Револейд™ таблетки 50 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг в пересчёте на элтромбопаг 25 мг и 50 мг соответственно, вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат; состав оболочки: Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80, Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки 25 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS NX3» и «25» на одной стороне. Таблетки 50 мг: Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «GS UFU» и «50» на одной стороне.

- лечение пациентов в возрасте 1 года и старше с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) при длительности заболевания от 6 месяцев и больше с момента установки диагноза, при рефрактерности к кортикостероидам и иммуноглобулинам. - лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, где степень тромбоцитопении является основным фактором, препятствующим или ограничивающим проведение оптимальной терапии интерферонами. - лечение приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Механизм действия Тромбопоэтин (TPO) — это основной цитокин, вовлеченный в процесс регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, и эндогенный лиганд для рецептора тромбопоэтина TPO-R. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, сходного, но не идентичного таковому для эндогенного тромбопоэтина (TPO), включая индукцию пролиферации и дифференцировки из клеток-предшественников костного мозга. Клиническая эффективность и безопасность Исследования первичной (иммунной) тромбоцитопении (ИТП) В двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, RAISE (TRA102537) и TRA100773B, и двух открытых исследованиях, REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325), оценивали безопасность и эффективность элтромбопага у взрослых пациентов, ранее получавших лечение при хронической ИТП. В целом элтромбопаг применялся 277 пациентами с ИТП по крайней мере в течение 6 месяцев и 202 пациентами по крайней мере в течение 1 года. В исследовании II фазы TAPER (CETB115J2411) оценивалась безопасность и эффективность элтромбопага, а также его способность вызывать устойчивый ответ после прекращения лечения у 105 взрослых пациентов с ИТП, у которых возник рецидив или не удалось ответить на лечение кортикостероидами первой линии. Двойные-слепые плацебо-контролируемые исследования RAISE: 197 пациентов с ИТП были рандомизированы в соотношении 2:1, элтромбопаг (n=135) к плацебо (n=62), и рандомизация была стратифицирована с учетом статуса спленэктомии, применения лекарственных препаратов для ИТП на исходном уровне и количестве тромбоцитов на исходном уровне. Доза элтромбопага корректировалась в течение периода 6 месяцев лечения на основании количества тромбоцитов отдельного пациента. У всех пациентов лечение начиналось с применением дозы элтромбопага 50 мг. Со дня 29 до конца лечения от 15 до 28% пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, продолжали прием доз ≤25 мг, и от 29 до 53% пациентов получали 75 мг. Вдобавок пациенты могли уменьшать сопутствующие лекарственные препараты для ИТП и получать резервную терапию в соответствии с местными стандартами медицинского обслуживания. Больше чем у половины пациентов в каждой терапевтической группе было ≥3 видов предварительного лечения ИТП, и у 36% была выполнена спленэктомия. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 16 000/мкл в обеих терапевтических группах, и в группе элтромбопага сохранялся уровень выше 50 000/мкл во время всех визитов в процессе лечения, начиная со дня 15; напротив, в течение исследования среднее количество тромбоцитов в группе плацебо оставалось на уровне <30 000/мкл. Ответ на терапию количества тромбоцитов в диапазоне 50 000–400 000/мкл при отсутствии резервной терапии достигался у значительно большего количества пациентов в группе, получающей лечение с применением элтромбопага в течение периода лечения 6 месяцев, p<0,001. У пятидесяти четырех процентов пациентов, получавших лечение элтромбопагом, и у 13% пациентов, получавших плацебо, такой уровень ответа достигался через 6 недель лечения. Подобный ответ тромбоцитов на терапию сохранялся в течение исследования, при наличии 52% и 16% пациентов, имеющих ответ на терапию в конце 6 месяцев периода лечения. Таблица 4. Вторичные результаты эффективности в исследовании RAISE Элтромбопаг N=135 — Плацебо N=62 Основные вторичные конечные точки Число общих недель с количеством тромбоцитов на уровне ≥50 000‒400 000/мкл, среднее значение (СО) — 11,3 (9,46) — 2,4 (5,95) Пациенты с наличием ≥75% оценки в заданных пределах (от 50 000 до 400 000/мкл), n (%) p-значениеа — 51 (38) — 4 (7) <0,001 Пациенты с кровотечением (степени 1–4 в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) в любое время в течение 6 месяцев, n (%) p-значениеa — 106 (79) — 56 (93) 0,012 Пациенты с кровотечением (степени 2–4, согласно ВОЗ) в любое время в течение 6 месяцев, n (%) p-значениеа — 44 (33) — 32 (53) 0,002 Лица, которым необходима резервная терапия, n (%) p-значениеа — 24 (18) — 25 (40) 0,001 Пациенты, получающие лечение при ИТП на исходном уровне (n) — 63 — 31 Пациенты, которые пытались сократить или прекратить исходную терапию, n (%)b p-значениеа — 37 (59) — 10 (32) 0,016 • Регрессионная логистическая модель с учетом стратификационных переменных рандомизации. • 21 из 63 (33%) пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, которые принимали лекарственный препарат при ИТП на исходном уровне, окончательно прекратили применение всех исходных лекарственных препаратов при ИТП. На исходном уровне больше 70% пациентов с ИТП в каждой терапевтической группе сообщали соответственно о любом кровотечении (степени 1–4, согласно ВОЗ), и больше 20 % сообщали о клинически значимом кровотечении (степени 2–4, согласно ВОЗ). Процент пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, с любым кровотечением (степени 1–4) и клинически значимым кровотечением (степени 2–4), был снижен с процента на исходном уровне приблизительно на 50% со дня 15 до конца лечения в течение периода 6 месяцев лечения. Исследование TRA100773B. Первичной конечной точкой эффективности являлся процент лиц, ответивших на лечение, определяемый как пациенты с ИТП, у которых имелось повышение количества тромбоцитов до уровня ≥50 000/мкл в день 43 от исходного уровня <30 000/мкл; пациенты, которые досрочно были выведены из исследования по причине количества тромбоцитов на уровне >200 000/мкл, рассматривались как лица, ответившие на лечение, лица, прекратившие лечение по любым другим причинам, рассматривались как лица с отсутствием клинического ответа, независимо от количества тромбоцитов. Всего было рандомизировано 114 пациентов, ранее получавших лечение при хронической ИТП, в соотношении 2:1 элтромбопаг (n=76) к плацебо (n=38). Таблица 5. Результаты эффективности в исследовании TRA100773B Элтромбопаг N=74 — Плацебо N=38 Основные первичные конечные точки Подлежащие анализу эффективности, n — 73 — 37 Пациенты с количеством тромбоцитов на уровне ≥50 000/мкл через 42 дня получения дозы (по сравнению с количеством на исходном уровне <30 000/мкл), n (%) p-значениеа — 43 (59) — 6 (16) <0,001 Основные вторичные конечные точки Пациенты с оценкой кровотечения в день 43, n — 51 — 30 Кровотечение (степени 1–4, согласно ВОЗ) n (%) p-значениеа — 20 (39) — 18 (60) 0,029 a Регрессионная логистическая модель с учетом стратификационных переменных рандомизации. В обоих исследованиях RAISE и TRA100773B ответ на терапию элтромбопагом относительно плацебо был схожим, независимо от применения лекарственного препарата при ИТП, статуса спленэктомии и количества тромбоцитов на исходном уровне (≤15 000/мкл, >15 000/мкл) при рандомизации. В исследованиях RAISE и TRA100773B в подгруппе пациентов с ИТП с количеством тромбоцитов на исходном уровне ≤15 000/мкл среднее количество тромбоцитов не достигло заданного уровня (>50 000/мкл), несмотря на то, что в обоих исследованиях 43 % таких пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, ответили на терапию через 6 недель лечения. Вдобавок в исследовании RAISE 42% пациентов с количеством тромбоцитов на исходном уроне ≤15 000/мкл, получавших лечение с применением элтромбопага, ответили на терапию в конце периода 6 месяцев лечения. От 42 до 60% пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага в исследовании RAISE, получали 75 мг со дня 29 до конца лечения. Открытые неконтролируемые исследования REPEAT (TRA108057): Это открытое исследование повторных доз (3 цикла по 6 недель лечения, с последующими 4 неделями перерыва в лечении) показало, что эпизодическое применение многократных курсов элтромбопага не подтверждало отсутствие ответа на терапию. EXTEND (TRA105325): Элтромбопаг применялся у 302 пациентов с ИТП в открытом расширенном исследовании, 218 пациентов завершили 1 год, 180 завершили 2 года, 107 завершили 3 года, 75 завершили 4 года, 34 завершили 5 лет, и 18 завершили 6 лет исследования. