 0, ES ≤ 1 без контактной кровоточивости bКлиническая ремиссия по aMS на неделе 52 среди пациентов, достигших клинической ремиссии в конце периода индукционной терапии. cКлиническая ремиссия по aMS на неделе 52 без кортикостероидов в течение ≥ 90 дней непосредственно перед неделей 52 среди пациентов, достигших клинической ремиссии в конце периода индукционной терапии. dES ≤ 1 без контактной кровоточивости eES ≤ 1 без контактной кровоточивости и индекс Гебса ≤ 3,1 (что указывает на нейтрофильную инфильтрацию в < 5 % крипт, отсутствие разрушения крипт, а также отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани). fES = 0, индекс Гебса < 2 (что указывает на отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке, отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие разрушения крипт, а также отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани). Симптомы заболевания Симптоматическая ремиссия по paMS, определяемая как SFS ≤ 1 и RBS = 0, была достигнута с течением времени на неделе 52 у большего числа пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15 мг и 30 мг один раз в сутки, чем в группе плацебо (рисунок 2). Рисунок 2. Доля пациентов с симптоматической ремиссией по частичной адаптированной шкале клиники Мэйо с течением времени в исследовании поддерживающей терапии UC-3. Процент ответивших пациентов и 95 % доверительный интервалПроцент ответивших пациентов и 95 % доверительный интервал УПА 15 мг 1 р/сут (N = 148)УПА 15 мг 1 р/сут (N = 148)УПА 30 мг 1 р/сут (N = 154)УПА 30 мг 1 р/сут (N = 154)НеделиНеделиПлацебо (N = 149)Плацебо (N = 149) Эндоскопическая оценка Эндоскопическую ремиссию (нормализацию эндоскопической картины слизистой оболочки) определяли как ES = 0. На неделе 8 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг один раз в сутки, достигла эндоскопической ремиссии в сравнении с группой плацебо (UC-1: 13,7 % в сравнении с 1,3 %; UC-2: 18,2 % в сравнении с 1,7 %). В исследовании UC-3 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг один раз в сутки, достигла эндоскопической ремиссии в сравнении с группой плацебо на неделе 52 (24,2 % и 25,9 % в сравнении с 5,6 %). Поддержание заживления слизистой оболочки на неделе 52 (ES ≤ 1 без контактной кровоточивости) наблюдалось у значительно большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг один раз в сутки, чем в группе плацебо (61,6 % и 69,5 % в сравнении с 19,2 %) среди пациентов, достигших заживления слизистой оболочки в конце периода индукционной терапии. Качество жизни У пациентов, получавших упадацитиниб, было выявлено значительно более выраженное и клинически значимое улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, определяемого по общему баллу Опросника для оценки воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ) по сравнению с группой плацебо. Улучшения наблюдались по всем показателям 4 доменов: системные симптомы (включая утомляемость), социальная функция, эмоциональная функция и симптомы со стороны кишечника (включая боль в области живота и неотложные позывы к дефекации). Изменения общего балла IBDQ на неделе 8 по сравнению с исходным уровнем при приеме упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки по сравнению с группой плацебо составили 55,3 и 21,7 в UC-1 и 52,2 и 21,1 в UC-2 соответственно. Изменения общего балла IBDQ на неделе 52 по сравнению с исходным уровнем составили 49,2, 58,9 и 17,9 у пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15, 30 мг один раз в сутки и плацебо соответственно. Болезнь Крона Эффективность и безопасность упадацитиниба оценивали в трех многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3й фазы: два исследования индукционной терапии CD-1 (U-EXCEED) и CD-2 (U-EXCEL) с последующим 52недельным исследованием поддерживающей терапии и долгосрочного продления лечения CD-3 (U-ENDURE). Общими первичными конечными точками были клиническая ремиссия и эндоскопический ответ на неделе 12 для CD-1 и CD-2 и на неделе 52 для CD-3. Включенные пациенты были в возрасте от 18 до 75 лет, имели болезнь Крона (БК) от умеренной до тяжелой активности, определяемую по среднесуточной частоте очень мягкого или жидкого стула (SF) ≥ 4 и/или среднесуточному показателю боли в области живота (APS) ≥ 2, а также централизованному простому эндоскопическому индексу активности для БК (SES-CD) ≥ 6 либо ≥ 4 для изолированного поражения подвздошной кишки, исключая сужающийся компонент. Пациенты с симптоматическими стриктурами кишечника были исключены из исследований CD. Исследования индукционной терапии (CD-1 и CD-2) В исследованиях CD-1 и CD-2 1021 пациент (495 и 526 пациентов соответственно) был рандомизирован в группы упадацитиниба 45 мг один раз в сутки или плацебо в течение 12 недель с соотношением распределения лечения 2:1. В CD-1 у всех пациентов был продемонстрирован недостаточный ответ или непереносимость лечения одним или несколькими биологическими препаратами (неэффективность предыдущей биологической терапии). Из этих пациентов у 61 % (301/495) отмечали недостаточный ответ или непереносимость одного или нескольких биологических препаратов. В CD-2 у 45 % (239/526) пациентов был продемонстрирован недостаточный ответ или непереносимость лечения одним или несколькими биологическими препаратами (неэффективность предыдущей биологической терапии), а у 55 % (287/526) пациентов отмечали недостаточный ответ или непереносимость традиционной, но не биологической терапии (отсутствие неэффективности предыдущей биологической терапии). На исходном уровне в исследованиях CD-1 и CD-2 34 % и 36 % пациентов получали кортикостероиды, 7 % и 3 % пациентов получали иммуномодуляторы, а 15 % и 25 % пациентов получали аминосалицилаты. В обоих исследованиях для пациентов, получавших на исходном уровне кортикостероиды, на неделе 4 было начато постепенное снижение дозы кортикостероидов. Оба исследования включали 12недельный период продления лечения упадацитинибом