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне до применения элтромбопага составляло 19 000/мкл. Среднее количество тромбоцитов в 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 год исследования составляло 85 000/мкл, 85 000/мкл, 105 000/мкл, 64 000/мкл, 75 000/мкл, 119 000/мкл и 76 000/мкл соответственно. TAPER (CETB115J2411): Это было одногрупповое исследование фазы II, включавшее пациентов с ИТП, получавших элтромбопаг после неэффективности кортикостероидов первой линии, независимо от времени с момента постановки диагноза. Всего в исследование было включено 105 пациентов, которые начали лечение элтромбопагом по 50 мг один раз в день (25 мг один раз в день для пациентов восточно-/юго-восточноазиатского происхождения). Доза элтромбопага корректировалась в течение периода лечения в зависимости от индивидуального количества тромбоцитов с целью достижения количества тромбоцитов ≥100 000/мкл. Из 105 пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу элтромбопага, 69 пациентов (65,7%) завершили лечение и 36 пациентов (34,3%) досрочно прекратили лечение. Анализ устойчивого ответа на лечение Первичной конечной точкой была доля пациентов с устойчивым ответом на лечение до 12-го месяца. Пациенты, у которых количество тромбоцитов достигло ≥100 000/мкл и сохранялось на уровне около 100 000/мкл в течение 2 месяцев (нет числа ниже 70 000/мкл). имели право на постепенное снижение дозы элтромбопага и прекращение лечения. Чтобы считаться достигшим устойчивого ответа на лечение, у пациента должно было поддерживаться количество тромбоцитов ≥30 000/мкл при отсутствии кровотечений или использовании спасательной терапии как в период снижения курса лечения, так и после прекращения лечения до тех пор, пока не будет достигнут устойчивый ответ на лечение до 12 месяцев. Продолжительность снижения дозы индивидуализировалась в зависимости от начальной дозы и реакции пациента. График снижения дозы рекомендовал снижение дозы на 25 мг каждые 2 недели, если количество тромбоцитов было стабильным. После снижения суточной дозы до 25 мг в течение 2 недель дозу 25 мг назначали только через день в течение 2 недель до прекращения лечения. Снижение дозы осуществлялось небольшими порциями по 12,5 мг каждую вторую неделю для пациентов из Восточной/Юго-Восточной Азии. В случае возникновения рецидива (определяемого как количество тромбоцитов <30 000/мкл) пациентам предлагался новый курс элтромбопага в соответствующей начальной дозе. Восемьдесят девять пациентов (84,8%) достигли полного ответа (количество тромбоцитов ≥100 000/мкл) (Шаг 1, Таблица 6), а у 65 пациентов (61,9%) сохранялся полный ответ в течение как минимум 2 месяцев без количества тромбоцитов ниже 70 000. /мкл (Шаг 2, Таблица 6). Сорок четырем пациентам (41,9%) удалось постепенно снизить дозу элтромбопага до прекращения лечения при сохранении количества тромбоцитов ≥30 000/мкл при отсутствии кровотечений или использовании спасательной терапии (Шаг 3, Таблица 6). Исследование достигло основной цели, продемонстрировав, что элтромбопаг способен вызывать устойчивый ответ на лечение при отсутствии кровотечений или использовании спасательной терапии к 12-му месяцу у 32 из 105 включенных пациентов (30,5%; p<0,0001; 95% ДИ: 21,9, 40,2) (шаг 4, таблица 6). К 24 месяцу у 20 из 105 включенных пациентов (19,0%; 95% ДИ: 12,0, 27,9) сохранялся устойчивый ответ на лечение при отсутствии кровотечений или использовании спасательной терапии (шаг 5, таблица 6). Средняя продолжительность устойчивого ответа после прекращения лечения до 12-го месяца составила 33,3 недели (мин-макс: 4,51), а медиана продолжительности устойчивого ответа после прекращения лечения до 24-го месяца составила 88,6 недель (мин-макс: 57,107). После снижения дозы и прекращения лечения элтромбопагом у 12 пациентов наблюдалась утрата ответа, у 8 из них возобновился прием элтромбопага, а у 7 наблюдался эффект восстановления. За 2 года наблюдения у 6 из 105 пациентов (5,7%) наблюдались тромбоэмболические явления, из них у 3 пациентов (2,9%) - тромбоз глубоких вен, у 1 пациента (1,0%) - тромбоз поверхностных вен, у 1 пациента (1,0%) произошел тромбоз кавернозного синуса, у 1 пациента (1,0%) - нарушение мозгового кровообращения и у 1 пациента (1,0%) - тромбоэмболия легочной артерии. Из 6 пациентов у 4 пациентов наблюдались тромбоэмболические явления, которые были зарегистрированы на уровне 3 или выше, а у 4 пациентов наблюдались тромбоэмболические события, которые были оценены как серьезные. Смертельных случаев не зарегистрировано. У 20 из 105 пациентов (19,0%) на фоне лечения до начала постепенного снижения дозы наблюдались кровотечения от легкой до тяжелой степени. У пяти из 65 пациентов (7,7%), начавших постепенное снижение дозы, во время постепенного снижения дозы отмечались легкие или умеренные кровотечения. Во время постепенного снижения дозы тяжелых кровотечений не наблюдалось. У двух из 44 пациентов (4,5%), которые снизили дозу и прекратили лечение элтромбопагом, после прекращения лечения до 12-го месяца наблюдались кровотечения легкой и средней степени тяжести. В течение этого периода случаев тяжелых кровотечений не наблюдалось. Ни у одного из пациентов, прекративших лечение элтромбопагом и перешедших на второй год наблюдения, не наблюдалось кровотечения в течение второго года. В течение 2 лет наблюдения было зарегистрировано два фатальных случая внутричерепного кровоизлияния. Оба события произошли во время лечения, а не в контексте снижения дозы. События не считались связанными с исследуемым лечением. Общий анализ безопасности согласуется с ранее опубликованными данными, а оценка риска и пользы при применении элтромбопага у пациентов с ИТП осталась неизменной. Таблица 6 Доля пациентов с устойчивым ответом на лечение через 12 и 24 месяца (полный набор анализа) в TAPER Все пациентыN=105 — Проверка гипотезы n (%) — 95% CI — p-значение — Отклонение H0 Шаг 1:Пациенты, у которых количество тромбоцитов достигло ≥100 000/мкл хотя бы один раз. — 89 (84.8) — (76.4, 91.0) Шаг 2:Пациенты, у которых сохранялось стабильное количество тромбоцитов в течение 2 месяцев после достижения 100 000/мкл (нет числа <70 000/мкл) — 65 (61.9) — (51.9, 71.2) Шаг 3:Пациенты, которым удалось постепенно снизить дозу элтромбопага до прекращения лечения, сохраняя количество тромбоцитов ≥30 000/мкл при отсутствии кровотечений или использовании какой-либо спасательной терапии. — 44 (41.9) — (32.3, 51.9) Шаг 4:Пациенты с устойчивым ответом на лечение до 12-го месяца, с количеством тромбоцитов, сохраняющимся ≥30 000/мкл, при отсутствии кровотечений или использовании какой-либо спасательной терапии. — 32 (30.5) — (21.9, 40.2) — <0.0001* — Да Шаг 5:Пациенты с устойчивым ответом на лечение с 12 по 24 месяцы, поддерживающим количество тромбоцитов ≥30 000/мкл при отсутствии кровотечений или использовании какой-либо спасательной терапии. — 20 (19.0) — (12.0, 27.9) N: Общее количество пациентов в группе лечения. Это знаменатель для расчета процентов (%). n: Количество пациентов соответствующей категории. 