в дозе 30 мг один раз в сутки для пациентов, которые получали упадацитиниб в дозе 45 мг один раз в сутки и не достигли клинического ответа по SF/APS (снижение на ≥ 30 % среднесуточной частоты очень мягкого или жидкого стула SF и/или снижение среднесуточного показателя APS на ≥ 30 %, но не выше исходного уровня) на неделе 12. Клиническая активность и симптомы заболевания В исследованиях CD-1 и CD-2 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг один раз в сутки, достигла общей конечной точки клинической ремиссии в сравнении с группой плацебо на неделе 12 (таблица 16). Эффективность начала проявляться быстро и была достигнута уже на неделе 2 (таблица 16). В обоих исследованиях пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 45 мг, испытывали гораздо более значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем утомляемости, измеренным с помощью опросника FACIT-F, на неделе 12 по сравнению с группой плацебо. Эндоскопическая оценка В исследованиях CD-1 и CD-2 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг, достигла общей конечной точки эндоскопического ответа в сравнении с группой плацебо на неделе 12 (таблица 16). В исследованиях CD-1 и CD-2 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг (14 % и 19 % соответственно), по сравнению с группой плацебо (0 % и 5 % соответственно) достигла SES-CD 0-2. Таблица 16. Доля пациентов, достигших первичных и ключевых вторичных конечных точек оценки эффективности в ходе исследований индукционной терапии CD-2 и CD-2 Исследование — CD-1 (U-EXCEED) — CD-2 (U-EXCEL) Группа лечения — ПБО N = 171 — УПА, 45 мг N = 324 — Различие между группами лечения (95 % ДИ) — ПБО N = 176 — УПА, 45 мг N = 350 — Различие между группами лечения (95 % ДИ) Общие первичные конечные точки на неделе 12 Клиническая ремиссияa — 14 % — 40 % — 26 % (19, 33)* — 22 % — 51 % — 29 % (21, 36)* Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 78 — N = 161 — 33 % 14 % — 47 % — (22, 44) Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 98 29 % — N = 189 54 % — 26 % (14, 37) Эндоскопический ответb — 4 % — 35 % — 31 % (25, 37)* — 13 % — 46 % — 33 % (26, 40)* Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 78 9 % — N = 161 38 % — 29 % (19, 39) Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 98 16 % — N = 189 52 % — 36 % (25, 46) Вторичные конечные точки на неделе 12 Клиническая ремиссия по CDAIc — 21 % — 39 % — 18 % (10, 26)* — 29 % — 49 % — 21 % (13, 29)* Клинический ответ (CR-100)d — 27 % — 51 % — 23 % (14, 31)* — 37 % — 57 % — 20 % (11, 28)* Клиническая ремиссия без кортикостероидовa, e — N = 60 7 % — N = 108 37 % — 30 % (19, 41)* — N = 64 13 % — N = 126 44 % — 33 % (22, 44)* Эндоскопическая ремиссияf — 2 % — 19 % — 17 % (12, 22)* — 7 % — 29 % — 22 % (16, 28)* Заживление слизистой оболочкиg — N = 171 0 % — N = 322 17 % — 17 % (13, 21)* ** — N = 174 5 % — N = 349 25 % — 20 % (14, 25)*** Конечные точки раннего проявления Клиническая ремиссия на неделе 4a — 9 % — 32 % — 23 % (17, 30)* — 15 % — 36 % — 21 % (14, 28)* Показатель CR-100 на неделе 2d — 12 % — 33 % — 21 % (14, 28)* — 20 % — 32 % — 12 % (4, 19)** Сокращения: ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб. *p < 0,001, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). **p < 0,01, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). ***номинальное значение p < 0,001, сравнение УПА и ПБО, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). aСреднесуточный показатель SF ≤ 2,8 и среднесуточный показатель APS ≤ 1,0, оба не выше исходного уровня. bСнижение SES-CD на > 50 % от исходного уровня исследования индукционной терапии (или для пациентов с SES-CD = 4 на исходном уровне исследования индукционной терапии, снижение как минимум на 2 балла от исходного уровня исследования индукционной терапии). cCDAI < 150. dСнижение как минимум на 100 баллов по CDAI относительно исходного уровня. eПрекращение приема стероидов и достижение клинической ремиссии у пациентов, получавших стероиды на исходном уровне. fSES-CD ≤ 4 и снижение по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем и отсутствие подоценки ≥ 1 для любой переменной. gПодоценка изъязвленной поверхности SES-CD = 0 у пациентов с подоценкой изъязвленной поверхности SES-CD ≥ 1 на исходном уровне. Исследование поддерживающей терапии (CD-3) Анализ эффективности для CD-3 проводился у 502 пациентов с достигнутым клиническим ответом по SF/APS на фоне 12недельной индукционной терапии упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки. Пациенты были повторно рандомизированы в группы получения поддерживающей терапии либо терапии упадацитинибом в дозе 15 мг или 30 мг один раз в сутки, либо плацебо в течение 52 недель. Клиническая активность и симптомы заболевания Значительно большая доля пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг, достигла общей первичной конечной точки клинической ремиссии на неделе 52 по сравнению с группой плацебо (рисунок 3, таблица 17). Рисунок 3. Доля пациентов, достигших клинической ремиссии в исследовании поддерживающей терапии CD-3. Процент ответивших пациентов и 95 % доверительный интервалПроцент ответивших пациентов и 95 % доверительный интервал Плацебо (N = 165)Плацебо (N = 165)УПА 15 мг 1 р/сут (N = 159)УПА 15 мг 1 р/сут (N = 159)УПА 30 мг 1 р/сут (N = 168)УПА 30 мг 1 р/сут (N = 168)НеделиНедели Пациенты, получавшие упадацитиниб в дозе 30 мг, испытывали гораздо более значимое уменьшение утомляемости относительно исходного уровня по результатам оценки с помощью опросника FACIT-F на неделе 52 в сравнении с группой плацебо. Таблица 17. Доля пациентов, достигших первичных и ключевых вторичных конечных точек оценки эффективности на неделе 52 в ходе исследования поддерживающей терапии CD-3 Группа лечения — ПБО+ N = 165 — УПА 15 мг N = 169 — УПА 30 мг N = 168 — Различие между группами лечения 15 мг и ПБО (95 % ДИ) — Различие между группами лечения 30 мг и ПБО (95 % ДИ) Общие первичные конечные точки Клиническая ремиссияa — 14 % — 36 % — 46 % — 22 % (14, 30)* — 32 % (23, 40)* Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 126 9 % — N = 124 32 % — N = 127 43 % — 24 % (14, 33) — 34 % (24, 44) Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 39 33 % — N = 45 44 % — N = 41 59 % — 12 % (-9, 33) — 26 % (5, 47) Эндоскопический ответb — 7 % — 28 % — 40 % — 21 % (14, 28)* — 34 % (26, 41)* Неэффективность предыдущей биологической терапии — N = 126 4 % — N = 124 23 % — N = 127 39 % — 19 % (11,27) — 35 % (26, 44) Без неэффективности предыдущей биологической терапии — N = 39 18 % — N = 45 40 % — N = 41 44 % — 22 % (3, 41) — 26 % (7, 45) Вторичные конечные точки Клиническая ремиссия по CDAIc — 15 % — 37 % — 48 % — 24 % (15, 32)* — 33 % (24, 42)* Клинический ответ (CR-100)d — 15 % — 41 % — 51 % — 27 % (18, 36)* — 36 % (28, 45)* Клиническая ремиссия без кортикостероидовa, e — 14 % — 35 % — 45 % — 21 % (13,30)* — 30 % (21, 39)* Поддержание клинической ремиссииa, f — N = 101 20 % — N = 105 50 % — N = 105 60 % — 32 % (20, 44)* — 40 % (28, 52)* Эндоскопическая ремиссияg — 5 % — 19 % — 29 % — 14 % (8, 21)* — 24 % (16,31)* Заживление слизистой оболочкиh — N = 164 4 % — N = 167 13 % — N = 168 24 % — 10 % (4, 16)*** — 21 % (14, 27)*** Глубокая ремиссияa,i — 4 % — 14 % — 23 % — 10 % (4, 16)** — 18 % (11, 25)* Сокращения: ПБО = плацебо; УПА= упадацитиниб. +Группа плацебо состояла из пациентов, которые достигли клинического ответа по SF/APS при применении упадацитиниба в дозе 45 мг в конце исследования индукционной терапии и были рандомизированы в группу плацебо в начале поддерживающей терапии. *p < 0,001, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). **p < 0,01, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). *** номинальное значение p < 0,001, сравнение УПА и ПБО, скорректированное различие между группами лечения (95 % ДИ). aСреднесуточный показатель SF ≤ 2,8 и среднесуточный показатель APS ≤ 1,0, оба не выше исходного уровня. bСнижение SES-CD на ≥ 50 % от исходного уровня исследования индукционной терапии (или для пациентов с SES-CD = 4 на исходном уровне исследования индукционной терапии, снижение как минимум на 2 балла от исходного уровня исследования индукционной терапии). cCDAI < 150. dСнижение CDAI как минимум на ≥ 100 баллов от исходного уровня. eБез применения кортикостероидов в течение 90 дней до недели 52 и достижение клинической ремиссии. Среди подгруппы пациентов, получавших кортикостероиды на исходном уровне индукционной терапии, 38 % (N = 63) в группе упадацитиниба 15 мг, 38 % (N = 63) в группе упадацитиниба 30 мг и 5 % (N = 61) в группе плацебо не получали кортикостероиды в течение 90 дней до недели 52 и в период клинической ремиссии. fОпределяется как достижение клинической ремиссии на неделе 52 у пациентов, достигших клинической ремиссии на момент начала исследования поддерживающей терапии. gSES-CD ≤ 4 и снижение по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем и отсутствие подоценки > 1 для любой переменной. hПодоценка изъязвленной поверхности SES-CD = 0 у пациентов с подоценкой изъязвленной поверхности SES-CD ≥ 1 на исходном уровне. iКлиническая ремиссия и эндоскопическая ремиссия. Пациенты, у которых не было клинического ответа по SF/APS на индукционную терапию упадацитинибом на неделе 12 в CD-1 и CD-2 (122 пациента), получали упадацитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки в течение дополнительных 12 недель. Из этих пациентов 53 % достигли клинического ответа на неделе 24. Из пациентов, которые ответили на период продленного лечения и продолжали получать поддерживающую терапию упадацитинибом в дозе 30 мг, 25 % достигли клинической ремиссии, а 22 % достигли эндоскопического ответа на неделе 52. Эндоскопическая оценка В исследовании CD-3 значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15 мг и 30 мг, достигла общей конечной точки эндоскопического ответа в сравнении с группой плацебо на неделе 52 (таблица 17). Кроме конечных точек эндоскопического ответа, показанных в таблице 17, значительно большая часть пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 5 мг и 30 мг (11 % и 21 % соответственно), по сравнению с группой плацебо (3 %) достигла SES-CD на неделе 52. Эндоскопическая ремиссия без применения кортикостероидов среди пациентов, получавших стероиды на исходном уровне, была достигнута у большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15 мг и 30 мг (17 % и 25 % соответственно) по сравнению с группой плацебо (3 %) на неделе 52. Разрешение внекишечных проявлений Разрешение внекишечных проявлений наблюдалось у большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг (25 %), и у значительно большей доли пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 30 мг (36 %), по сравнению с группой плацебо (15 %) на неделе 52. Резервная терапия В исследовании CD-3 пациенты, которые продемонстрировали недостаточный ответ или потерю ответа во время поддерживающей терапии, могли получать резервную терапию упадацитинибом в дозе 30 мг. Из пациентов, которые были рандомизированы в группу упадацитиниба в дозе 15 мг и получали резервную терапию упадацитинибом в дозе 30 мг в течение минимум 12 недель, 84 % (76/90) достигли клинического ответа по SF/APS и 48 % (43/90) достигли клинической ремиссии через 12 недель после начала резервной терапии. Результаты для качества жизни, связанного со здоровьем Пациенты, получавшие упадацитиниб, достигли гораздо более выраженного улучшения качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), определяемого по общему баллу Опросника для оценки воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ) по сравнению с группой плацебо. Улучшения наблюдались по всем показателям 4 доменов: системные симптомы (включая утомляемость) и симптомы со стороны кишечника (включая боль в области живота и неотложные позывы к дефекации), а также социальная и