95% ДИ для распределения частот был рассчитан с использованием точного метода Клоппера-Пирсона. Тест Клоппер-Пирсона использовался для проверки того, составляла ли доля ответивших >15%. Сообщаются значения CI и p. * Указывает статистическую значимость (одностороннюю) на уровне 0,05. Результаты ответа на анализ лечения по времени с момента постановки диагноза ИТП Специальный анализ был проведен у n = 105 пациентов по времени с момента постановки диагноза ИТП для оценки ответа на элтромбопаг в четырех различных категориях ИТП (вновь диагностированная ИТП <3 месяцев, персистирующая ИТП от 3 до <6 месяцев, персистирующая ИТП 6 месяцев). до ≤12 месяцев и хроническая ИТП >12 месяцев). У 49% пациентов (n=51) был диагноз ИТП <3 мес, у 20% (n=21) от 3 до <6 мес, у 17% (n=18) от 6 до 12 мес и у 14% (n=18) от 6 до 12 мес. =15) >12 месяцев. До конечной даты (22 октября 2021 г.) пациенты получали элтромбопаг в течение средней продолжительности (Q1 Q3) 6,2 месяца (2,3–12,0 месяцев). Среднее количество тромбоцитов (Q1 Q3) на исходном уровне составляло 16 000/мкл (7 800–28 000/мкл). Ответ на количество тромбоцитов (определяемый как количество тромбоцитов ≥50 000/мкл по крайней мере один раз к 9-й неделе без терапии спасения) был достигнут у 84% (95% ДИ: 71–93%) пациентов с впервые диагностированной ИТП, 91% ( 95% ДИ: от 70% до 99%) и 94% (95% ДИ: от 73% до 100%) пациентов с персистирующей ИТП (т.е. с диагнозом ИТП от 3 до <6 месяцев и от 6 до ≤12 месяцев соответственно), а также у 87% (95% ДИ: 60–98%) пациентов с хронической ИТП. Частота полного ответа, определяемая как количество тромбоцитов ≥100 000/мкл, по крайней мере, один раз к 9 неделе без спасательной терапии, составила 75% (95% ДИ: от 60% до 86%) у впервые диагностированных пациентов с ИТП, 76% (95 % ДИ: от 53% до 92%) и 72% (95% ДИ: от 47% до 90%) у пациентов с персистирующей ИТП (диагноз ИТП от 3 до <6 месяцев и от 6 до <12 месяцев соответственно) и 87% (95 % ДИ: от 60% до 98%) у пациентов с хронической ИТП. Частота стойкого ответа на количество тромбоцитов, определяемая как количество тромбоцитов ≥50 000/мкл, по крайней мере, в 6 из 8 последовательных оценок без спасательной терапии в течение первых 6 месяцев исследования, составила 71% (95% ДИ: от 56% до 83%) у впервые диагностированных пациентов с ИТП, 81% (95% ДИ: от 58% до 95%) и 72% (95% ДИ: от 47% до 90,3%) у пациентов с персистирующей ИТП (диагноз ИТП от 3 до <6 месяцев и 6 месяцев). до ≤12 месяцев соответственно) и 80% (95% ДИ: от 52% до 96%) у пациентов с хронической ИТП. При оценке с помощью шкалы кровотечений ВОЗ доля впервые диагностированных и персистирующих пациентов с ИТП без кровотечения на 4-й неделе колебалась от 88% до 95% по сравнению с 37%-57% на исходном уровне. Для пациентов с хронической ИТП этот показатель составил 93% по сравнению с 73% на исходном уровне. Безопасность элтромбопага была одинаковой для всех категорий ИТП и соответствовала его известному профилю безопасности. Клинические исследования по сравнению элтромбопага с другими видами лечения (например, спленэктомия) не проводились. До начала терапии необходимо рассмотреть безопасность длительного применения элтромбопага. Дети и подростки (возраст от 1 года до 17 лет) Безопасность и эффективность элтромбопага у детей изучалась в двух исследованиях. TRA115450 (PETIT2). Первичной конечной точкой являлся подтвержденный ответ, определяемый как процент пациентов, получающих элтромбопаг, по сравнению с плацебо, у которых достигается количество тромбоцитов на уровне ≥50 000/мкл по крайней мере в течение 6 из 8 недель (при отсутствии резервной терапии), между неделями 5‒12 во время двойного слепого рандомизированного периода. У пациентов имелся диагноз хронической ИТП по крайней мере в течение 1 года, и они трудно поддавались лечению или имели рецидивы как минимум при одной предыдущей терапии ИТП или не могли продолжать другие виды лечения ИТП по медицинским причинам и имели количество тромбоцитов на уровне <30 000/мкл. Девяносто два пациента были рандомизированы по трем возрастным группам (2:1) для применения элтромбопага (n=63) или плацебо (n=29). Дозу элтромбопага можно корректировать на основании количества тромбоцитов у каждого отдельного пациента. В целом значительно больший процент пациентов, получавших элтромбопаг (40%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3%), достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9] p<0,001), что было схожим в трех возрастных группах (таблица 7). Таблица 7. Подтвержденная частота ответа тромбоцитов по возрастным группам у несовершеннолетних пациентов с хронической ИТП Элтромбопаг n/N (%) [95% ДИ] — Плацебо n/N (%) [95% ДИ] Группа 1 (возраст от 12 до 17 лет) Группа 2 (возраст от 6 до 11 лет) Группа 3 (возраст от 1 года до 5 лет) — 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] — 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [нет данных] 0/6 (0%) [нет данных] Во время рандомизированного периода статистически меньшему количеству пациентов, получавших элтромбопаг, требовалась резервная терапия по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (19% [12/63] в сравнении с 24% [7/29], p=0,032). На исходном уровне 71% пациентов в группе элтромбопага и 69% в группе плацебо сообщали о любом кровотечении (степени 1–4, согласно ВОЗ). В неделю 12 процент пациентов, получавших элтромбопаг, сообщающих о любом кровотечении, был уменьшен на половину от процента исходного уровня (36%). Для сравнения, в неделю 12, 55% пациентов, получавших плацебо, сообщали о каком-либо кровотечении. Пациентам разрешалось сокращать или прекращать исходную ИТП терапию только во время открытой фазы исследования, и 53% (8/15) пациентов смогли сократить (n=1) или прекратить (n=7) исходную ИТП терапию, в основном, кортикостероиды, без необходимости применения резервной терапии. TRA108062 (PETIT). Первичной конечной точкой являлся процент пациентов, у которых количество тромбоцитов достигало уровня ≥50 000/мкл по крайней мере один раз между неделями 1 и 6 рандомизированного периода. Пациенты плохо поддавались лечению или имели рецидивы по крайней мере при одной предыдущей ИТП терапии, с наличием количества тромбоцитов на уровне <30 000/мкл (n=67). Во время рандомизированного периода исследования пациенты были рандомизированы в три возрастных группы (2:1) для получения элтромбопага (n=45) или плацебо (n=22). Дозу элтромбопага можно было корректировать на основании количества тромбоцитов каждого отдельного пациента. В целом значительно больший процент пациентов, получавших элтромбопаг, (62%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (32%), достигали первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3], p=0,011). Подтвержденный ответ наблюдался у 50 % лиц, первыми ответивших на лечение, во время 20-й из 24 недель в исследовании PETIT 2 и 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследования хронического гепатита C, ассоциированного с тромбоцитопенией Эффективность и безопасность элтромбопага для лечения тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивались в двух рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 в качестве антивирусного лечения применялся пегинтерферон альфа-2a плюс рибавирин, а в исследовании ENABLE 2 применялся пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин. Пациенты не получали антивирусных препаратов прямого действия. В обоих исследованиях пациенты с количеством тромбоцитов на уровне <75,000/мкл включались в исследование и стратифицировались по количеству тромбоцитов (<50 000/мкл и от ≥50 000/мкл до <75 000/мкл), по РНК вируса гепатита С при скрининге (<800 000 МЕ/мл и ≥800 000 МЕ/мл) и по генотипу ВГС (генотип 2/3 и генотип 1/4/6). В обоих исследованиях характеристики заболевания на исходном уровне были схожими и соответствовали таковым у группы пациентов с компенсированным связанным с циррозом ВГС. У большинства пациентов имелся генотип 1 ВГС (64%) и мостовидный фиброз/цирроз. Тридцать один процент пациентов получал предварительное лечение ВГС, в основном пегилированный интерферон плюс рибавирин. Среднее количество тромбоцитов на исходном уровне составляло 59 500/мкл в обеих терапевтических группах: 0,8%, 28% и 72% включенных в исследование пациентов имели количество тромбоцитов на уровне <20 000/мкл, <50 000/мкл и ≥50 000/мкл соответственно. Исследования включали две фазы — фазу предварительного антивирусного лечения и фазу антивирусного лечения. В фазе предварительного антивирусного лечения пациенты открыто получали элтромбопаг с целью увеличения количества тромбоцитов до уровня ≥90 000 мкл для исследования ENABLE 1 и ≥100 000/мкл для исследования ENABLE 2. Среднее время для достижения заданного количества тромбоцитов ≥90 000/мкл (ENABLE 1) или ≥100 000/мкл (ENABLE 2) составляло 2 недели. Первичной конечной точкой эффективности для обоих исследований являлся устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как процент пациентов с отсутствием определяемого ВГС-РНК в неделю 24 после завершения запланированного периода лечения. В обоих исследованиях ВГС у значительно большего процента пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага (n=201, 21%), достигался УВО по сравнению с лицами, получавшими лечение плацебо (n=65, 13%) (смотрите таблицу 8). Улучшение процента пациентов, у которых достигался УВО, был сопоставим во всех подгруппах страт рандомизации (количество тромбоцитов на исходном уровне (<50 000 в сравнении с >50 000), вирусная нагрузка (<800 000 МЕ/мл, в сравнении с ≥800 000 МЕ/мл) и генотип (2/3 в сравнении с 1/4/6)). Таблица 8. Вирусологический ответ у пациентов с ВГС в исследовании ENABLE 1 и в исследовании ENABLE 2 Объединенные данные — ENABLE 1a — ENABLE 2b Пациенты, у которых достигается заданное количество тромбоцитов и инициируется антивирусная терапияс — 1 439/1 520 (95%) — 680/715 (95%) — 759/805 (94 %) Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо — Элтромбопаг — Плацебо Общее число пациентов, включенных в фазу антивирусной терапии — n=956 — n=485 — n=450 — n=232 — n=506 — n=253 % пациентов, у которых достигается вирусологический ответ Общий УВОd — 21 — 13 — 23 — 14 — 19 — 13 Генотип ВГС-РНК Генотип 2/3 — 35 — 25 — 35 — 24 — 34 — 25 Генотип 1/4/6е — 15 — 8 — 18 — 10 — 13 — 7 Уровни альбумина f ≤35 г/л — 11 — 8 >35 г/л — 25 — 16 Показатель МТСЗП f ≥10 — 18 — 10 <10 — 23 — 17 • Элтромбопаг назначается в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a (180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипах 1/4/6; 24 недель при генотипе 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1200 мг в сутки в пероральной дозе, поделенной на 2 приема). • Элтромбопаг назначается в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз в неделю в течение 48 недель при генотипе 1/4/6; 24 недель при генотипе 2/3) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг в пероральной дозе, поделенной на 2 приема). • Заданное количество тромбоцитов составляло 90 000/мкл в исследовании ENABLE 1 и 100 000/мкл в исследовании ENABLE 2. 682 пациента в исследовании ENABLE 1 на фазе антивирусного лечения были рандомизированы; тем не менее затем 2 пациента отозвали согласие до начала получения антивирусной терапии. • p-значение <0,05 для элтромбопага в сравнении с плацебо. • 64% пациента, участвующие в исследовании ENABLE 1 и ENABLE 2 имели генотип 1. • Ретроспективные анализы. Другие вторичные данные исследований включали следующее; значительно меньше пациентов, получавших лечение с применением элтромбопага, досрочно прекращали антивирусную терапию по сравнению с плацебо (45% в сравнении с 60%, p=<0,0001). Большему проценту пациентов, получавших элтромбопаг, не требовалось любое снижение антивирусной дозы по сравнению с плацебо (45% в сравнении с 27%). Лечение с применением элтромбопага отдаляло эпизод снижения дозы пегинтерферона или уменьшало число случаев снижения дозы пегинтерферона. Тяжелая апластическая анемия Элтромбопаг исследовался в несравнительном одноцентровом открытом исследовании с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией с трудно поддающейся лечению тромбоцитопенией по крайней мере после одной предварительной иммуносупрессивной терапии (ИСТ), и количество тромбоцитов которых составляло ≤30 000/мкл. Большинство пациентов, 33 (77%), рассматривались как имеющие «первичное резистентное заболевание», определяемое как отсутствие предыдущего адекватного ответа на ИСТ любого происхождения. У остальных 10 пациентов имелся недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущие виды терапии. Все 10 получали по крайней мере 2 предыдущих режима ИСТ, и 50% получали по крайней мере 3 предыдущих режима ИСТ. Пациенты с диагнозом анемия Фанкони, инфекцией, не отвечающей на соответствующую терапию, размером ПГН-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, не допускались к участию в исследовании. На исходном уровне среднее количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровень гемоглобина составлял 8,4 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляло 0,58x109/л, и абсолютное количество ретикулоцитов составляло 24,3x109/л. Восемьдесят шесть процентов пациентов получали трансфузии эритроцитов, и 91% получали трансфузии тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получали по крайней мере 2 ранее проводившиеся иммуносупрессивные терапии. У трех пациентов имелись цитогенетические нарушения на исходном уровне. Первичной конечной точкой являлся гематологический ответ, оцениваемый через 12 недель лечения с применением элтромбопага. Гематологический ответ определялся как соответствие следующим одному или нескольким критериям: 1) увеличение количества тромбоцитов до 20 000/мкл выше исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов при отсутствии потребности в трансфузиях в течение как минимум 8 недель; 2) повышение гемоглобина до >1,5 г/дл или снижение трансфузий эритроцитов на ≥4 единицы в течение 8 последовательных недель; 3) 100% увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) или увеличение АКН >0,5x109/л. Показатель гематологического ответа составлял 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), большинство ответов были однолинейные (13/17, 76%), при этом имелся 1 трехлинейный ответ и 3 двухлинейных ответа в неделю 12. Применение элтромбопага прекращалось через 16 недель, если наблюдалось отсутствие гематологического ответа на терапию или отсутствие потребности в трансфузиях. Пациенты, ответившие на лечение, продолжали терапию в фазе продолжения исследования. Всего 14 пациентов были включены в фазу продолжения исследования. У девяти из этих пациентов был достигнут многолинейный ответ, 4 из 9 продолжали лечение, и у 5 лечение с применением элтромбопага уменьшилось, и сохранялся ответ на терапию (средний период последующего наблюдения: 20,6 месяцев, диапазон: от 5,7 до 22,5 месяцев). Остальные 5 пациентов прекратили лечение, три по причине ухудшения в визит продленной фазы в 3 месяца. Во время лечения элтромбопагом у 59% (23/39) появилось отсутствие потребности в трансфузиях тромбоцитов (28 дней без трансфузии тромбоцитов), и у 27% (10/37) появилось отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитов (56 дней без трансфузии эритроцитов). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии тромбоцитов у лиц без ответа на терапию составил 27 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузий тромбоцитов у лиц, ответивших на лечение, составил 287 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии эритроцитов у лиц без ответа на лечение составил 29 дней (в среднем). Самый продолжительный период с отсутствием трансфузии эритроцитов для лиц, ответивших на лечение, составил 266 дней (в среднем). Около 50% лиц, ответивших на лечение, у которых на исходном уровне имелась потребность в трансфузиях, демонстрировали >80% уменьшение потребности в трансфузиях как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем. Предварительные результаты поддерживающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного, несравнительного открытого исследования фазы II с участием трудно поддающихся лечению пациентов с ТАА, не показали противоречивые результаты. Данные ограничены до 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическими ответами на лечение, сообщаемыми 52% пациентов в 6 месяцев. Многолинейные ответы сообщались 45 % пациентов.