эмоциональная функция. Изменения общего балла IBDQ на неделе 12 по сравнению с исходным уровнем при применении упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки по сравнению с группой плацебо составили 46,0 и 21,6 в CD-1 и 46,3 и 24,4 в CD-2 соответственно. Изменения общего балла IBDQ на неделе 52 по сравнению с исходным уровнем составили 59,3, 64,5 и 46,4 у пациентов, получавших упадацитиниб в дозах 15 мг, 30 мг один раз в сутки и плацебо соответственно. Дети В общей сложности 344 подростка в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени были рандомизированы в трех исследованиях III фазы для получения 15 мг (N = 114) или 30 мг (N = 114) упадацитиниба или соответствующего плацебо (N = 116) в виде монотерапии или в комбинации с топическими глюкокортикостероидами. Эффективность применения у подростков соответствовала эффективности применения у взрослых. Профиль безопасности у подростков в целом был сопоставим с профилем безопасности у взрослых, с дозозависимым увеличением частоты развития некоторых нежелательных явлений, включая нейтропению и опоясывающий герпес. При использовании обеих доз частота развития нейтропении у подростков была немного выше, чем у взрослых. Частота развития опоясывающего герпеса у подростков при применении дозы 30 мг была сопоставима с тем же показателем у взрослых. Безопасность и эффективность применения дозы 30 мг у подростков продолжает изучаться. Таблица 18. Результаты эффективности применения упадацитиниба у подростков на 16 неделе Исследование — MEASURE UP 1 — MEASURE UP 2 — AD UP Группа лечения — Плацебо — УПА 15 мг — Плацебо — УПА 15 мг — Плацебо + ТГКС — УПА 15 мг + ТГКС Количество рандомизи-рованных пациентов подросткового возраста — 40 — 42 — 36 — 33 — 40 — 39 Доля пациентов с ответом на лечение (%) (95 % ДИ) vIGA-AD 0/1a,b — 8 (0,16) — 38 (23,53) — 3 (0,8) — 42 (26,59) — 8 (0,16) — 31 (16,45) EASI 75 a — 8 (0,17) — 71 (58,85) — 14 (3,25) — 67 (51,83) — 30 (16,44) — 56 (41,72) Максимальная выраженность кожного зуда по NRSc (улучшение на ≥ 4 балла) — 15 (4,27) — 45 (30,60) — 3 (0,8) — 33 (16,50) — 13 (2,24) — 42 (26,58) Сокращения: УПА – упадацитиниб (РАНВЭК); Пациентов, получавших терапию спасения, или пациентов с отсутствующими данными рассматривали как пациентов с отсутствием ответа. а На основе количества рандомизированных пациентов b Пациента с ответом определяли как пациента с показателем vIGA-AD 0 или 1 («чистая кожа» или «почти чистая кожа») со снижением на ≥ 2 балла по шкале от 0 до 4. c Результаты, полученные в подгруппе пациентов, которые соответствовали критериям для оценки (пациенты с максимальной выраженностью кожного зуда по NRS ≥ 4 балла на исходном уровне) Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата РАНВЭК в одной или нескольких детских подгруппах с хроническим идиопатическим артритом (включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит и ювенильный идиопатический артрит), атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона (см. информацию о применении у детей в разделе 4.2).

Лечение упадацитинибом должно инициироваться и осуществляться под контролем специалистов, имеющих опыт в диагностировании и лечении пациентов в состояниях, при которых показано применение упадацитиниба. Режим дозирования Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг перорально один раз в день. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения пациентам с аксиальным спондилоартритом, у которых не было клинического ответа после 16 недель лечения. У некоторых пациентов с первоначальным частичным ответом может впоследствии улучшиться состояние при продолжении лечения более 16 недель. Атопический дерматит Взрослые пациенты Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для взрослых – 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от индивидуальных особенностей течения заболевания у каждого конкретного пациента. • Доза 15 мг один раз в сутки рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ) и злокачественных новообразований. • Доза 30 мг один раз в сутки может подходить для пациентов с тяжелым течением заболевания, но без повышенного риска развития ВТЭ, ТНССЯ и злокачественных новообразований или для пациентов с недостаточным ответом на дозу 15 мг один раз в сутки. • Для назначения должна рассматриваться минимальная эффективная доза. Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для пациентов в возрасте 65 лет и старше – 15 мг один раз в сутки. Подростки (от 12 до 17 лет) Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для подростков с массой тела не менее 30 кг составляет 15 мг один раз в сутки. Применение в комбинации с топической терапией Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии. На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения пациентов, у которых не был отмечен факт достижения терапевтического эффекта после 12 недель лечения. Язвенный колит Индукционная терапия Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 8 недель. У пациентов, не достигших положительного терапевтического эффекта к 8й неделе лечения, можно провести еще один 8недельный курс упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки. Упадацитиниб следует отменить у тех пациентов, у которых не был отмечен факт достижения терапевтического эффекта к 16й неделе лечения. Поддерживающая терапия Рекомендуемая поддерживающая доза упадацитиниба – 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от индивидуальных особенностей течения заболевания у каждого конкретного пациента. • Доза 15 мг один раз в сутки рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития ВТЭ, ТНССЯ и злокачественных новообразований. • Доза 30 мг один раз в сутки может подходить для определенных пациентов, например, с тяжелым течением заболевания или которым требуется 16недельный курс индукционного лечения, но у которых нет повышенного риска развития ВТЭ, ТНССЯ и злокачественных новообразований, а также для пациентов с недостаточным ответом на дозу 15 мг один раз в сутки. • Для сохранения ответа должна назначаться минимальная эффективная доза. Для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки. У пациентов, которые ответили на терапию упадацитинибом, дозу кортикостероидов можно уменьшить и/или прекратить лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Болезнь Крона Индукционная терапия Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 12 недель. У пациентов, не достигших положительного терапевтического эффекта после начального 12недельного индукционного курса, можно рассмотреть возможность проведения еще одного 12недельного индукционного курса в дозе 30 мг один раз в сутки. У таких пациентов упадацитиниб следует отменить в том случае, если после 24 недель лечения не был отмечен факт достижения терапевтического эффекта. Поддерживающая терапия Рекомендуемая поддерживающая доза упадацитиниба – 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от индивидуальных особенностей течения заболевания у каждого конкретного пациента. • Доза 15 мг один раз в сутки рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития ВТЭ, ТНССЯ и злокачественных новообразований. • Доза 30 мг один раз в сутки может подходить для пациентов с тяжелым течением заболевания, но без повышенного риска развития ВТЭ, ТНССЯ и злокачественных новообразований или для пациентов с недостаточным ответом на дозу 15 мг один раз в сутки. • Для сохранения ответа должна назначаться минимальная эффективная доза. Для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки. У пациентов, которые ответили на терапию упадацитинибом, дозу кортикостероидов можно уменьшить и/или прекратить лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия Для пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, получающих мощные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин), рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза – 15 мг один раз в сутки. Начало лечения Не рекомендуется начинать прием препарата РАНВЭК пациентам с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 0,5 × 109 клеток/л, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1 × 109 клеток/л или с уровнем гемоглобина (Hb) менее 8 г/дл. Метод и путь введения Внутрь. Препарат РАНВЭК следует принимать перорально один раз в день независимо от приема пищи в любое время суток. Таблетки следует проглатывать целиком, не следует их разламывать, раздавливать или жевать, чтобы обеспечить надлежащий прием всей дозы. Прекращение терапии Лечение препаратом РАНВЭК следует прекратить, если у пациента развивается серьезная инфекция, и не возобновлять прием препарата до установления контроля над инфекцией. Прекращение терапии может потребоваться для устранения отклонения лабораторных показателей, как описано в таблице 1. Таблица 1. Лабораторные показатели и руководство по мониторингу Лабораторные показатели — Рекомендации — Руководство по мониторингу Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) — Лечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1 × 109 клеток/л, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. — Оценить на первоначальном уровне, а затем не позднее чем через 12 недель. Далее следует оценивать в соответствии с индивидуальным планом ведения пациента. Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) — Лечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 0,5 × 109 клеток/л, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Гемоглобин (Hb) — Лечение следует прервать, если показатель Hb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Трансаминазы печени — Лечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени. — Оценить на первоначальном уровне, а затем в соответствии с стандартным наблюдением пациента. Липиды — Лечение пациентов должно проводиться в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии. — Через 12 недель после начала лечения и в дальнейшем в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии Особые группы пациентов Применение у пациентов пожилого возраста Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит Данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше ограничены. Атопический дерматит Пациентам с атопическим дерматитом в возрасте 65 лет и старше не рекомендуется принимать препарат в дозе выше 15 мг один раз в сутки. Язвенный колит и болезнь Крона Пациентам с язвенным колитом и болезнью Крона в возрасте 65 лет и старше при проведении поддерживающей терапии не рекомендуется принимать препарат в дозе выше 15 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения упадацитиниба у пациентов в возрасте 75 лет и старше не установлены. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы препарата не требуется. Имеются ограниченные данные об использовании упадацитиниба у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени. Упадацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, как описано в таблице 2. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились, поэтому его не рекомендуется применять у этой группы пациентов. Таблица 2. Рекомендуемая доза при тяжелой почечной недостаточностиа Показания к применению — Рекомендуемая доза один раз в сутки Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит — 15 мг Язвенный колит, болезнь Крона — Индукционная терапия: 30 мг Поддерживающая терапия: 15 мг a расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до < 30 мл/мин/1,73 м2 Нарушение функции печени Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Применение у детей Безопасность и эффективность применения препарата РАНВЭК у детей с атопическим дерматитом в возрасте до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют. Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Если Вы пропустили прием препарата, примите его как можно скорее. • Если Вы с момента пропущенной дозы прошел целый день, просто пропустите этот прием препарата и примите только одну дозу на следующий день, как обычно. • Не принимайте двойную дозу для компенсации пропущенной.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • активный туберкулез (ТБ) или активные серьезные инфекции • тяжелая печеночная недостаточность • беременность