Режим дозирования Лечение препаратом Револейд™ должно проводиться и поддерживаться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с гематологическими патологиями, а также опыт в лечении хронического гепатита С и его осложнений. Режим дозирования препарата Револейд™ назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов, но нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения. У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения. Препарат Револейд™ должен приниматься как минимум за 4 часа до или через 4 часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк). Препарат Револейд™ может приниматься с пищей, содержащей незначительное количество кальция (менее 50 мг), или же без кальция вовсе, что является более предпочтительным. Иммунная (первичная) тромбоцитопения Используйте минимальную эффективную дозу для достижения и поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат при нормальном количестве тромбоцитов. Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1-2 недели от начала приема препарата и снижается в течение 1-2 недель после его отмены. Взрослые, дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг один раз в сутки. Для пациентов Восточно-/Юго-Восточноазиатского происхождения начальная доза препарата должна составлять 25 мг. Дети в возрасте от 1 года до 5 лет Рекомендуемая начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в сутки. Контроль и коррекция дозы После начала лечения препаратом Револейд™ необходимо достичь оптимальной дозы для поддержания уровня тромбоцитов не менее 50 000/мкл для снижения риска кровотечений. Не превышайте дозу 75 мг в сутки. Гематологические анализы и контроль функции печени должны проводиться регулярно на протяжении всего курса лечения препаратом Револейд™. Коррекция дозы препарата осуществляется в соответствии с данными таблицы 1. Во время терапии препаратом Револейд™, до момента стабилизации количества тромбоцитов (50000/мкл на протяжении минимум 4 недель) необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц. Таблица 1. Количество тромбоцитов — Коррекция дозы <50,000/мкл после 2-х недель терапии — Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 75 мг в сутки От ≥50 000/мкл до 150 000/мкл — Применять самую низкую дозу и/или сопутствующего лечения ИТП для поддержания количества тромбоцитов, чтобы избежать кровотечения или уменьшить кровотечение. От ≥150,000/мкл до 250,000/мкл — Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. >250,000/мкл — Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100 000/мкл следует возобновить лечение в редуцированной суточной дозе, уменьшенной до 25 мг. Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в день. Однако, у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни. После любой коррекции дозы препарата Револейд™ количество тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно на протяжении 2-3 недель. Для рассмотрения дальнейшей коррекции дозы следует ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента, по меньшей мере, в течение 2-х недель после коррекции дозы, а у пациентов с печеночной недостаточностью – в течение 3-х недель. Отмена препарата Прием препарата Револейд™ должен быть отменен, если по истечении 4 недель лечения дозой 75 мг не наблюдается удовлетворительного увеличения количества тромбоцитов. Пациенты должны периодически проходить медицинский осмотр и решение о возобновлении лечения может быть принято индивидуально лечащим врачом. При отмене препарата возможно возобновление тромбоцитопении. Тромбоцитопения при хроническом гепатите С При назначении препарата Револейд™ в комбинации с различными противовирусными препаратами, необходимо тщательно ознакомиться с инструкцией данных препаратов для всесторонней оценки деталей, касающихся их назначения и способа применения. Используйте минимальную эффективную дозу препарата Револейд™, необходимую для достижения и поддержания оптимального количества тромбоцитов для начала и оптимизации проведения противовирусной терапии. Во время антивирусной терапии целью лечения должно быть сохранение количества тромбоцитов на уровне, который предотвращает риск осложнений кровотечения, обычно около 50 000–75 000/мкл. Необходимо избегать количества тромбоцитов >75 000/мкл. Коррекция дозы препарата должна осуществляться на основании ответа на проводимую терапию, что определяется количеством тромбоцитов. Не применяйте препарат для нормализации количества тромбоцитов. Уровень тромбоцитов повышается, в среднем, через 1 неделю от начала приема препарата. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов-выходцев из Восточной Азии (японцы, китайцы, тайцы, жители Тайваня и корейцы) или у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Контроль и коррекция дозы Коррекция дозы препарата с шагом в 25 мг осуществляется каждые 2 недели до достижения необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии (таблица 2). Необходимо контролировать уровень тромбоцитов каждую неделю до начала терапии противовирусными препаратами. Во время проведения противовирусной терапии следует по необходимости корректировать дозу препарата Револейд™ во избежание снижения доставляемой дозы пегинтерферона. Во время проведения противовирусной терапии до момента стабилизации количества тромбоцитов необходимо еженедельно оценивать полную картину форменных элементов крови, включая тромбоциты, и забор периферической крови. После стабилизации данные анализы должны проводиться 1 раз в месяц. Не превышайте максимальную суточную дозу 100 мг. Для специфических инструкций по дозированию пегинтерферона альфа или рибавирина, внимательно ознакомьтесь с инструкциями по применению данных препаратов. Таблица 2. Количество тромбоцитов — Коррекция дозы <50,000/мкл после 2-х недель терапии — Следует увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки ≥50 000/мкл до ≤100 000/мкл — используйте самую маленькую дозу элтромбопага, чтобы избежать снижения дозы пегинтерферона От ≥100,000/мкл до 150,000/мкл — Следует снизить суточную дозу на 25 мг. Ожидать ответа со стороны уровня тромбоцитов пациента следует, по меньшей мере, в течение 2-х недель после снижения дозы. >150,000/мкл — Лечение препаратом следует прекратить и увеличить частоту мониторинга количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. При уменьшении количества тромбоцитов менее 100000/мкл следует возобновить лечение, сократив дневную дозы на 25 мг*. * - для пациентов, принимающих дневную дозу 25 мг элтромбопага, нужно рассматривать возможность возобновления дозировки с 25 мг все последующие дни * - при начале противовирусной терапии уровень тромбоцитов может снизиться, поэтому нужно избегать немедленных изменений дозы элтромбопага Отмена препарата Если после 2 недель лечения элтромбопагом с дозой в 100 мг не достигнут уровень тромбоцитов, необходимый для начала противовирусной терапии, лечение элтромбопагом должно быть приостановлено. Лечение элтромбопагом должно быть приостановлено, когда заканчивается противовирусная терапия, если нет противоположных показаний. Повышенный уровень тромбоцитов и нарушения функции печени также являются показаниями для отмены препарата. Тяжелая апластическая анемия Первоначальный режим дозирования Начальная доза препарата Револейд™ составляет 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов Восточно-/Юго-Восточноазиатского происхождения лечение препаратом Револейд™ следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение должно начинаться в случае, когда у пациентов имеются цитогенетические аномалии 7 хромосомы. Мониторинг и коррекция дозы Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом Револейд™. Дозу препарата Револейд™ следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ≥50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом Револейд™ и корректировать дозу препарата Револейд™ на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3. Таблица 3. Коррекция дозы препарата Револейд™ для пациентов с ТАА Количество тромбоцитов — Коррекция дозы или ответ <50000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии — Повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. Пациентам азиатской расы или с нарушением функции печени следует принимать препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, увеличить суточную дозу до 50 мг перед повышением дозы на 50 мг. от ≥50000/мкл до ≤150000/мкл — Применять наименьшую эффективную дозу для поддержания количества тромбоцитов от ≥150000/мкл до ≤250000/мкл — Снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. >250000/мкл — Прекратить прием препарата Револейд™ не менее чем на 1 неделю. После того, как количество тромбоцитов достигнет <100000/мкл, возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг. Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты) Как только количество тромбоцитов достигнет уровня >50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет >1x109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Револейд™ следует снизить на 50%. Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата Револейд™ и контролировать показатели крови. Если количество тромбоцитов снизится до <30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до <9 г/дл или АЧН будет составлять <0,5x109/л, лечение препаратом Револейд™ можно возобновить в прежней дозе. Отмена препарата В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом Револейд™ следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Револейд™ в случае появления новых цитогенетических отклонений. Также отмена терапии препаратом Револейд™ требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице) или важных отклонений результатов функциональных проб печени. Особые группы пациентов Дети и подростки до 18 лет Применение препарата Револейд™ у детей в возрасте до одного года с хронической ИТП не рекомендуется по причине недостаточных данных по безопасности и эффективности. Безопасность и эффективность применения препарата Револейд™ у детей и подростков младше 18 лет с хроническим ВГС, связанным с тромбоцитопенией или ТАА, не установлены. Данные отсутствуют. Пожилые пациенты Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд™ у пациентов в возрасте 65 лет и старше, и клинический опыт применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет отсутствует. Не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд™ у пациентов с ВГС и ТАА в возрасте старше 75 лет. У таких пациентов необходимо проявлять осторожность. Пациенты с нарушением функции почек Корректировка доз у пациентов с нарушением функции почек не требуется. У пациентов с нарушением функции почек необходимо применять препарат Револейд™ с осторожностью и выполнять тщательный мониторинг, например, путем контроля креатинина сыворотки крови и/или выполнения анализа мочи. Пациенты с нарушением функции печени Назначение препарата Револейд™ должно проводиться с осторожностью у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) у пациентов с печеночной недостаточностью (более 5 по шкале Чайлд-Пью). При необходимости в приеме препарата у таких пациентов, начальная доза препарата Револейд™ составляет 25 мг один раз в день. Коррекция дозы в сторону увеличения должна проводиться не ранее, чем через 3 недели после начала терапии. Корректировка доз не требуется у пациентов с тромбоцитопенией с хроническим вирусом гепатита С и легким нарушением функции печени (балл тяжести согласно классификации по шкале Чайлд-Пью ≤6). У пациентов с хроническим вирусом гепатита С и тяжелой апластической анемией с нарушением функции печени применение препарата Револейд™ должно инициироваться в дозе 25 мг один раз в сутки. После начала применения препарата Револейд™ у пациентов с нарушением функции печени, прежде чем увеличивать дозу, необходимо соблюдать интервал в 2 недели. Существует повышенный риск нежелательных явлений, включая печеночную недостаточность и тромбоэмболические явления, у пациентов с тромбоцитопенией с прогрессирующей хронической печеночной недостаточностью, получающих лечение с применением препарата Револейд™, в случае подготовки к инвазивной процедуре, либо у пациентов с ВГС, проходящих антивирусную терапию. Пациенты Восточно-/Юго-Восточноазиатского происхождения У пациентов Восточно-/Юго-Восточноазиатского происхождения в случае ИТП и тромбоцитопении при хроническом гепатите С рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки. Аналогичная доза (25 мг в сутки) назначается в качестве стартовой у пациентов с нарушением функции печени в обоих случаях. Необходимо осуществлять мониторинг количества тромбоцитов пациента и использовать стандартные критерии и рекомендации для дальнейшей коррекции дозы.