Резюме профиля безопасности В исследованиях по изучению лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита упадацитинибом в дозировке 15 мг наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ), бронхит, тошнота, нейтропения, кашель, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и гиперхолестеринемия. В исследованиях по изучению лечения атопического дерматита упадацитинибом в дозировке 15 мг или 30 мг наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, акне, герпетическая лихорадка, головная боль, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, кашель, фолликулит, боль в области живота, тошнота, нейтропения, повышение температуры тела и грипп. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях по изучению индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита и болезни Крона в дозе 45 мг, 30 мг или 15 мг наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 3 % пациентов) были инфекции верхних дыхательных путей, повышение температуры тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, анемия, головная боль, акне, опоясывающий герпес, нейтропения, сыпь, пневмония, гиперхолестеринемия, бронхит, повышение уровня аспартаттрансаминазы, утомляемость, фолликулит, повышение уровня аланинтрансаминазы, герпетическая лихорадка и грипп. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Специальные предупреждения»). Частота развития нежелательных реакций, указанная ниже, определяется при помощи следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). Очень часто: • инфекции верхних дыхательных путей a • акнеa,c,d,g Часто: • бронхитa,b • опоясывающий герпесa • герпетическая лихорадкаa • фолликулит • грипп • инфекции мочевыводящих путей • пневмонияa,h • немеланоцитарный рак кожиf • анемияa • нейтропенияa • лимфопения • крапивницаc,g • гиперхолестеринемияa,b • гиперлипидемияa,b • кашель • боль в области животаa,d • тошнота • сыпьa • утомляемость • повышение температуры тела • повышение уровня креатинфосфокиназы в крови • повышение АЛТb • повышение АСТb • увеличение массы телаg • головная больa Нечасто: • пероральный кандидоз • гипертриглицеридемия • дивертикулит • сепсис • серьезные реакции гиперчувствительностиa,e • Перфорация желудочно-кишечного трактаi aПредставлены в виде группировочного термина. b В исследованиях лечения атопического дерматита частота таких нежелательных реакций, как бронхит, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение АЛТ, повышение АСТ -нечасто. c В исследованиях лечения ревматоидных заболеваний нежелательная реакция акне встречалась часто, нежелательная реакция крапивница встречалась нечасто. d В исследованиях язвенного колита акне встречалось часто; боль в области живота в группе упадацитиниба наблюдалась реже, чем в группе плацебо. eСерьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и ангионевротический отек. fБольшинство явлений зарегистрировано как базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи. gПри болезни Крона частой реакцией было акне, а крапивница и увеличение массы тела встречались нечасто. hПневмония при болезни Крона встречалась часто, а при других показаниях нечасто. i Показатели частоты основаны на данных клинических исследований лечения болезни Крона. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба будет выводиться в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Специальные предупреждения Упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения у следующих групп пациентов: - лица в возрасте 65 лет и старше; - пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациенты, которые курят в настоящее время или курили в прошлом); - пациенты с факторами риска злокачественных новообразований (например, наличие злокачественной опухоли в настоящее время или в анамнезе) Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше С учетом повышенного риска развития тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ) , злокачественных новообразований, серьезных инфекций и общей смертности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые отмечались в крупном рандомизированном клиническом исследовании тофацитиниба (другой ингибитор Янус-киназы (JAK)), упадацитиниб следует применять у этих пациентов только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. • У пациентов в возрасте 65 лет и старше риск развития нежелательных реакций повышается при приеме упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки. В связи с этим рекомендуемая доза для приема в течение длительного времени в данной категории пациентов составляет 15 мг один раз в сутки. • Иммунодепрессанты • Комбинированное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин циклоспорин, такролимус, биологические противоревматические лекарственные средства или другие ингибиторы JAK (янус-киназы), не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием. • Серьезные инфекции Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов, получавших препарат РАНВЭК. Наиболее частые серьезные инфекции, о которых сообщалось в связи с приемом препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Сообщалось о случаях бактериального менингита у пациентов, получавших упадацитиниб. Сообщалось также о развитии оппортунистических инфекций в связи с приемом препарата РАНВЭК: туберкулеза, опоясывающего герпеса с поражением нескольких дерматомов, кандидоза полости рта/пищевода и криптококкоза. Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и пользу проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК: •у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, •у пациентов с признаками туберкулеза, •у пациентов с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе, •у пациентов, которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования эндемическим туберкулезом или эндемическим микозом, •у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекции. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для пациента с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую противомикробную терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после достижения полного контроля над инфекционным заболеванием. На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота серьезных инфекций, чем при применении упадацитиниба в дозе 15 мг. Поскольку частота инфекций выше у пожилых людей и у пациентов с сахарным диабетом, следует соблюдать осторожность при лечении этих групп пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. Туберкулез Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза или у пациентов с факторами риска заражения туберкулезом перед началом лечения препаратом РАНВЭК следует рассмотреть проведение противотуберкулезной терапии. Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы принять правильное решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии. Реактивация вирусной инфекции В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса). Риск опоясывающего герпеса выше у пациентов японского происхождения, принимающих упадацитиниб. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания. Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита, а также необходимо наблюдение за пациентами на предмет реактивации вирусной инфекции. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК вируса гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени. Вакцинация Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением и во время применения препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса. Злокачественные новообразования У пациентов, получавших ингибиторы JAK, включая упадацитиниб, отмечались случаи развития лимфомы и других злокачественных новообразований. В крупном рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор кардиоваскулярного риска, при применении тофацитиниба наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно рака легкого, лимфомы и немеланоцитарного рака кожи (НМРК) по сравнению с применением ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО). На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, чем при дозе упадацитиниба 15 мг. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, которые курят в настоящее время или курили в прошлом, а также у пациентов с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, наличие злокачественной опухоли в настоящее время или в анамнезе) упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. Немеланоцитарный рак кожи У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота НМРК, чем при дозе упадацитиниба 15 мг. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи. Гематологические аномалии Зарегистрированы случаи абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) < 1 × 109 клеток/л, абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) < 0,5 × 109 клеток/л и гемоглобина < 8 г/дл у ≤ 1% пациентов в клинических испытаниях (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Лечение не должно начинаться или должно быть временно прервано у пациентов с АЧН < 1 × 109 клеток/л, АЧЛ < 0,5 × 109 клеток/л или гемоглобином < 8 г/дл при стандартном наблюдении пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Перфорация желудочно-кишечного тракта В ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде были получены сообщения о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Препарат РАНВЭК следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития перфорации желудочно-кишечного тракта (например, пациенты с дивертикулезом, дивертикулитом в анамнезе или пациенты, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), кортикостероиды или опиоиды). Пациенты с активной болезнью Крона подвержены повышенному риску развития перфорации кишечника. Пациенты с впервые появившимися абдоминальными симптомами должны быть незамедлительно обследованы с целью раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта. Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления В ходе клинических исследований упадацитиниба были получены сообщения о случаях ТНССЯ. В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем по применению тофацитиниба (другой ингибитор JAK) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба наблюдалось увеличение частоты ТНССЯ, включая смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт, по сравнению с применением ингибиторов ФНО. По этой причине у пациентов в возрасте 65 лет и старше, у пациентов, которые курят в настоящее время или курили в прошлом, а также у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. Липиды Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). При использовании терапии статинами повышенный уровень холестерина ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения, при этом данные ограничены. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не установлено (см. руководство по мониторингу в разделе «Рекомендации по применению»). Повышение активности печеночных ферментов Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем оценивать регулярно в процессе ведения пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени. Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или АСТ и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен. Венозная тромбоэмболия В ходе клинических исследований упадацитиниба были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии (ТЭ). В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем по применению тофацитиниба (другой ингибитор JAK) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба наблюдалось дозозависимое повышение числа случаев ВТЭ, включая ТГВ и ТЭ, по сравнению с применением ингибиторов ФНО. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований (см. раздел «Специальные предупреждения»: «Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления» и «Злокачественные новообразования») упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения. Следует с осторожностью применять упадацитиниб у пациентов с наличием известных факторов риска ВТЭ, отличных от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований. Факторы риска ВТЭ, отличные от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований, включают анамнез ВТЭ, перенесенную пациентом серьезную операцию, иммобилизацию, применение комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, а также наследственное нарушение свертываемости крови. Во время лечения упадацитинибом пациентов следует периодически обследовать на предмет изменений риска ВТЭ. Следует выполнить незамедлительную оценку состояния пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить упадацитиниб при наличии подозрения на ВТЭ независимо от дозы. Реакции гиперчувствительности Серьезные реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия и ангионевротический отек были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат РАНВЭК. В случае развития серьезной реакции гиперчувствительности прекратите лечение препаратом РАНВЭК и проведите соответствующую терапию (см. раздел «Противопоказания» и «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или незначительно влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после приема последней дозы препарата РАНВЭК. Пациентки детского возраста и/или их родители/лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о необходимости обратиться к лечащему врачу, как только у пациентки начнется первая менструация во время применения упадацитиниба. Беременность Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали его репродуктивную токсичность. Упадацитиниб оказывал тератогенное воздействие при исследовании применения у крыс и кроликов с влиянием на кости у плода крысы и влиянияем на сердце у плода кролика при введении внутриутробно. Упадацитиниб противопоказан при беременности. При наступлении беременности на фоне приема упадацитиниба следует проинформировать родителей о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли упадацитиниб/метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, показали, что упадацитиниб выделяется в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключать. Препарат РАНВЭК нельзя применять во время кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии упадацитинибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упадацитиниба Упадацитиниб метаболизируется в основном CYP3A4. Следовательно, на экспозицию упадацитиниба в плазме могут влиять лекарственные препараты, которые сильно ингибируют или индуцируют CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами CYP3A4 При совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин и грейпфрут) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба. В клиническом исследовании совместное применение упадацитиниба с кетоконазолом привело к увеличению Cmax и AUC упадацитиниба на 70% и 75% соответственно. Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг один раз в сутки у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Не рекомендуется применение препарата РАНВЭК в дозе 30 мг один раз в сутки у пациентов с атопическим дерматитом, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона, получающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза – 15 мг один раз в сутки). Необходимо рассмотреть альтернативные сильным ингибиторам CYP3A4 средства при длительном лечении. Откажитесь от приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии упадацитинибом. Совместное применение с индукторами CYP3A4 При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин и фенитоин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК. В клиническом исследовании совместный прием упадацитиниба после многократных доз рифампицина (сильный индуктор CYP3A) приводил к снижению Cmax и AUC упадацитиниба примерно на 50% и 60% соответственно. Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4. Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитиниба в плазме. Влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных средств Введение многократных доз упадацитиниба по 30 мг или 45 мг один раз в сутки здоровым добровольцам оказало ограниченное влияние на концентрацию мидазолама (чувствительный лекарственный субстрат для CYP3A) в плазме (снижение AUC и Cmax мидазолама на 24-26%). Это указывает на то, что упадацитиниб в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индукционное действие на CYP3A. В клиническом исследовании AUC розувастатина и аторвастатина была снижена на 33% и 23% соответственно, а Cmax розувастатина снизилась на 23% после приема нескольких доз упадацитиниба по 30 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев. Упадацитиниб не оказывал значимого влияния на Cmax аторвастатина или на плазменную экспозицию орто-гидроксиаторвастатина (основного активного метаболита аторвастатина). Применение нескольких доз упадацитиниба по 45 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев вызвало ограниченное повышение AUC и Cmax декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) на 30 % и 35 % соответственно. Это указывает на то, что упадацитиниб в дозе 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индукционное действие на CYP2D6. Коррекция дозы не требуется для субстратов CYP3A, розувастатина или аторвастатина при совместном применении с упадацитинибом. Упадацитиниб не оказывает значимого воздействия на концентрацию этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных препаратов, которые являются субстратами метаболизма CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19 в плазме.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25оС. Хранить в недоступном для детей месте!