- повышенная чувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), нечасто (1/1000, <1/100), редко (1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена из имеющихся данных). Терапия ИТП Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания — Очень часто — Назофарингит♦, инфекции верхних дыхательных путей♦ Часто — Фарингит, грипп, герпес ротовой полости, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит Нечасто — Инфекции кожи Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) — Нечасто — Рак ректосигмоидного отдела кишечника Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня лейкоцитов Нечасто — Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение уровня тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина Нарушения со стороны иммунной системы — Нечасто — Повышенная чувствительность Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Часто — Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто — Анорексия, подагра, гипокальциемия Нарушения психики — Часто — Нарушение сна, депрессия Нечасто — Апатия, изменение настроения, плаксивость Нарушения со стороны нервной системы — Часто — Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень Нечасто — Тремор, нарушение равновесия, расстройство чувствительности, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Сухость глаз, размытость зрения, боль в глазу, снижение остроты зрения Нечасто — Помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, кровоизлияние в сетчатку, ретинальная пигментная эпителиопатия, нарушение зрения, отклонение от нормы результатов проверки остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит Нарушения со стороны органа слуха и равновесия — Часто — Боль в ухе, вертиго Нарушения со стороны сердца — Нечасто — Тахикардия, острый инфаркт миокарда, заболевания сердечно-сосудистой системы, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Нарушения со стороны сосудов — Часто — Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара к лицу и верхней половине тела Нечасто — Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, гиперемия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель♦ Часто — Орофарингеальная боль, ринорея♦ Нечасто — Эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, дискомфорт в носу, образование пузырей в ротовой части глотки, заболевания носовых пазух, синдром апноэ во время сна Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Тошнота, диарея♦ Часто — Язвенный стоматит, зубная боль♦, рвота, боль в животе♦, кровотечение изо рта, метеоризм *Очень часто у детей с ИТП Нечасто — Сухость во рту, глоссодиния, чувствительность в области живота, изменение цвета кала, пищевое отравление, учащенная дефекация, рвота кровью, дискомфорт в полости рта Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня аланинаминотрансферазы† Часто — Повышение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени Нечасто — Холестаз, очаговое поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Часто — Сыпь, алопеция, усиленное потоотделение, генерализованный зуд, петехиальные кровоизлияния Нечасто — Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, изменение цвета кожи, шелушение кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Боль в спине Часто — Миалгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечные боли, боль в костях Нечасто — Мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью† Нечасто — Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, увеличение отношения белок-креатинин в моче Нарушения со стороны половых органов и молочной железы — Часто — Меноррагия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Часто — Лихорадка*, боль в грудной клетке, астения*, Очень часто у детей с ИТП Нечасто — Чувство жара, кровотечение в месте прокола сосуда, ощущение тревоги, воспаление ран, чувство общего недомогания, ощущение инородного тела Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Нечасто — Повышение уровня альбумина в крови, повышение общего белка в крови, снижение альбумина в крови, снижение pH мочи Травмы, отравления и осложнения процедур — Нечасто — Солнечный ожог ♦ Дополнительные нежелательные реакции наблюдались в исследованиях у детей (в возраст от 1 года до 17 лет). †Увеличение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может происходить одновременно, хотя и с меньшей частотой. ‡Групповой термин с терминами предпочтительного употребления: острая почечная недостаточность и почечная недостаточность. В популяции пациентов с вирусом гепатита С (элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином) Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания — Часто — Инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес ротовой полости Нечасто — Гастроэнтерит, фарингит Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) — Часто — Злокачественное новообразование печени Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Очень часто — Анемия Часто — Лимфопения Нечасто — Гемолитическая анемия Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Очень часто — Снижение аппетита Часто — Гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела Нарушения психики — Часто — Депрессия, чувство тревоги, нарушение сна Нечасто — Спутанное состояние, возбуждение Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль Часто — Головокружение, нарушение внимания, извращение вкуса, печеночная энцефалопатия, заторможенность, нарушение памяти, парестезия Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Катаракта, скопление экссудата под сетчаткой, сухость глаз, желтушность склер, кровоизлияние в сетчатку Часто — Вертиго Нарушения со стороны сердца — Часто — Учащенное сердцебиение Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель Часто — Одышка, орофарингеальная боль, одышка при физической нагрузке, влажный кашель Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Тошнота, диарея Часто — Рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, чувство дискомфорта в животе, варикозное расширение вен пищевода Нечасто — Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, гастрит, афтозный стоматит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Часто — Гипербилирубинемия, желтуха, лекарственное поражение печени Нечасто — Тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Зуд Часто — Сыпь, сухость кожи, экзема, зудящая сыпь, эритема, повышенное потоотделение, генерализованный зуд, алопеция Нечасто — Повреждение кожи, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночная потливость Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Миалгия Часто — Артралгия, мышечные спазмы, боль в позвоночнике, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Нечасто — Тромботическая микроангиопатия с почечной недостаточностью*, дизурия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Очень часто — Лихорадка, повышенная утомляемость, гриппоподобное заболевание, астения, озноб Часто — Раздражительность, боль, чувство общего недомогания, реакция в месте введения препарата, экстракардиальная боль в груди, отечность, периферические отеки Нечасто — Зуд в месте инъекции, сыпь в области инъекции, дискомфорт в области грудной клетки Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня нейтрофилов в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови Нечасто — Удлинение интервала QT на электрокардиограмме † Групповой термин с терминами предпочтительного употребления: олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек В популяции пациентов с ТАА Класс системы органов — Частота — Нежелательная реакция Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — Часто — Нейтропения, инфаркт селезенки Нарушения со стороны обмена веществ и питания — Часто — Перенасыщение железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита Нарушения со стороны психики — Часто — Чувство тревоги, депрессия Нарушения со стороны нервной системы — Очень часто — Головная боль, головокружение Часто — Синкопе Нарушения со стороны органа зрения — Часто — Сухость глаз, катаракта, желтушность склер, размытое зрение, снижение остроты зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Очень часто — Кашель, орофарингеальная боль, ринорея Часто — Кровотечение из носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто — Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в животе Часто — Образование пузырей на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, чувство дискомфорта в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, изменение цвета кала, опухание языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей — Очень часто — Повышение уровня трансаминаз Часто — Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха Неизвестно — Лекарственное поражение печени* *Сообщалось о случаях лекарственного поражения печени у пациентов с ИТП и ВГС Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто — Петехиальные кровоизлияния, сыпь, зуд, крапивница, повреждение кожи, макулезная сыпь Неизвестно — Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани — Очень часто — Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы Часто — Боль в спине, миалгия, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей — Часто — Хроматурия Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата — Очень часто — Усталость, лихорадка, озноб Часто — Астения, периферические отеки, чувство общего недомогания Изменения в лабораторных показателях — Часто — Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Отчетность о подозреваемых побочных реакциях Отчетность о побочных реакциях очень важна для дальнейшей оценки пользы и риска препарата Револейд™, в связи с чем, компания просит медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (указать информационную базу данных по нежелательным реакциям) РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» РГУ «Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Количество тромбоцитов достигло 672,000/мкл на 18 день после приема указанной дозы с максимумом 929,000/мкл. Данные изменения были обратимыми. Лечение: в случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для связывания и уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение препаратом Револейд™ возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования. Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма. Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обращаться за консультацией к медицинскому работнику

Существует повышенный риск побочных реакций, включая возможную фатальную печеночную декомпенсацию и явления тромбоэмболические события у пациентов тромбоцитопенией ВГС и прогрессирующей хронической болезнью печени, что определяется низким уровнем альбумина ≤35 гр/л или моделью терминальной стадии заболевания печени (МТСЗП) ≥ 10, при лечении препаратом Револейд™ в комбинации с терапией на основании интерферона. У пациентов (особенно для пациентов с исходным уровнем альбумина <35 г/л) польза лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) бывает незначительной. Лечение препаратом Револейд™ таким пациентам должны назначать только врачи, у которых есть опыт лечения гепатита С в прогрессирующей стадии, и только, если риск тромбоцитопении или отказа от противовирусной терапии требуют вмешательства. Если терапия считается клинически необходимой, требуется мониторинг пациентов. Сочетание с противовирусными средствами прямого действия Безопасность и эффективность применения в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия, одобренными для лечения хронического гепатита С, не установлена. Риск гепатотоксичности Применение препарата Револейд™ может вызвать нарушение функции печени и тяжелую гепатотоксичность, которые могут представлять угрозу для жизни. Сывороточные уровни АЛТ, АСТ и билирубина необходимо оценить до начала лечения препаратом Револейд™, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Препарат Револейд™ ингибирует уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу (UGT1A1) и белок-транспортер органических анионов OATP1B1, что может привести к непрямой гипербилирубинемии. В случае повышения уровня билирубина необходимо провести количественное определение фракций билирубина. Повторное исследование после выявления отклонения сывороточных печеночных пробах печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню. Следует прекратить прием препарата Револейд™, в случае увеличения уровня АЛТ: 3-х кратного увеличения у пациентов с нормальной функцией печени или 3-х кратного увеличения от исходного уровня (либо >5-кратном превышении верхней границы нормы, в зависимости от того, какая величина меньше) у пациентов с повышенными значениями АЛТ и АСТ перед началом лечения, а также при наличии следующих признаков: - прогрессирование повышения уровня АЛТ - повышение уровня АЛТ на протяжении 4 недель и более - сочетание повышения уровня АЛТ с повышением уровня прямого билирубина - сочетание повышения уровня АЛТ с клиническими симптомами поражения печени, либо признаками декомпенсации функции печени Пациентам с нарушениями функции печени препарат Револейд™ следует назначать с осторожностью. Следует применять более низкую начальную дозу препарата Револейд™ у пациентов с ИТП и ТАА. Требуется тщательный мониторинг в случае применения пациентами с нарушением функции печени. Декомпенсация печени (при использовании с интерфероном) Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим гепатитом C: требуется мониторинг у пациентов с низкими уровнями альбумина (≤35 г/л) или при показателе МТСЗП ≥10 на исходном уровне. Пациенты с хроническим гепатитом С и сопутствующим циррозом печени в случае применения альфа интерферона находятся в группе риска по развитию печеночной недостаточности. У пациентов с тромбоцитопенией с ВГС чаще сообщается печеночная недостаточность (асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное кровотечение, спонтанный бактериальный перитонит). У пациентов с низкими уровнями альбумина (≤35 г/л) или с показателем МТСЗП ≥10 на исходном уровне имеется в три раза больший риск печеночной недостаточности и повышенный риск нежелательного явления с летальным исходом по сравнению с пациентами с менее прогрессирующим заболеванием печени. Польза лечения у данных пациентов является незначительной (особенно для тех, у кого показатель альбумина ни исходном уровне составлял ≤35 г/л). Препарат Револейд™ у данных пациентов следует применять только после тщательного рассмотрения предполагаемой пользы в сравнении с рисками. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с такими характеристиками на предмет признаков и симптомов печеночной недостаточности. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению интерферона для информации о критериях его отмены. Необходимо прекратить применение препарата Револейд™, если противовирусная терапия прекращается по причине печеночной недостаточности. Тромботические/тромбоэмболические осложнения У пациентов с тромбоцитопенией с ВГС, получающих терапию на основе интерферона и получающих лечение с применением препарата Револейд™ имеются случаи ТЭЯ. Данные тромботические/тромбоэмболические осложнения включают венозные, так и артериальные явления. Большинство ТЭЯ не бывают тяжелыми и разрешаются к концу применения. Тромбоз воротной вены являются наиболее частым ТЭЯ у пациентов, получающих лечение с применением элтромбопага. Не наблюдается специфической временной взаимосвязи между началом лечения и явлением ТЭЯ. У пациентов с низкими уровнями альбумина (≤35 г/л) или с показателем МТСЗП ≥10 имеются в два раза больший риск ТЭЯ, чем у лиц с более высокими уровнями альбумина; у лиц в возрасте ≥60 лет имеются в 2 раза больший риск ТЭЯ по сравнению с пациентами младшего возраста. Препарат Револейд™ следует применять таким пациентам только после тщательного рассмотрения предполагаемой пользы в сравнении с рисками. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов ТЭЯ. Риск ТЭЯ повышен у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН), получающих лечение с применением 75 мг препарата Револейд™ один раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. ТЭЯ (все системы воротной вены и инфаркт миокарда) испытывают взрослые пациенты с ХПН, получающих препарат Револейд™. Пациенты, получающие лечение с применением препарата Револейд™, испытывают тромботическое осложнение на уровне количества тромбоцитов >200 000/мкл и в течение 30 дней после последней дозы препарата Револейд™. Препарат Револейд™ не предназначен для лечения пациентов с тромбоцитопенией с хронической печеночной недостаточностью при подготовке к инвазивным процедурам. У пациентов при ИТП тромбоэмболические явления наблюдаются при низких и нормальных количествах тромбоцитов. Необходимо проявлять осторожность в случае применения препарата Револейд™ у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенными факторами риска (например, дефицит антитромбина III (ATIII), антифосфолипидный синдром), у пациентов пожилого возраста; пациентов, обездвиженных в течение продолжительного периода времени, при злокачественных новообразованиях, при применении средств контрацепции и гормонозаместительной терапии, хирургическом вмешательстве/травме, ожирении и курении. Количество тромбоцитов необходимо тщательно контролировать и рассматривать уменьшение дозы или прекращение лечения с применением препарата Револейд™, если количество тромбоцитов превышает заданные уровни. У пациентов с риском тромбоэмболических явлений (ТЭЯ) любой этиологии необходимо рассматривать соотношение риск-польза. При рефрактерной ТАА у пациентов имеется риск развития ТЭЯ. Так как для пациентов с ТAA максимальная допустимая доза достаточно высока (150 мг/день) и из-за характера реакции, в этой группе пациентов можно ожидать развитие TЭЯ. Не следует применять препарат Револейд™ пациентам с ИТП с нарушением функции печени (балл тяжести согласно классификации по шкале Чайлд-Пью ≥5), за исключением случаев, когда предполагаемая польза превосходит идентифицированный риск тромбоза воротной вены. В случае, когда лечение считается уместным, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Револейд™ у пациентов с печеночной недостаточностью. Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом После прекращения лечения с применением препарата Револейд™, у пациентов с ИТП снова возникает тромбоцитопения. После прекращения лечения препаратом Револейд™ у большинства пациентов уровень тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Этот риск увеличен, если лечение с применением препарата Револейд™ прекращается при наличии антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. Рекомендуется, чтобы в случае прекращения лечения с применением препарата Револейд™, лечение ИТП возобновлялось в соответствии с действующим руководством по лечению. Дополнительное консервативное лечение может включать отмену терапии с применением антикоагулянта и/или антитромбоцитарного средства, ингибирование антикоагуляции или поддержание тромбоцитов. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены препарата Револейд™. Было зафиксировано увеличение случаев желудочно-кишечных кровотечений, включая серьезные и летальные случаи, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина, препарата Револейд™. После прекращения терапии необходимо контролировать состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга Препарат Револейд™ может увеличивать риск развития или прогрессирования ретикулиновых волокон в костном мозге. Важность таких данных, как и в случае с другими агонистами рецептора тромбопоэтина (TPO-R), еще не была установлена. Перед началом лечения препаратом Револейд™ следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы препарата Револейд™ необходимо каждый месяц выполнять общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение препаратом Револейд™ и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза. Прогрессирование имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС) Существует опасение, что агонисты рецептора тромбопоэтина (TPO-R) могут стимулировать развитие существующих злокачественных заболеваний системы крови, таких как МДС. Агонисты рецепторов тромбопоэтина – факторы роста, приводящие к росту, дифференциации и продуцированию тромбопоэтических клеток-предшественников и тромбоцитов. Рецепторы тромбопоэтина экспрессируются на поверхности клеток миелоидного происхождения. У пациентов с миелодисплатическим синдромом отмечается кратковременное увеличение бластных клеток и прогрессирование миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Диагностирование ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должно исключать другие клинические проблемы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, особенно миелодисплатический синдром. В течение заболевания и лечения необходимо рассмотреть возможность биопсии костного мозга, особенно у пациентов старше 60 лет, с системными проявлениями или нарушениями, такими как увеличение периферических бластных клеток. Клиническая эффективность и безопасность препарата Револейд™ не была установлена для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС. Препарат Револейд™ не должен применяться вне клинических исследований для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС. Цитогенетические нарушения и прогрессирование МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические нарушения. Неизвестно, повышает ли препарат Револейд™ риск цитогенетических аномалий у пациентов с ТАА. При рефрактерной ТАА у пациентов, применяющих препарат Револейд™ в начальной дозе 50 мг/день (увеличивается каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/день) наблюдаются цитогенетические нарушения. Средняя продолжительность изучения цитогенетического нарушения составляет 2,9 месяца. Наблюдается возникновение цитогенетических аномалий у пациентов с ТAA применяющих препарат Револейд™ в дозе 150 мг/день (в зависимости от национальности и возраста пациента). При применении препарата Револейд™ у 4 % пациентов с ТАА диагностируется МДС. Среднее время до постановки диагноза составляет 3 месяца от начала лечения препаратом Револейд™. Пациентам с ТАА, невосприимчивым либо получившим интенсивную предварительную иммуносупрессивную терапию, рекомендуется выполнить аспирационную биопсию костного мозга с цитогенетическим исследованием до начала лечения препаратом Револейд™, на 3 месяце лечения или спустя 6 месяцев после него. При обнаружении новых цитогенетических нарушений необходимо оценить, насколько целесообразным является продолжение лечения препаратом Револейд™. Изменения глаз У пациентов с тромбоцитопенией с ВГС, получающих терапию с применением интерферона, сообщаются случаи прогрессирования ранее существующей на исходном уровне катаракты (катаракт) или случаи катаракты. Кровоизлияния в сетчатку, в основном степени 1 или 2, сообщаются у пациентов с ВГС, получающих интерферон, рибавирин и препарат Револейд™. Геморрагии наблюдались на поверхности сетчатки (преретинально), под сетчаткой (субретинально) или в пределах тканей сетчатки глаза. В процессе терапии необходим рутинный контроль состояния сетчатки глаза пациентов. Удлинение интервала QT/QTc Применение препарата Револейд™ 150 мг в сутки не показывает клинически значимого воздействия на реполяризацию сердца. При приеме препарата Револейд™ у пациентов с хроническим гепатитом и ИТП наблюдается удлинение интервала QT/QTc. Клиническая значимость таких явлений удлинения интервала QTc неизвестна. Снижение ответа на терапию Снижение ответа на проводимую терапию или невозможность поддерживать количество тромбоцитов на требуемом уровне при соблюдении режима дозирования требует поиска причинных факторов, включая оценку возрастания уровня ретикулина костного мозга. Дети и подростки Вышеизложенные предостережения и меры предосторожности для ИТП также применяются к группе детей и подростков. Вмешательство в лабораторные испытания Препарат Револейд™ сильно окрашенный и поэтому может помешать некоторым лабораторным испытаниям. Сообщалось об обесцвечивании сыворотки и вмешательстве в общее тестирование билирубина и креатинина у пациентов, принимавших Препарат Револейд™. Если результаты лабораторных исследований и клинические наблюдения несовместимы, повторное тестирование с использованием другого метода может помочь в определении действительности результата. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия. Специальные предупреждения Фертильность Не влияет на мужскую и женскую фертильность. В доклинических исследованиях препарат Револейд™ не оказывает воздействия на фертильность, однако нельзя исключать риск воздействия на фертильность пациентов. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Не рекомендуется применять препарат Револейд™ женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции. Беременность Данные по применению препарата Револейд™ у беременных женщин ограничены или отсутствуют. В доклинических исследованиях наблюдается репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Препарат Револейд™ не рекомендуется применять во время беременности. Период лактации Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг/метаболиты с грудным молоком. В доклинических исследованиях показано, что препарат Револейд™, вероятно, выделяется с молоком. Необходимо принимать решение о продолжении или прекращении кормления грудью, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и пользу лечения препаратом Револейд™ для женщины. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Револейд™ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работе с механизмами. Необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций препарата Револейд™, включая головокружение и отсутствие концентрации внимания, при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют критической оценки, моторных и когнитивных навыков.

В инструкции не указано.

Воздействие препарата Револейд™ на другие препараты Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) Прием препарата Револейд™ в дозе 75 мг один раз в день на протяжении 5 дней с однократной дозой 10 мг субстрата ОАТР1В1 и БРРМЖ - увеличило содержание розувастатина в плазме Сmax до 103% (90% CI: 82%, 126%), AUC0-∞ 55% (90% CI:42%, 69%). Предполагается также взаимодействие с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин и флувастатин. При одновременном применении с препаратом Револейд™ следует рассмотреть снижение дозы статинов и проведение тщательного мониторинга возможных побочных явлений на статины. Субстраты OATP1B1 и БРРМЖ Одновременный прием препарата Револейд™ и OATP1B1 (например, метотрексата) и субстратов БРРМЖ (таких, как топотекан и метотрексат) следует проводить с осторожностью. Субстраты для цитохрома Р450 Препарат Револейд™ (до 100 μМ) не ингибирует ферментов CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 3E1, 3A4/5, 4A9/11 in vitro и является ингибитором CYP2С8 и CYP2С9 при измерении с помощью паклитаксела и диклофенака в качестве маркерных субстратов. Применение препарата Револейд™ 75 мг один раз в сутки в течение 7 дней не ингибирует и не индуцирует метаболизм маркерных субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидозалама). Не предполагается клинически значимых взаимодействий в случае сопутствующего применения препарата Револейд™ и субстратов CYP450. Ингибиторы протеазы гепатита С Не требуется коррекция дозировки при одновременном применении препарата Револейд™ с телапревиром или боцепревиром. Одновременный прием однократной дозы препарата Револейд™ 200 мг и телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет экспозицию телапревира в плазме. Сопутствующее применение однократной дозы препарата Револейд™ 200 мг и 800 мг боцепревира каждые 8 часов не влияет на AUC(0-τ), но повышает Сmax на 20% и снижает Сmin на 32%. Клиническая значимость снижения Сmin не установлено. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг HCV супрессии. Воздействие других препаратов на препарат Револейд™ Циклоспорин Снижение экспозиции препарата Револейд™ наблюдается при сопутствующем применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора БРРМЖ). При совместном применении 200 мг циклоспорина отмечается снижение Cmax и AUC0- препарата Револейд™ на 25% и 18% соответственно. При совместном применении 600 мг циклоспорина отмечается снижение Cmax и AUC0- препарата Револейд™ на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы препарата Револейд™ во время лечения разрешается на основании количества тромбоцитов пациента. Необходимо контролировать количество тромбоцитов по крайней мере каждую неделю в течение 2‒3 недель в случае сопутствующего применения препарата Револейд™ с циклоспорином. На основании этих подсчетов количества тромбоцитов может потребоваться увеличить дозу препарата Револейд™. Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов) Препарат Револейд™ образует хелатные комплексы с поливалентными катионами железа, кальция, магния, алюминия, селена и цинка. Применение однократной дозы препарата Револейд™ 75 мг с антацидным средством, содержащим поливалентный катион (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния) снижает плазменную концентрацию препарата Револейд™ AUС0-∞ на 70% (90% CI: 64%, 76%) и Сmax на 70% (90% CI: 62%, 76%). Препарат Револейд™ необходимо принимать по крайней мере за два часа до или через четыре часа после любых препаратов, таких как антацидные средства, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, чтобы избежать значительного снижения абсорбции препарата Револейд™ по причине образования хелатов. Лопинавир/ритонавир Сопутствующее применение препарата Револейд™ с лопинавиром/ритонавиром может привести к снижению концентрации препарата Револейд™. Сопутствующее применение однократной дозы препарата Револейд™ в дозе 100 мг с повторной дозой лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день снижает показатель площади под фармакокинетической кривой (AUC0-) препарата Револейд™ на 17% (ДИ 90%: 6.6%, 26.6%), в связи с чем данную комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов для подбора оптимальной дозы препарата Револейд™ при назначении или отмене лопинавира/ритонавира. Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8 Препарат Револейд™ метаболизируется различными путями, включая CYP1A2 и CYP2С8, UGT1A1, UGT1A3. Лекарственные препараты, которые содержат или индуцируют 1 фермент вряд ли значительно повлияют на концентрацию препарата Револейд™, а медицинские препараты, которые содержат или индуцируют множество ферментов могут его повысить (например, флувоксамин) или снизить (например, рифампицин). Ингибиторы протеазы гепатита С Сопутствующее применение повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов с однократной дозой препарата Револейд™ 200 мг не изменяют экспозицию препарата Револейд™ в плазме в клинически значимой степени. Лекарственные препараты для лечения ИТП Лекарственные препараты для лечения ИТП совместно с препаратом Револейд™ включают кортикостероиды, даназол, и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при применении препарата Револейд™ и других препаратов для лечения ИТП для того, чтобы избежать количества тромбоцитов на уровне, за пределами рекомендованного диапазона. Взаимодействие с пищей Прием препарата Револейд™ вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пища, в состав которой входят молочные продукты) значительно снижает ППК0–∞ препарата Револейд™ в плазме и Cmax. Напротив, прием препарата Револейд™ за 2 часа до или через 4 часа после приема пищи с высоким содержанием кальция или прием препарата Револейд™ вместе с пищей с низким содержанием кальция [<50 мг кальция] не изменяет экспозицию препарата Револейд™ в плазме крови в клинически значимой степени. Прием разовой дозы (50 мг) препарата Револейд™ в форме таблетки вместе с обычным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включающим в себя молочные продукты, приводит к снижению среднего значения ППК0-v в плазме крови на 59% и средней Cmax на 65%. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), включая фрукты, постную ветчину, говядину и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные злаки, не оказала существенного влияния на экспозицию препарата Револейд™ в плазме крови независимо от калорийности и жирности пищи.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!